Argon: un tratament nobil, dar nu inert pentru traumatisme cerebrale?

Leziunea cerebrală traumatică (TCC) este o afecțiune neurologică dobândită care rezultă din forțele mecanice externe și este o cauză principală de morbiditate și mortalitate la nivel mondial.1 Incidența globală a TCE este estimată la 60 de milioane de cazuri anual.2 Deși îmbunătățirile în managementul clinic al TBI au rezultate îmbunătățite și mortalitate redusă, tratamentele actuale sunt în mare măsură de sprijin, concentrându-se pe menținerea a ceea ce sunt considerate a fi niveluri fiziologice adecvate, de exemplu, de oxigenare a țesuturilor și ICP.1,3.

Faceți clic pentru a cistanche tcm pentru efectul de neuroprotecție

Progresele în înțelegerea fiziopatologiei TBI au dezvăluit o rețea complexă de răspunsuri celulare care interacționează și căi biochimice care stau la baza leziunii secundare potențial prevenibile care apare după insulta mecanică.4,5

Cu toate acestea, tratamentele dovedite clinic pentru TBI care vizează în mod specific leziunile neuronale și căile de leziuni secundare lipsesc în prezent. În ciuda complexității moleculare aparente a proceselor dăunătoare care stau la baza leziunii secundare, tratamentul eficient ar putea implica utilizarea unui gaz monoatomic simplu. Argonul este un membru al seriei de gaze nobile care au reactivitate chimică scăzută și cuprind grupa 18 din tabelul periodic, dar nu sunt nici inerte, nici biologic inactive.

Argonul, împreună cu criptonul vecin mai mare, are proprietăți anestezice la presiune ridicată, în timp ce xenonul este un anestezic în condiții normobare.6 Argonul a fost evaluat anterior în modele preclinice de accident vascular cerebral ischemic cu rezultate atât pozitive7,8 cât și negative9. Atât argonul, cât și xenonul reduc dezvoltarea leziunilor după TBI in vitro, 10e13, și xenonul s-a dovedit că reduc leziunile secundare, îmbunătățesc funcția locomotorie pe termen lung, previn afectarea cognitivă cu debut tardiv și pierderea neuronală și îmbunătățește supraviețuirea pe termen lung după TBI experimental. la soareci.14,15

Până în prezent, nu au existat rapoarte privind eficacitatea argonului într-un model animal de TBI. Studiul realizat de Moro și colegii16 din numărul actual al British Journal of Anesthesia reprezintă un progres semnificativ în acest sens, cu o evaluare a argonului ca potențial tratament pentru TBI la șoareci. Moro și colegii săi16 au folosit modelul de impact cortical controlat, foarte reproductibil, al TBI contuzional contondent pentru a investiga eficacitatea argonului la șoareci după o leziune gravă.

Șoarecii masculi care respirau spontan au fost tratați cu argon 70%: oxigen 30% timp de 24 de ore, începând cu 10 minute după leziunea cerebrală. Autorii au folosit două măsuri ale funcției senzorio-motorii: evaluarea neuro simplă a deficienței asimetrice (SNAP) și scorul neuro.

Tratamentul cu argon a îmbunătățit atât scorul SNAP, cât și scorul neuro la 24 de ore și 7 zile după accidentare, dar nu la 2, 3 sau 6 săptămâni după accidentare. Deficiența motrică a fost redusă în grupul de tratament cu argon, evaluată prin numărarea numărului de pași greșiți pe măsură ce șoarecii merg de-a lungul unui fascicul îngust la 2 zile după rănire, dar afectarea nu a fost evaluată la momente ulterioare.

Tratamentul cu argon a redus, de asemenea, afectarea memoriei la 4 săptămâni după TBI, măsurată folosind paradigma labirintului Barnes care evaluează învățarea și memoria spațială dependentă de hipocamp, cuantificând timpul necesar pentru a găsi o cutie de evacuare ascunsă după ce a învățat labirintul în timpul unei serii de încercări de antrenament. Aceste rezultate comportamentale sunt relevante din punct de vedere clinic, deoarece deficitele funcției locomotorii și ale învățării și memoriei sunt sechele clinice frecvente ale TBI.

Cu toate acestea, persistența pe termen lung a efectelor tratamentului este încă neclară. Un alt aspect relevant translațional al studiului este utilizarea RMN pentru cuantificarea edemului vasogenic și a integrității substanței albe. Imagistica ponderată prin difuzie la 3 zile după leziune a evidențiat o reducere semnificativă a edemului la grupul tratat cu argon.

Deteriorarea substanței albe la 5 săptămâni după TBI, evaluată folosind imagistica tensorului de difuzie, a fost redusă în fimbria ipsilaterală care conectează hipocampul cu regiunile subcorticale ale creierului și în corpul calos din grupul tratat cu argon. Deși volumul edemului nu este măsurat clinic în mod obișnuit, imagistica cu tensori de difuzie este utilizată ca măsură de rezultat surogat pentru leziunile substanței albe în studiile clinice.17

La nivel celular, Moro și colegii16 arată că tratamentul cu argon a redus numărul de microglie proinflamatorii în cortexul ipsilateral, hipocamp, corpul calos și fimbrie. Punctele forte ale studiului sunt utilizarea modelului de impact cortical controlat bine caracterizat, randomizarea și orbirea, grupurile de dimensiuni relativ mari pentru studiile pe animale (n¼20 în fiecare grup pentru teste comportamentale până la 1 săptămână după leziune), rezultatele comportamentale relevante clinic, utilizarea modalităților de imagistică relevante din punct de vedere translațional și includerea de date suplimentare.

Cu toate acestea, există mai multe avertismente înainte de a putea fi trase concluzii ferme cu privire la eficacitatea argonului pentru TBI. Din perspectiva translației clinice, poate cea mai mare limitare este intervalul scurt de timp de 10 minute între leziune și începerea tratamentului cu argon. Literatura preclinica despre leziunile cerebrale dobandite este plina de tratamente presupuse care nu au reusit sa se traduca in tratamente umane.18

Există multe explicații posibile pentru aceste eșecuri, dar un factor semnificativ a fost eșecul de a determina dacă există o fereastră de timp relevantă clinic pentru tratamente. În unele studii preclinice, tratamentele au fost administrate înainte sau în timpul leziunii, astfel modulând potențial amploarea insultei inițiale în grupul de tratament.

Acesta nu este cazul în care tratamentul a fost administrat la 10 minute după traumatism. Deși există circumstanțe specifice în care tratamentul ar putea fi administrat în câteva minute de la rănire de către primii care răspund, probabil că există oportunități limitate pentru astfel de intervenții timpurii. O fereastră de timp mai realistă relevantă din punct de vedere clinic s-ar extinde la câteva ore (sau cel puțin prima oră) după accidentare, timp în care pacientul ar fi ajuns la spital. În patofiziologia dinamică și cu evoluție rapidă a TCE, este posibil ca tratamentele menite să reducă sau să prevină leziunile secundare să fie începute în câteva ore.

După cum recunosc Moro și colegii16, sunt necesare studii preclinice suplimentare cu argon pentru a stabili fereastra de timp în care se menține eficacitatea. Un alt aspect este că autorii au folosit o concentrație relativ mare de 70% argon. Deși acest lucru are sens pentru studiile preclinice timpurii privind eficacitatea, în TBI clinice, pot fi necesare concentrații de oxigen de peste 30 la sută. Prin urmare, ar fi esențial să se determine dacă concentrațiile mai mici de argon (de exemplu 50 la sută) sunt la fel de eficiente, așa cum au menționat autorii. Studiul trebuie lăudat pentru că analizează rezultatele până la 6 săptămâni după accidentare.

Acesta este un timp relativ lung pentru studiile pe animale și, având în vedere durata scurtă de viață a rozătoarelor, este echivalent cu câteva luni sau câțiva ani la om. Având în vedere asocierea clară a TCE cu riscul crescut de mortalitate prematură și demență la om,19,20 un alt domeniu pentru investigații suplimentare ar fi analizarea rezultatelor chiar și pe termen mai lung.

Laboratorul autorului a fost unul dintre relativ puțini, împreună cu al nostru, care a studiat TBI la rozătoare până la 1 an sau mai mult după leziune,15,21,22 și o investigație a eficacității pe termen lung a argonului ar fi de mare ajutor. Un aspect intrigant al studiului este că tratamentul cu argon a îmbunătățit funcția de memorie dependentă de hipocamp în testul labirint Barnes, dar nu a existat nicio diferență în densitatea neuronală în hipocampul ipsilateral în grupul cu argon, deși a existat o reducere a microgliei inflamatorii. Lipsa unei corelații neuronale a rezultatului funcțional poate părea ciudată și se știe că microglia modulează conectivitatea sinaptică, cu toate acestea, trebuie remarcat că histopatologia a fost la un moment diferit (7 zile) decât testul labirint Barnes (4 săptămâni). ) și într-o cohortă diferită de animale.

Autorii și-au concentrat atenția asupra analizei emisferei ipsilaterale și a regiunilor proximale de locul de impact sever; ar fi interesant de știut dacă există pierdere neuronală, și eventual conservare cu tratament cu argon, în emisfera controlaterală. Aceste informații sunt de relevanță clinică, având în vedere că la pacienții cu TCE există binecunoscutul fenomen de lovitură de stat-contra-lovitură și că leziunea este adesea observată la distanță de locul leziunii primare. În ciuda acestor avertismente, munca lui Moro și a colegilor16 reprezintă un prim pas important în evaluarea gazului nobil argon ca potențial tratament pentru TBI.

Nu există tratamente neuroprotective specifice, dovedite clinic, pentru TBI, iar gazele nobile precum argonul și xenonul sunt candidați atractivi. Atenția sa concentrat asupra xenonului, care este deja aprobat pentru utilizare ca anestezic general și a fost supus unui studiu clinic timpuriu de succes pentru leziunea cerebrală ischemică.17 Xenonul este eficient în prevenirea deficitelor pe termen scurt și foarte lung după TCE experimental la animale.14 ,15

Cu toate acestea, lucrările actuale despre argon pentru TBI și alte studii despre argon pentru leziuni cerebrale ischemice,7e9,11,23 sugerează că acest gaz nobil ar putea fi, de asemenea, promițător ca tratament pentru leziunile cerebrale dobândite. Argonul este mai puțin costisitor decât xenonul și, dacă este la fel de eficient ca xenonul, acest lucru ar putea favoriza utilizarea lui în absența circuitelor închise de reinhalare. Deoarece argonul și xenonul par să acționeze prin mecanisme diferite13,23, există posibilitatea ca combinațiile acestor două gaze nobile să aibă un efect sinergic.

Cu toate acestea, trebuie avută prudență înainte de testele umane cu argon, deoarece multe tratamente care s-au dovedit promițătoare în leziunile cerebrale la animale nu au reușit să se traducă la om.18 Una dintre trăsăturile TCE care face ca testele pe oameni să fie dificile este că TCE este o formă foarte eterogenă. condiție atât în ​​severitatea leziunii, cât și în vârsta pacienților.

Pentru a evita eșecurile din trecut, ar trebui asamblate pachete riguroase de date preclinice, inclusiv determinarea ferestrei de timp terapeutice, concentrație-răspuns, eficacitatea în diferite severități ale rănilor (atât la animalele femele, cât și la masculi de diferite vârste), eficacitatea la alte specii și un mecanism clar de acțiune.

Acest prim studiu interesant al lui Moro și al colegilor16 este un prim pas important care ar trebui să determine cercetări suplimentare asupra argonului ca un potențial tratament nou pentru TBI.

Care este mecanismul efectului de neuroprotecție Cistanche?

Cistanche este o plantă medicinală tradițională chinezească despre care s-a descoperit că are efecte neuroprotectoare. Se crede că mecanismul său de acțiune pentru neuroprotecție implică mai multe căi diferite.

O cale implică modularea stresului oxidativ în neuroni. Cistanche conține compuși numiți glicozide feniletanoide, care s-a dovedit că captează radicalii liberi și reduc stresul oxidativ în celule. Acest mecanism poate ajuta la protejarea neuronilor de daune cauzate de stresul oxidativ.

O altă cale implică reglarea inflamației la nivelul creierului. Inflamația cronică a fost legată de mai multe boli neurodegenerative și s-a demonstrat că Cistanche reduce expresia citokinelor proinflamatorii în celule. Acest lucru poate ajuta la prevenirea sau reducerea inflamației la nivelul creierului, ceea ce poate ajuta la protejarea neuronilor și la prevenirea neurodegenerării.

În cele din urmă, s-a demonstrat că Cistanche promovează neurogeneza sau creșterea de noi neuroni în creier. Acest efect poate ajuta la îmbunătățirea funcției cognitive și la prevenirea sau încetinirea progresiei bolilor neurodegenerative.

Referințe

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al. Leziuni cerebrale traumatice: abordări integrate pentru a îmbunătăți prevenirea, îngrijirea clinică și cercetarea. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, et al. Incidența leziunilor cerebrale traumatice în Noua Zeelandă: un studiu bazat pe populație. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, et al. Ghid pentru managementul leziunilor cerebrale traumatice severe, ediția a patra. Neurochirurgie 2017; 80: 6e15

4. Ng SY, Lee AYW. Leziuni cerebrale traumatice: fiziopatologie și potențiale ținte terapeutice. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528

5. Loane DJ, Faden AI. Neuroprotecția pentru leziuni cerebrale traumatice: provocări translaționale și strategii terapeutice emergente. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Revizuire de la bancă la noptieră: farmacologia moleculară și utilizarea clinică a gazelor inerte în anestezie și neuroprotecție. Crit Care 2010; 14: 229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, et al. Efectele neuroprotectoare ale argonului într-un model in vivo de ocluzie tranzitorie a arterei cerebrale medii la șobolani. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, et al. Inhalarea de argon timp de 24 de ore după debutul ischemiei cerebrale focale permanente la șobolani oferă neuroprotecție și îmbunătățește rezultatele neurologice. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Neuroprotecție ex vivo și in vivo indusă de argon atunci când este administrată după o insultă excitotoxică sau ischemică. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Efectele neuroprotective ale xenonului și heliului într-un model in vitro de leziuni cerebrale traumatice. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. Argon: modele de neuroprotecție in vitro de ischemie cerebrală și leziuni cerebrale traumatice. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, et al. Xenonul protejează împotriva leziunilor cerebrale traumatice induse de explozie într-un model in vitro. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Neuroprotecția împotriva leziunilor cerebrale traumatice de către xenon, dar nu argon, este mediată de inhibarea la nivelul receptorului N-metil-D-aspartat al glicinei. . Anestezie 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, et al. Xenonul îmbunătățește rezultatele neurologice și reduce leziunile secundare în urma unei traume într-un model in vivo de leziuni cerebrale traumatice. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, et al. Xenonul îmbunătățește funcția cognitivă pe termen lung, reduce pierderea neuronală și neuroinflamația cronică și îmbunătățește supraviețuirea după leziuni cerebrale traumatice la șoareci. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, et al. Eficacitatea argonului inhalat administrat acut după leziuni cerebrale traumatice la șoareci. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, et al. Efectul xenonului inhalat asupra leziunilor de substanță albă cerebrală la supraviețuitorii în coma ai stopului cardiac în afara spitalului: un studiu clinic randomizat. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Cercetarea translațională în leziunile acute ale sistemului nervos central: lecții învățate și viitor. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Deces după leziuni la cap: rezultatul 13-an al unui studiu caz-control. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Chronic neuropathologies of single and repetitive TBI: substrates of dementa? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, et al. Leziunea cerebrală traumatică severă unică produce o patologie progresivă cu leziuni contralaterale ale substanței albe la un an după leziune. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Neurodegenerare progresivă după traumatisme cerebrale experimentale: asociere cu activarea microglială cronică. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Neuroprotecția cu gaze nobile: xenonul și argonul protejează împotriva leziunii hipoxic-ischemice în hipocampul șobolanului in vitro prin mecanisme distincte. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Christopher J. Edge1,2 și Robert Dickinson3,4,*

1 Departamentul de Științe ale Vieții, Imperial College London, Londra, Marea Britanie,

2 Departamentul de Anestezie, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Marea Britanie,

3 Secția Anestezie, Medicina Durerii și Terapie Intensivă, Departamentul de Chirurgie și Cancer, Londra, Marea Britanie și

4 Royal British Legion Centre for Blast Injury Studies, Departamentul de Bioinginerie, Imperial College London, Londra, Marea Britanie