Senescența neuroglială, -sinucleinopatia și potențialul terapeutic al senoliticelor în boala Parkinson Partea 2

Sinucleinopatie astrocitară în boala Parkinson

Astrocitele sunt cel mai abundent tip de celule din SNC, constituind aproximativ 20-40% din creierul mamiferelor și sunt de aproximativ cinci ori mai răspândiți decât neuronii (Khakh și Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoni și Quintana, 2020) .

Astrocitele sunt celule care joacă un rol important în creier. Sunt strâns conectați cu neuronii pentru a forma celebra „rețea glială” și participă la diferite funcții ale creierului. În ultimii ani, multe studii au arătat că astrocitele sunt strâns legate de memorie, afectând diverse comportamente și moduri de gândire în viața noastră.

În primul rând, astrocitele facilitează comunicarea între neuroni. Neuronii transmit informații prin sinapse, iar structurile sinaptice ale astrocitelor și neuronilor sunt foarte apropiate. Ca rezultat, ele îmbunătățesc comunicarea dintre neuroni, ajutându-ne să procesăm mai bine informațiile și memoria.

În al doilea rând, astrocitele pot elimina deșeurile metabolice produse în timpul activității neuronale. Activitatea neuronilor produce cantități mari de deșeuri, cum ar fi acidul lactic și amoniacul. Dacă aceste deșeuri nu pot fi îndepărtate la timp, ele se vor acumula în creier, afectând activitatea normală a neuronilor și ducând la scăderea memoriei. Astrocitele pot elimina deșeurile și ne pot ajuta să menținem o memorie bună.

În plus, astrocitele pot produce și factori neurotrofici, cum ar fi BDNF. Acești factori pot promova conexiunile dintre neuroni și pot îmbunătăți memoria. Studiile au arătat că BDNF secretat de astrocite este strâns legat de memorie și de învățare și poate promova proliferarea neuronilor și formarea sinapselor.

În rezumat, astrocitele sunt indisolubil legate de memorie. Ele pot promova comunicarea între neuroni, pot elimina deșeurile metabolice și pot produce factori neurotrofici, care ne ajută să menținem o memorie bună și abilități de învățare. Prin urmare, ar trebui să ne concentrăm pe protejarea sănătății celulelor creierului și pe menținerea unui stil de viață pozitiv, astfel încât creierul nostru să poată funcționa sănătos și fericit. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Peste douăzeci de subpopulații structurale și funcționale diferite de astrocite există în SNC uman adult (Miller, 2018; Verkhratsky și Nedergaard, 2018). În ciuda eterogenității lor, funcția generală a astrocitezei este de a oferi suport neuronilor și de a ajuta la asigurarea mediului ahomeostatic în creier. În acest scop, astrocitele îndeplinesc multe funcții.

De exemplu, ei contribuie la menținerea BBB, promovează funcția sinaptică normală, secretă molecule neurotrofice, își modulează micromediul dacă este necesar și sunt implicați în reglarea neurogenezei, secreției de lipoproteine ​​și a fluxului sanguin cerebral (Ding și colab., 2021). În plus, în modelele experimentale de șoarece cu microglia ablată sau disfuncțională, astrocitele au devenit activate și fagocitare pentru a ajuta la compensarea pierderii microgliale (Konishi și colab., 2020). Chiar și în starea lor reactivă, astrocitele prezintă variabilitate funcțională.

Din repaus (A0), astrocitele pot intra în una dintre cele două forme polarizate de activare pe baza profilului lor de expresie genică ca răspuns la stimuli: A1 sau A2. În termeni largi, A1 este neurotoxic și A2 este neuroprotector (Zamanian și colab., 2012; Liddelow și Barres, 2017; Ding și colab., 2021). Astrocites și microglia împărtășește o relație strânsă în ceea ce privește reactivitatea și fagocitoza. Mai simplu spus, microglia reactivă dau naștere reactivității de lastrocit (Liddelow și colab., 2017).

Într-adevăr, citokinele Il-1, TNF- și C1q, care sunt eliberate din M1microglia reactivă în timpul afecțiunilor neurodegenerative cronice, sunt atât necesare, cât și suficiente pentru producerea unui inastrocite cu fenotip A1 (Liddelow și colab., 2017). Blocarea capacității microgliatului de a activa astrocite A1 ajută la păstrarea viabilității neuronului dopaminergic in vivo (Hinkle și colab., 2019).

Astrocitele reactive A1 contribuie la patologia PD secretând o serie de factori neurotoxici și proinflamatori care inhibă sinaptogeneza și promovează moartea neuronală dopaminergică (Liddelow și Barres, 2017).

În schimb, ca răspuns la leziunile traumatice sau ischemice ale SNC, microglia M2 induce reglarea genetică în sus și reglarea descendentă a astrocitelor pentru a exercita un fenotip neuroprotector A2 (Hernández et al., 2021). Astrocitele A2 devin reactive ca răspuns la IL-1, IL-6 și factorul nuclear IA (NFIA) secretat microglial, precum și la tăcere miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu și colab. ., 2019).

Fenotipul astrocitelor A1 a fost observat în culturidastrocite tratate cu agregate de sinucleină (Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). În plus, culturidastrocitele preiau cu ușurință agregatele secretate de sinucleină direct de la neuronii co-cultivați vecini pentru a adopta un fenotip A1 (Lee și colab., 2010).

Sinucleina secretată neuronal se leagă de receptorii de tip toll (TLR) ai astrocitelor și promovează un răspuns neuroinflamator crescut prin semnalizarea TLR activată (Lee și colab., 2010; Fellner și colab., 2013; Rannikko și colab., 2015; Booth și colab. , 2017; Verkhratsky și Nedergaard, 2018).

Relația directă dintre agregatele de sinucleină și astrocitele reactive A1 a fost observată și in vivo, printr-un model de mușoare transgenic care a exprimat -sinucleina umană (Lee et al., 2010). în astrocite, precum și în inneuroni (Wakabayashi și colab., 2000; Hishikawa și colab., 2001; Braaket colab., 2007; Booth și colab., 2017).

Când sinucleina mutantă este exprimată ilectiv în astrocitele de șoarece, astrocitele dezvoltă fenotipul A1, neuroinflamația crește, microglia devine activată și șoarecii dezvoltă paralizie (Gu et al., 2010).

În ciuda efectelor dăunătoare ale astrocitelor reactive induse de -sinucleină, astrocitele contribuie, de asemenea, la degradarea și îndepărtarea -sinucleinei mutante și sunt mai eficiente decât neuronii (Tsunemi și colab., 2020).

SENESCENZA CELULAR CREIERULUI IN BOALA LUI PARKINSON

Introducere în senescența celulară

Trei sorti așteaptă în cele din urmă celulele foarte îmbătrânite sau deteriorate: senescența, apoptoza sau autofagia (Vicencio și colab., 2008). Autofagia (auto-alimentarea) este în mare parte un mecanism homeostatic prin distrugerea lizozomală a componentelor celulare vechi sau deteriorate, permițând reciclarea celulelor. Cu toate acestea, dovezile recente susțin, de asemenea, opinia conform căreia autofagia joacă un rol important în moartea celulelor mamiferelor (Jung și colab., 2020).

Apoptoza (auto-uciderea) este o moarte celulară unică din punct de vedere morfologic, programată genetic. Are roluri importante în dezvoltarea, îmbătrânirea și atrofia, pentru a menține un nivel adecvat de celule (Elmore, 2007). De asemenea, are multe roluri critice în funcția sistemului imunitar (Nagata și Tanaka, 2017).

Celulele pot intra, de asemenea, într-o stare de senescență (oprire stabilă a ciclului celular) ca răspuns homeostatic la diferiți factori de stres pentru a atenua proliferarea celulelor deteriorate și a preveni transformarea neoplazică (Kritsilis et al., 2018).

Celulele senescente sunt active metabolic, stabile și viabile, spre deosebire de celulele destinate morții și reciclării. Înțelegerea clasică este că numai celulele mitotic active din periferie pot intra în senescență devenind oprite în faza G1, spre deosebire de celulele repaus care se opresc în G0 (Di Leonardo și colab., 1994; Vicencio și colab., 2008).

Cu toate acestea, celulele post-mitotice din sistemul nervos central sunt acum recunoscute ca fiind capabile să sufere senescență (Baker și Petersen, 2018). Există unele dovezi de diafonie și căi partajate reglate între aceste trei stări de soartă a celulelor, dar există multe lucruri care nu sunt înțelese în prezent despre relațiile lor unul cu celălalt (Abate și colab., 2020).

De asemenea, există unele dezbateri în prezent cu privire la statutul post-mitotic al neuronilor gliei și SNC. Celulele senescente se acumulează în timpul îmbătrânirii, atât din cauza unei rate crescute de producție, cât și a unei rate scăzute de clearance (Karin și Alon, 2021).Deși acumularea de celule senescente este asociată cu creșterea în vârstă, nu este dependentă de vârstă. Senescența este o stare dinamică și specifică contextului care implică multe căi biochimice, cum ar fi căile de supresie tumorală p53/p21WAF1/CIP1 și p16INK4A/pRB (McConnell și colab. ,1998; Kumari și Jat, 2021).

Celulele senescente care se formează ca răspuns la stres în fazele anterioare ale vieții, cum ar fi din activarea oncogenei, inflamația sau deteriorarea ADN-ului, contribuie la funcții de protecție, cum ar fi suprimarea tumorii, vindecarea rănilor, prevenirea propagării leziunilor tisulare și embriogeneza (Storer și Keyes, 2014; Ovadya și Krizhanovsky, 2018).

În stările nepatologice, celulele senescente atrag sistemul imunitar și sunt curățate (Langhi Prata și colab., 2018). Există un prag fiziologic în care celulele senescente interferează cu clearance-ul lor, descris de „teoria pragului imunitar al poverii celulelor senescente” propusă recent (Tchkonia). et al., 2021).

Conform acestei teorii, odată ce saturația celulelor senescente depășește pragul de abundență a celulelor nescente, răspândirea senescenței celulare depășește capacitatea sistemului imunitar de a le curăța, iar senescența celulară devine „autoamplificatoare” și contribuie la bolile asociate vârstei (Tchkonia et al., 2021) .

Natura asociată cu vârsta a acumulării de celule senescente și teoria pragului sarcinii celulelor senescente fac din aceasta un exemplu clar de pleiotropie antagonistă evolutivă (Mitteldorf, 2019).

Celulele senescente au fenotipuri caracteristice marcate de oprirea ireversibilă și permanentă a ciclului celular, SASP, perturbarea formei și funcției mitocondriale normale, modificări metabolice, deteriorarea ADN-ului genomic, uzura telomerilor, epigenetica alterată, mecanismele de reparare a ADN-ului afectate, proteostaza alterată, creșterea speciilor reactive de oxigen (ROS). ) producția și a crescut daunele mediate de ROS (Martínez-Cué și Rueda, 2020).

Modificările fenotipice pe care le suferă celulele senescente permit celulei să-și influențeze mediul imediat prin SASP, precum și să asigure oprirea ciclului celular (Birch și Gil, 2020). Fenotipul hipersecretor SASP este un semn distinctiv cheie al celulelor senescente.

Compoziția SASP include citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-6 și IL{-8, precum și factori de creștere asemănătoare insulinei IGFBP3, IGFBP4 și IGFB7, care au proprietăți pro-senescență și supresoare tumorale (Özcan și colab. ., 2016; Soto-Gamez și Demaria, 2017). Pe lângă citokine și factori de creștere, SASP include și chemokine, metaloproteinaze ale matricei și mulți alți constituenți (Cuollo et al., 2020).

Compoziția exactă a SASP este dinamică și eterogenă, în funcție de tipul de celulă senescentă, factorul de senescență și contextul celular (Coppé și colab., 2011; Maciel-Barón și colab., 2016; Birch și Gil, 2020).

Fenotipul secretor asociat senescenței funcționează pentru a întări senescența celulară a sursei sale prin procesul de autocrinescence, precum și pentru a răspândi senescența la celulele învecinate nonsenescente prin senescența paracrină (Hoare și Narita, 2013; Borodkina și colab., 2018). SASP poate fi activat în diferite moduri, dar s-a susținut că deteriorarea ADN-ului este principalul factor în amonte (Kumari și Jat, 2021).

Căile NF-κBand JAK2/STAT1 sunt principalii regulatori ai SASP (Gao et al., 2021).

Prin urmare, expresia SASP este influențată de căile care modulează căile NF-κB și JAK2/STAT1, cum ar fi ținta mamiferelor a căii rapamicinei (mTOR), semnalizarea proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), calea fosfoinozitid 3 kinazei (PI3K), Răspunsul la deteriorarea ADN (DDR) și autofagia mediată de GATA4/p62- (SotoGamez și Demaria, 2017; Birch și Gil, 2020).

Senescența microglială în boala Parkinson

Microglia senescentă diferă de microglia activată. Microglia suferă modificări non-patologice legate de vârsta înaintată care le aduc la o stare senescentă, uneori denumită sinonim cu distrofie, deși distrofia se referă de obicei doar la modificările morfologice ale microgliei senescente (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova și Brown, 2019). ; Shahidehpouret al., 2021).

Distrofia morfologică dramatică a microgliei senescente nu este observată în creierul șoarecilor, dar este observată la oameni (Streit et al., 2014).

Microglia senescentă suferă modificări morfologice, funcționale și de distribuție distincte legate de vârstă (Streit și colab., 2014; Shaerzadeh și colab., 2020; Braweket colab., 2021). De exemplu, microglia senescentă experimentează soame sferice umflate, o citoplasmă fragmentată și cu mărgele și o ramificare redusă (procese foarte scurtate, o reducere a numărului de procese și o reducere a numărului de ramuri per proces) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek și colab. .,2021).

Microglia senescentă experimentează, de asemenea, o schimbare în distribuția lor uniformă, ceea ce duce la creșterea densității specifice locației (Sikora și colab., 2021).

Numărul total crește, de asemenea, odată cu vârsta, deși acest lucru pare discutabil (Kodama și Gan, 2019; Ritzel și colab., 2019; Sikora și colab., 2021). Din punct de vedere funcțional, microglia senescentă seamănă cu o stare de activare ușoară (Lopes și colab., 2008; Streit). et al., 2014; Rodriguez et al., 2015).

De exemplu, există o proporție crescută de microglii senescente în creierul în vârstă care experimentează tranzitorii spontani de Ca2+, comparativ cu creierul de vârstă mijlocie sau tineri la șoareci (Del Moral și colab., 2019).

Insulta neurodegenerativă încă provoacă o încercare a microgliei în vârstă de a-și crește nivelurile de activare de bază. De exemplu, modelele de șoareci în vârstă ale bolii Alzheimer experimentează un grad mai mare de tranzitori intracelulari de Ca2+ în microglia senescentă decât ceea ce se observă numai datorită îmbătrânirii (Brawek și colab., 2014).

În plus, microglia senescentă are o rată redusă de migrare către zonele rănite și o rată redusă de mișcare a procesului către vătămare (Wong, 2013; Brawek și colab., 2021). În plus, șoarecii în vârstă au afectat capacitatea fagocitară microglială (Ritzel și colab., 2019). Pe măsură ce proporția de microglie senescente se acumulează odată cu vârsta sau cu boli legate de vârstă, ei depășesc în cele din urmă microglia sănătoasă și produc un răspuns neuroinflamator îmbunătățit la leziuni, în comparație cu creierul tânăr (Sugama). și colab., 2003; Wasserman și Schlichter, 2008;

Împreună, aceste observații susțin noțiunea de deteriorare a funcției microgliei senescente în creierul îmbătrânit. Pe măsură ce creierul îmbătrânește, se confruntă cu stres oxidativ cronic de nivel scăzut și inflamație ulterioară (Streit et al., 2014).

Îmbătrânirea conduce la trecerea de la microglia neuroprotectoare la microglia senescentă, precum și o concentrație crescută de microglia senescentă în SNpc (Angelova și Brown, 2019). Ca parte a mediului inflamator al SNC legat de vârstă, microglia senescentă secretă cronic citokine proinflamatorii precum IL-6, IL-8, IL{-1 și TNF- (Sierra și colab., 2007; Wong, 2013; Sikora et al., 2021).

Ele eliberează, de asemenea, o cantitate redusă de citokine antiinflamatoare și niveluri crescute de ROS, care sunt dependente de Nox-2 (Angelova și Brown, 2019; Genget al., 2020).

Secrețiile proinflamatorii ale microgliei senescente sunt asemănătoare cu secrețiile proinflamatorii ale microgliei activate. Cu toate acestea, în concordanță cu o stare senescentă, microglia senescentă are, de asemenea, leziuni ale ADN-ului genomic și mitocondrial, precum și scurtarea telomerilor (Costa și colab., 2021; Hsiao și colab., 2021).

Microglia senescentă are, de asemenea, expresia suprareglată a markerilor senescenți, cum ar fi Bcl-2, galactozidaza asociată senescenței (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscină și H2AX [pS139] (Ritzel și colab., 2019). ).Răspunsul microglial senescent la leziuni este întârziat și prelungit, ceea ce ajută la modelarea naturii cronice și lent progresive a PD (Luo și colab., 2010; Damani și colab., 2011).

Semnificația unui SNC îmbătrânit cu microglia senescentă în patologia PD este demonstrată clar în modelele de șoarece. De exemplu, o doză mică de pesticid rotenonă a redus numărul de neuroni dopaminergici SNpc cu până la 30% la șobolanii bătrâni, dar a fost benignă când a fost administrată șobolanilor tineri (Phinney și colab., 2006).

În mod similar, șoarecii bătrâni cu microglia senescentă legate de vârstă au experimentat o reducere semnificativ mai severă a concentrației de neuroni dopaminergici ca răspuns la injecțiile cu MPTP decât șoarecii neonatali (Sawada și colab., 2007). În ciuda valorii modelelor de toxină în studiul PD, se observă că există anumite limitări în aplicabilitatea lor (Harms et al., 2021).

Boala Parkinson a fost legată epidemiologic de expunerea la fier (Angelova și Brown, 2019). Analiza țesutului SNpc de la pacienții cu PD postmortem relevă, de asemenea, o concentrație crescută de fier în comparație cu martorii (Angelova și Brown, 2019).

În ciuda faptului că nu este principalul tip de celulă care stochează fier în creier, microglia senescente are un nivel crescut de feritină, ceea ce crește expunerea lor internă la stresul oxidativ legat de fier (Lopes și colab., 2008; Angelova și Brown, 2019; Galaris și colab., 2019).

Stresul oxidativ din microglia, fie din cauza nivelurilor crescute de fier, fie din cauza catabolizării neuronilor degenerativi care conțin neuromelanină bogată în fier, determină microgliale senescente să secrete factori proinflamatori. Prin urmare, pe lângă îmbătrânire și -sinucleinopatie, fierul intracelular contribuie la secretomul senescent. Există diferențe morfologice și fiziologice între microglia masculină și feminină.

Diferențele legate de sex în microglia corespund diferențelor de sex în riscul de PD. Bărbații prezintă între 1,5× și 2× riscul de a dezvolta PD decât femeile (Wooten și colab., 2004; Cerri și colab., 2019). În plus, estrogenii sunt neuroprotectori împotriva PD (Lee et al., 2019).

Se crede că diferențele de sex în microglia sunt rezultatul amorsării estrogenului (Cerri et al., 2019). De exemplu, există dovezi că modelul femele de șoarece 6-OHDA de PD are niveluri mai ridicate de estrogeni decât bărbații, ceea ce determină microglia lor activată să se polarizeze spre fenotipul neuroprotector M2, mai degrabă decât spre fenotipul M1 proinflamator dominant masculin (Siani și colab. ., 2017).

Diferențele de sex în răspunsul la inflamația creierului, riscul de PD și fiziologia microgliale datorate activității estrogenului au fost, de asemenea, confirmate la oameni (Hanamsagar și colab., 2017; Villa și colab., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Senescența astrocitară în boala Parkinson

Senescența și reactivitatea sunt soarte distincte ale celulelor astrocitare, dar au unele caracteristici comune. Un studiu transcriptomic recent a dezvăluit o gamă largă de markeri legați de senescent, reglați în sens pozitiv în astrocite senescente, cum ar fi SA- -gal, IL6, IL8, IL1A,IL1B, CDKN1A, căile p53/p21WAF1 și p16INK4A/pRB, CYR61, CCNP5, CYR61, CCNP5 și IGFBP2 (Simmnacher și colab., 2020).

Astrocitele senescente experimentează, de asemenea, o suprareglare a proteinelor grupului B de mobilitate ridicată (HMGB), producție crescută de vimentină și proteină acidă fibrilară glială (GFAP), în plus față de o expresie redusă a factorilor neurotrofici și a proteinei nuclearlaminei laminB1 (Han și colab., 2020). Unele dintre genele marker inflamatorii suprareglate sunt împărțite între astrocitele reactive și senescente.

De exemplu, astrocitele din ambele state se confruntă cu citokine, chemokine, proteaze și factori de creștere proinflamatorii suprareglați (Maciel-Barón și colab., 2016; Cohen și Torres, 2019; Simmnacher și colab., 2020). Morfologia astrocitelor senescente se modifică pentru a deveni aplatizate și mărite și au lizozomi vacuolizați (Bitto și colab., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Îmbătrânirea normală dă naștere unor factori inductori ai senescenței astrocitare, cum ar fi ADN-ul deteriorat și telomerii scurtați (Bhatet al., 2012; Kang și colab., 2015). Acumularea de astrocite senescente apare și în bolile neurodegenerative (Limbad și colab., 2020). Comparativ cu țesutul de control, țesutul SNpc de la cinci pacienți cu PD postmortem a prezentat o creștere mare a nivelurilor p16INK4a și componentelor SASP MMP-3, IL-6, IL1 și IL{-8, precum și nivelul nuclear redus al laminei B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

În mod interesant, scăderea nivelurilor laminei nucleare B1 a fost observată doar în astrocite, în timp ce nivelurile laminei nucleare B1 au rămas neschimbate în țesuturile învecinate astrocitelor dintre PD SNpc și țesuturile de control (Chinta și colab., 2018).

Aceste rezultate sugerează că astrocitele au o susceptibilitate unică crescută de a deveni senescente în PD. În plus, mai multe studii au arătat că astrocitele umane și rozătoarele de cultură sunt mai susceptibile la senescența indusă de toxine decât fibroblastele (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018) .

Cu toate acestea, un studiu a arătat că neuronii din culturile pe termen lung ale celulelor corticale primare de șobolan au devenit senescenți înainte ca neuroglia să facă (Moreno-blas și colab., 2019). Se crede că acest rezultat aberant s-a datorat autofagiei disfuncționale asociate vârstei (Morenoblas et al., 2019).

Astrocitele senescente au, de asemenea, expresia scăzută a transportatorilor de glutamat și, prin urmare, promovează toxicitatea glutamatului și moartea ulterioară a neuronilor din jur (Limbad și colab., 2020). Paraquat a fost un erbicid toxic utilizat pe scară largă și are o structură chimică similară neurotoxinei dopaminergiceMPTP (Wang et al., 2020). al., 2017).

Se dezbate dacă expunerea profesională cronică la paraquat este cauzală pentru PD la oameni. Deși legătura dintre paraquat și PD la om a părut puternică în trecut, perspectiva mai actuală consideră că corelația este slabă (Weed, 2021). Indiferent, paraquatul a fost folosit cu succes pentru modele animale de PD, replicând semne distinctive importante ale bolii, cum ar fi nivelurile crescute de sinucleină și agregările de sinucleină în neuronii SNpc, ceea ce duce la pierderea neuronilor dopaminergici și afectarea mișcării (Cristóvão et al., 2020).

HiPSC-urile care au fost diferențiate în astrocite și expuse la paraquat încetează să prolifereze și au niveluri crescute de SA- -gal, p16INK4a și IL6, indicând o stare senescentă (Chinta și colab., 2018). Astrocitele derivate din hiPSC au avut, de asemenea, un număr crescut de focare 53BP1 datorită reglării în sus a semnalizării deteriorării ADN-ului, care stimulează expresia SASP (Chinta et al., 2018).

Alte substanțe chimice toxice pentru mediu care au fost legate de PD, cum ar fi pesticidul rotenona și 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-pdioxina (TCDD), s-a dovedit, de asemenea, că provoacă înrădăcinarea prematură a astrocitelor umane într-o manieră dependentă de doză ( Wan et al., 2014 González-Barbosa et al., 2017 Simmnacheret al., 2020).

Stresul oxidativ și inflamația ulterioară asociate cu bolile neurodegenerative, progresul non-patologic și expunerea la toxinele din mediu conduc la niveluri ridicate de astrocite senescente (Bitto și colab., 2010; Si et al., 2021).

De exemplu, hormonul angiotensina II a fost implicat în producerea de radicali liberi intracelulari, creșterea stresului oxidativ, promovarea disfuncției mitocondriale și accelerarea inflamației legate de îmbătrânire (Benigni și colab., 2010).

S-a demonstrat, de asemenea, că angiotensina II provoacă astrocite umane cultivate cu senescenceină într-o manieră dependentă de concentrație prin producerea stresului oxidativ de superoxid (Liu și colab., 2011). A fost caracterizat transcriptomul astrocitelor umane fetale care au devenit senescente prin expunerea tranzitorie la stres oxidativ.

Deloc surprinzător, genele asociate cu dezvoltarea neuronală și diferențierea au fost reglate în jos, precum și unele gene legate de răspunsul la leziuni, în timp ce genele proinflamatorii au fost reglate în sus (Crowe și colab., 2016).

INTERACȚIUNI DINTRE -SINUCLEINOPATIE ȘI SENSCENȚA NEUROGLIALĂ ÎN BOALA PARKINSON

Un cerc vicios și autoamplificator

Conexiunile fiziologice dintre neuroglia senescentă și dezvoltarea sinucleinopatiei neuronale sunt cascadele de stres oxidativ feed-forward și inflamație.

Creierul este un organ foarte activ din punct de vedere metabolic și consumă aproximativ 20% din oxigenul bazal la om (Cobley et al., 2018). Radicalii liberi sunt abundenți în creier și sunt necesari pentru semnalizarea redox delicată, care este critică pentru multe funcții ale SNC (Cobley și colab., 2018; Franco și Vargas, 2018; van Leeuwenet colab., 2020). Cu toate acestea, atunci când echilibrul oxidativ favorizează stresul celular, rezultă leziuni celulare.

Conform teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii, o consecință a metabolismului aerob de-a lungul vieții este deteriorarea oxidativă care are ca rezultat procesul de îmbătrânire (Harman, 1956). S-a demonstrat că stresul oxidativ al sistemului nervos central induce senescența neuroglială.

Efectele specifice ale stresului oxidativ asupra neurogliei care duc la o stare senescentă includ modificări morfologice, perturbarea funcției mitocondriale, alterarea semnalizării celulare, alterarea metabolismului celular, ADN-ul deteriorat, telomerii scurtați, structura cromatinei modificată, proteostaza alterată și DDR afectat (Correia-Melo și Passos, Vasilei 2015; al., 2019; Martínez-Cué și Rueda, 2020).

SASP proinflamator al astrocitelor senescente și al microgliei contribuie la inflamația cronică de grad scăzut care este asociată cu CNSaging (Norden și Godbout, 2013; Streit și colab., 2014; vonBernhardi și colab., 2015; Martínez-Cué și Rueda, 2020) . Inflamația SNC contribuie la toxicitatea -sinucleinei care conduce la -sinucleinopatia în PD.

Neuroinflamația este din ce în ce mai recunoscută ca unul dintre contributorii majori la patologia PD, mai degrabă decât doar un produs secundar al procesului bolii în sine (Harms et al., 2021; Hirsch și Standaert, 2021). Neuroinflamația în PD implică atât sistemul imunitar înnăscut, cât și sistemul imunitar adaptativ. deoarece compromisul BBB legat de PD facilitează intrarea celulelor imune periferice în SNC (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Cele două proteine ​​ale receptorului Nod-like (NLR), NLRP3 și NLRC4, fac parte din sistemul imunitar înnăscut, sunt activatori inflamazomi în microglia și astrocite și activează caspaza-1 (Freeman și colab., 2017).

Activarea NLRP3 în microglia de către ROS duce la eliberarea citokinelor proinflamatorii IL-1 și IL{-18 (Kam și colab., 2020). ROS poate activa, de asemenea, NLRC4 în astrocite, determinând și eliberarea IL-1 și IL{-18 (Lim și colab., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com