Antibioticele și sistemul nervos — Care față a terapiei cu antibiotice este reală, Dr. Jekyll (Neurotoxicitate) sau Mr. Hyde (Neuroprotecție)? Partea 1

Abstract:

Antibioticele ca medicamente antibacteriene au salvat multe vieți, dar au devenit și o victimă a succesului lor. Abuzul lor pe scară largă reduce eficacitatea lor antiinfecțioasă și determină dezvoltarea rezistenței bacteriene.

În ultimii ani, cercetările privind relația dintre infecție și memorie au primit o atenție din ce în ce mai mare. Studiile au arătat că infecția are un anumit efect asupra memoriei, dar nu este neapărat negativ.

În primul rând, infecția poate provoca un anumit grad de afectare cognitivă. Acest lucru se datorează faptului că infecția determină activarea sistemului imunitar al organismului și eliberarea unor citokine care rănesc sistemul nervos. Aceste citokine intră în creier și afectează memoria și funcția cognitivă. În stadiile incipiente ale infecției, pot apărea simptome precum neatenția, insomnia și amețelile, dar aceste simptome dispar în general în perioada de recuperare.

Cu toate acestea, studiile au arătat că memoria pacienților se îmbunătățește după infecție. Acest lucru se datorează faptului că infecția stimulează sistemul imunitar să producă anticorpi împotriva agenților patogeni, care pot rezista și altor agenți patogeni. În același timp, în timpul procesului de infecție, corpul uman va fi supus „antrenamentului” care face sistemul imunitar mai sensibil la lupta cu agenții patogeni mai rapid și mai eficient. Acest „efect de antrenament” există și în creier, permițând neuronilor să se conecteze mai bine și să formeze amintiri.

În plus, încrederea și optimismul pot avea și un impact pozitiv asupra memoriei. Când suntem plini de încredere și optimism, creierul nostru va secreta unele substanțe chimice benefice care pot îmbunătăți funcția creierului și pot îmbunătăți flexibilitatea și memoria creierului. Prin urmare, în timpul infecției, menținerea optimismului, încrederii și a unei atitudini pozitive poate ajuta și la îmbunătățirea memoriei.

În general, relația dintre infecție și memorie este complexă și diversă, ceea ce poate avea un anumit grad de impact negativ, dar poate aduce și unele efecte pozitive. În orice moment, menținerea sănătății fizice și mentale și menținerea unei atitudini optimiste sunt factori importanți în îmbunătățirea memoriei și a funcției creierului. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche vine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Mai mult decât atât, terapia irațională cu antibiotice contribuie la disbioza gastrointestinală, care crește riscul dezvoltării multor boli, inclusiv neurologice și psihiatrice.

Una dintre opțiunile potențiale pentru restabilirea homeostaziei este utilizarea antibioticelor orale care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal (de exemplu, rifaximină alfa). Astfel, terapia cu antibiotice poate exercita reacții adverse neurologice sau psihiatrice la medicamente care sunt adesea considerate a fi trecute cu vederea și probleme subevaluate. Neurotoxicitatea indusă de medicamente este observată mai ales după beta-lactamine și chinolone.

Penicilina poate produce o gamă largă de disfuncții neurologice, inclusiv encefalopatie, modificări comportamentale, mioclonie sau convulsii. Patomecanismul lor rezultă din tulburările de transmitere a acidului gamma-aminobutiric-GABA (datorită asemănărilor moleculare dintre structura inelului -lactamic și molecula GABA) și afectarea funcționării receptorilor benzodiazepinici (BZD).

Cu toate acestea, pe de altă parte, antibioticele au fost, de asemenea, studiate pentru proprietățile lor neuroprotectoare în tratamentul proceselor neurodegenerative și neuroinflamatorii (de exemplu, bolile Alzheimer sau Parkinson).

Prin urmare, antibioticele pot deveni elemente promițătoare ale terapiei multidirecționate pentru aceste entități.

Cuvinte cheie: antibiotice; neurotoxicitate; reacție adversă la medicament; neurotransmisie.

1. Introducere. Antibiotice și reacții adverse induse de antibiotice

Antibioticele sunt una dintre cele mai utilizate clase de medicamente care au revoluționat tratamentul bolilor infecțioase, permițând tratamentul cauzal al acestor afecțiuni.

Descoperirea agenților antibiotici și introducerea lor în practica clinică este considerată una dintre cele mai mari descoperiri medicale ale secolului al XX-lea [1]. Omenirea a folosit agenți antibacterieni de origine naturală încă de la începutul istoriei sale, pe baza cunoștințelor empirice și a tradiției de secole în diferite sisteme de vindecare (de exemplu, medicina tradițională chineză și altele).

Urme de tetracicline, încorporate în porțiunea minerală de hidroxiapatită a oaselor, au fost găsite în rămășițele scheletice ale oamenilor antici (de exemplu, din perioada romană sau chiar în rămășițele umane sudaneze nubiene datate din anii 350–550 d.Hr.) [2].

Începutul „erei antibiotice” moderne și terapia cu antibiotice utilizate pentru tratarea infecțiilor umane este de obicei asociată cu numele lui Paul Ehrlich, Gerhard Domagk și AlexanderFleming.

Acești cercetători au devenit celebri în istoria medicinei odată cu introducerea primului agent antimicrobian modern, pe bază de arsenic, numit Salvarsan, eficient în tratamentul sifilisului (Ehrlich; 1909), descoperirea medicamentului sulfa, sulfonamidochrysoidine (Protonsil), cu eliberare endogenă. sulfanilamida activă (Domagk; 1935; laureat al Premiului Nobel pentru Medicină sau Fiziologie în 1939 pentru dezvoltarea efectului antibacterian al Protonsilului) și descoperirea penicilinei (Fleming; 1929; laureat al Premiului Nobel pentru Medicină sau Fiziologie în 1945 pentru descoperirea penicilinei și a acesteia). efect curativ în diferite boli infecțioase) [2,3].

Aceste „etape” ale terapiei cu antibiotice nu ar fi fost posibile fără munca anterioară a altor cercetători, precum Antonievan Leeuwenhoek, Robert Hooke, Robert Koch și Louis Pasteur, care au pus bazele microbiologiei moderne [3].

Apoi, a început „epoca de aur a descoperirii antibioticelor”, care a durat aproximativ 20 de ani și a dus la introducerea în practica clinică a majorității antibioticelor utilizate în prezent.

Amurgul acestei perioade, care include și vremurile prezente, este consecința și una dintre problemele fundamentale ale terapiei cu antibiotice, adică dezvoltarea tulpinilor bacteriene rezistente la diferite antibiotice, ceea ce are ca rezultat pierderea eficacității antiinfecțioase a multor dintre preparatele folosite până acum. Bolile infecțioase necontrolate devin din nou o problemă emergentă în medicina modernă.

Estimările indică faptul că ratele mortalității datorate infecțiilor bacteriene rezistente la medicamente au devenit din ce în ce mai mari - în fiecare an, aproximativ 25,000 dintre pacienții tratați în UE mor din cauza infecțiilor induse de bacterii multirezistente la medicamente și în SUA aproximativ 63,{{ 7}} decesele sunt cauzate de infecții dobândite în spital [2]. În prezent, rezistența bacteriană nu se limitează la pacienții primari internați, ci este valabilă mai ales pentru pacienții ambulatori.

Criza în curs de rezistență la antibiotice este determinată de diverși factori, dintre care cei mai importanți includ consumul excesiv și nerezonabil de antibiotice (deoarece în multe țări utilizarea antibioticelor este nereglementată și disponibilă fără o recomandare medicală rațională), prescrierea inadecvată și utilizarea extensivă în agricultură (în primul rând pentru promovează creșterea animalelor adăpostite și previne infecțiile) [4]. Mecanismele genetice complexe, inclusiv plasmide, bacteriofagi, ADN gol sau transpozoni, sunt fundalul dezvoltării rezistenței bacteriene la antibiotice.

Mutațiile spontane sunt, de asemenea, o cauză importantă, permițând dobândirea rezistenței bacteriene la antibiotice fără schimbul de material genetic între diferite tulpini [5]. Problema rezistenței bacteriene pe scară largă la multe, dacă nu la majoritatea, antibiotice încă utilizate în terapia actuală este o amenințare și un dezavantaj major.

Sunt așteptate noi soluții (inclusiv descoperirea de noi structuri cu activitate antimicrobiană) care să ne permită să fim „cu un pas” înaintea bacteriilor în lupta pentru controlul infecției.

În concluzie, în ciuda beneficiilor incontestabile ale antibioticelor, care au salvat milioane de vieți de consecințele bolilor infecțioase, tratamentul actual al acestor boli devine din ce în ce mai dificil. În plus, o problemă semnificativă a terapiei cu antibiotice este apariția multor posibile antibiotice. -reacţii adverse asociate medicamentului (RAM).

O reacție adversă la medicament este considerată un efect așteptat, nedorit, dăunător sau neplăcut atribuit utilizării unui medicament care apare în timpul utilizării clinice obișnuite.

Conform definiției general acceptate, dată de Edward și Aronson, „o reacție adversă la medicament este o reacție apreciabil dăunătoare sau neplăcută, rezultată dintr-o intervenție legată de utilizarea medicamentului, care prezice pericolul în urma administrării viitoare și justifică prevenirea sau tratamentul specific, sau modificarea acestuia. a regimului de dozare sau retragerea produsului”.

Reacțiile adverse apar atât la pacienții ambulatori, cât și la pacienții internați și manifestă un spectru larg de entități clinice, variind de la simptome ușoare până la tulburări care pun viața în pericol. ca 0.1–0,3% RAM, pot fi grave și pot provoca moartea [6–8].

Antibioticele, împreună cu antiagregante plachetare, anticoagulante, citotoxice, imunosupresoare, diuretice sau antidiabetice, au fost implicate în mod deosebit în inducerea RAM.

Poate cea mai caracteristică reacții adverse asociate antibioticelor sunt simptomele cauzate de hipersensibilitate și reacții alergice, care de cele mai multe ori iau forma unor reacții cutanate (erupții cutanate, urticarie, mâncărime), dar acestea pot fi și tulburări severe precum angioedem sau șoc anafilactic.

Alte RAM caracteristice induse de antibiotice sunt simptome complexe care provin din tractul gastrointestinal (de exemplu, greață, vărsături, balonare, diaree/constipație) determinate de secreția, absorbția și motilitatea modificate din cauza disbiozei.

Există, de asemenea, raportate reacții adverse specifice clasei (sau chiar compusului specific) legate de antibiotice, de exemplu, posibilitatea dezvoltării colitei pseudomembranoase induse de colonizarea Clostridium difficile după aplicarea de antibiotice cu activitate antibacteriană largă, toxicitate renală asociată aminoglicozidelor, tendinită legată de fluorochinolone. și ruptura tendonului lui Ahile, mielosupresia după linezolid, aritmii cardiace induse de macrolide sau pneumonite interstițiale difuze și fibroză pulmonară care ar putea fi consecința administrării nitrofurantoinei [9,10].

Cu toate acestea, se consideră că multe antibiotice exercită hepato- și nefrotoxicitate, tulburări ale sângelui periferic (anemie, leucopenie, trombocitopenie), anomalii ale electroliților. Printre alte reacții adverse potențiale induse în timpul terapiei cu antibiotice, mai puțin frecvente, dar posibile, trebuie menționată și neurotoxicitatea, în cea mai mare parte asociată cu utilizarea beta-lactamelor sau chinolonelor.

Tulburările neurologice post-antibiotice se manifestă prin pierderea auzului sau disfuncția labirintică (caracteristică pentru eritromicină și azitromicină) și prin ototoxicitate și disfuncție vestibulară (foraminoglicozide patognomonice) sau prin alte forme de neurotoxicitate, care afectează fie sistemul nervos periferic, fie sistemul nervos central.

În general, tulburările neurologice induse de medicamente (DIND) se manifestă printr-un spectru foarte larg de tulburări, de exemplu, boli cerebrovasculare, delir, dureri de cap, tulburări nervoase și musculare, tulburări de mișcare, crize convulsive, anomalii ale somnului și altele [12,13]. Ele sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos. Dintre potențialele medicamente responsabile de dezvoltarea DIND, trebuie menționate și antibioticele.

Cel mai frecvent, aminoglicozidele și macrolidele menționate mai sus sunt caracterizate prin potențial nociv asupra sistemului nervos, dar acest lucru se aplică și chinolonelor, sulfonamidelor, penicilinei, carbapenemelor, tetraciclinelor, oxazolidinonelor, polimixinelor și metronidazolului. Acestea sunt enumerate în capitolul următor.

Efectele toxice ale antibioticelor asupra sistemului nervos central nu sunt la fel de bine înțelese ca și celelalte efecte secundare ale acestora și pot fi confundate cu simptomele diferitelor boli neurologice sau psihiatrice.

Patogenia care stă la baza DIND este complexă. Pentru a deteriora structurile sistemului nervos, un medicament sau metaboliții săi trebuie fie să traverseze bariera hemato-encefalică (BBB) ​​fie să fie încorporați în neuron prin captarea axonală periferică și transportul axonal retrograd.

Primul mecanism este utilizat în principal de medicamentele lipofile, iar potențiala lor neurotoxicitate este exacerbată de deteriorarea deja existentă a BBB. Mecanismele directe prin care medicamentele pot produce efecte neurotoxice includ afectarea producției de energie neuronală cu tulburări ulterioare ale funcționării canalelor ionice, tulburări în sinteza și eliberarea neurotransmițătorilor de la terminalele neuronale sau efectele nocive ale structurilor celulare ale neuronilor exercitate de metaboliții medicamentelor.

Sinteza neuronală de ATP poate fi afectată nu numai de hipoxie, ischemie sau hipoglicemie, ci și de medicamente care perturbă metabolismul prin împiedicarea producerii de energie sau creșterea consumului de energie, contribuind la decuplarea fluxului de electroni și fosforilarea oxidativă, stresul oxidativ sau inhibarea defalcării enzimatice a adenozinei.

Aceste tulburări duc la intrarea ulterioară a ionilor intracelulari (Ca2+, Na+) și eliberarea de glutamat excitator care în mecanismul „cercului vicios” intensifică deteriorarea și activitatea deja existente a fenomenelor celulare dependente de Ca2+-.

În cele din urmă, eliberarea neurotransmițătorilor (serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina) este perturbată și au loc procesele apoptotice dependente de calciu ale celulelor nervoase.

Factorii declanșatori care facilitează DIND implică factori legați de droguri (de exemplu, poliabuzul de droguri, formarea de metaboliți neurotoxici în timpul metabolizării endogene a medicamentelor) și factori legați de persoană (vârsta, sexul, expunerea gestațională la medicamente, statusul antioxidant, dieta) sau influența condițiilor de mediu (cronică). stres, temperatură, expunere la toxine și poluări din mediu) [14,15].

2. Neurotoxicitate legată de antibiotice-O schiță generală și patogeneză

Antibioticele pot fi agenți cauzali ai disfuncției sistemului nervos periferic sau central. Reacțiile adverse neurogenice ale antibioticelor sunt mai frecvente la pacienții vârstnici cu insuficiență renală și/sau hepatică și la pacienții cu anomalii neurologice preexistente.

Ca și în cazul altor reacții adverse, tulburările neurologice induse de antibiotice sunt potențial reversibile atâta timp cât sunt recunoscute și corectate rapid. Riscul de neuropatie periferică post-antibiotică apare la administrarea prelungită a unor antibiotice, de exemplu, metronidazolul. Convulsiile, spasmele și halucinațiile sunt posibile reacții adverse neurologice cauzate în principal de penicilină, imipenem-cilastina, cefalosporine sau ciprofloxacină [11].

Cu toate acestea, au fost demonstrate toxicități ale sistemului nervos central și pentru sulfonamide, tetracicline, cloramfenicol, colistin, aminoglicozide, metronidazol, izoniazidă, rifampină, etionamidă, ciclo-serină și dapsonă. Toxicitățile nervilor cranieni, manifestate prin miopie, nevrită optică, surditate, vertij și tinitus, au fost asociate cu utilizarea eritromicinei, sulfonamidelor, tetraciclinelor, cloramfenicolului, colistinei, aminoglicozidelor, vancomicinei, izoniazidei și etambutolului.

Simptomele paresteziilor, slăbiciunii motorii sau tulburării senzoriale, care sunt considerate a fi o manifestare clinică a neuropatiei periferice, au fost asociate cu utilizarea penicilinei, sulfonamidelor, cloramfenicolului, colistinului, metronidazolului, izoniazidei, etionamidei și dapsonei.

Blocarea neuromusculară și slăbirea forței neuromusculare au fost legate de utilizarea tetraciclinelor, polimixinelor, lincomicinei, clindamicinei și aminoglicozidelor.

Neurotoxicitatea legată de antibiotice depinde de schema de dozare și de starea funcțională a ficatului și a rinichilor. Există rapoarte conform cărora administrarea intravenoasă a penicilinei G poate duce la efecte nocive asupra sistemului nervos central atunci când se administrează mai mult de 50 de milioane de unități pe zi la adulți [16] .Doza maximă recomandată de imipenem-cilastina la adulții cu funcție renală conservată care nu provoacă tulburări neurologice este de 4 g pe zi și estimările indică faptul că convulsiile care apar la pacienții care utilizează acest antibiotic apar în 2% din cazuri [17].

În mod similar, s-a constatat că utilizarea fluorochinolonei este asociată cu convulsii și dureri de cap la 1-2% dintre beneficiari. Celelalte efecte neobișnuite observate la pacienții tratați cu fluorochinolone (ofloxacină, sparfloxacină) au inclus dischinezia orofacială și un sindrom asemănător Tourette [18].

Blocarea neuromusculară și posibilitatea intensificării acțiunii relaxantelor musculare intraoperatorii este cea mai cunoscută RAM neurologică a aminoglicozidelor, dar simptomele au fost demonstrate și pentru tetracicline, polimixine, lincomicină, clindamicină, deși într-o măsură mult mai mică. Astfel, aminoglicozidele trebuie evitate la pacienții internați cu tulburări neuromusculare moștenite, de exemplu miastenia gravis [16].

Ototoxicitatea sau disfuncția vestibulară sunt, de asemenea, reacții adverse adverse neurologice bine-cunoscute ale aminoglicozidelor. Aceste tulburări sunt de obicei dependente de doză și frecvență și sunt corelate cu alți factori de risc pentru afectarea nervului cranian VIII, cum ar fi vârsta înaintată, febră, anemie, nivelul inițial al creatininei și utilizarea concomitentă. a altor agenți ototoxici (de exemplu, furosemid, salicilat) [19–21].

Administrarea de macrolide-eritromicină și azitromicină poate determina hipoacuzie bilaterală sau disfuncție labirintică și vertij, iar pacienții cu insuficiență hepatică sunt predestinați în special să dezvolte aceste tulburări.

În cele mai multe cazuri, aceste complicații au fost descrise ca fiind dependente de doză și, de obicei, reversibile în 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului, deși au existat, de asemenea, raportări de pierdere ireversibilă a auzului [22-25].

For more information:1950477648nn@gmail.com