Este neuroprotecția în sfârșit o realitate? Magneziul și hidrogenul în hemoragia subarahnoidiană

Hemoragia anevrismală subarahnoidiană rămâne o boală letală, cu 12% dintre pacienți decedând la ictus.1 Supraviețuitorii, care prezintă note slabe, pot avea, de asemenea, o dizabilitate severă ca urmare a leziunii cerebrale precoce (EBI) din cauza presiunii intracraniene ridicate și cerebrale globale. hipoperfuzie. EBI, însă, nu este singura problemă, deoarece un procent mare dezvoltă și ischemie cerebrală întârziată, care se crede că se datorează în principal vasospasmului cerebral.

Click pentru a cistanche tubulosa capsule pentru neuroprotecție

Magneziul, cu efecte vasodilatatoare și neuroprotectoare (în principal prin inhibarea excitotoxicității glutamatului), a părut un candidat bun care ar putea aborda ambele probleme, dar un studiu mare de fază 3 randomizat controlat cu placebo, MASH-2 (Magneziu pentru anevrism subarahnoid). hemoragie), nu a găsit niciun impact benefic al perfuziei intravenoase de sulfat de magneziu, începând în primele 4 zile și continuă până la 20 de zile după internare.3 Una dintre preocupările majore care decurg din acest studiu a fost că, deoarece magneziul nu traversează bariera hemato-encefalică. ei bine, nu este disponibil pe site-ul unde ar putea face cea mai mare diferență.

Dozele mai mari ar fi putut atinge acest obiectiv, dar efectele secundare sistemice grave împiedică obținerea de concentrații mari în ser și, prin urmare, în lichidul cefalorahidian (LCR). O abordare alternativă, dar mult mai puțin studiată, este intervenția timpurie asupra stresului oxidativ, care joacă un rol major în EBI. Hidrogenul a demonstrat proprietăți antioxidante în studii experimentale (prin reducerea speciilor de oxigen extrem de toxice și astfel apoptoza neuronală) și este foarte difuzibil, ajungând nu numai la creier, ci și la compartimentele subcelulare.4

Niciun studiu, din cunoștințele noastre, nu a abordat ambele probleme în același timp la această populație de pacienți. În acest număr al Jurnalului, Takeuchi și colab.5 prezintă rezultatele unui mic studiu randomizat controlat cu placebo care testează siguranța și eficacitatea sulfatului de magneziu perfuzat în zilele 1 până la 14 în rezervoarele bazale la o doză minimă necesară pentru a atinge nivelurile dorite de magneziu în LCR.

Într-un braț separat, alți pacienți au primit o perfuzie intravenoasă cu o soluție de glucoză-electroliți îmbogățită cu hidrogen, în plus față de magneziul intracisternal. Un al treilea braț a inclus martori, cărora li s-a administrat intracisternal Ringers lactat și soluție de electrolit de glucoză nehidrogenată intravenos.

Toate grupurile au avut un dren spinal ventricular și un lombar pentru a permite monitorizarea atentă a presiunii intracraniene, pentru a drena lichidul hidrocefalic după cum este necesar și pentru a permite drenarea perfuziei intracisternale după circulația de-a lungul axului nevral. Pentru a fi incluși și eventual randomizați în cele 3 brațe într-o alocare 1:1:1, pacienții trebuiau să aibă scoruri Hunt și Kosnik de 4 până la 5, dar nu puteau fi de gradul Fisher 4 din cauza hemoragiei intracerebrale sau a edemului cerebral sever prin neuroimagistică.

Din cauza preocupărilor legate de efectele sistemice ale soluțiilor, pacienții cu disfuncție cardiacă sau insuficiență renală au fost, de asemenea, excluși. Pacienții au trebuit să fie tratați fie prin tăiere, fie prin bobinaj în decurs de 72 de ore de la hemoragie.

Grupurile au fost bine potrivite în ceea ce privește comorbiditățile și potențialii factori de risc pentru rezultatele înrăutățite, cum ar fi statutul de fumat și localizarea anevrismului. Acest studiu, cu toate acestea, este puternic ponderat pentru asigurarea anevrismului prin intervenție chirurgicală, deoarece doar unul dintre cei 37 de pacienți incluși a fost supus încolăcirii, iar restul a avut o intervenție chirurgicală; pentru a furniza perfuzie intracisternă de magneziu la un pacient care a trebuit să se rotească, a fost introdus un cateter cisternal printr-o mini craniotomie supraorbitală cu gaura cheii.

Pacienții care au primit perfuzia de magneziu au avut niveluri semnificativ mai mari de magneziu în LCR (dar nu în ser) și au fost semnificativ mai puțin probabil să aibă vasospasm cerebral sau ischemie cerebrală întârziată. În plus, acei pacienți care au primit terapia combinată cu perfuzii cu magneziu și hidrogen au avut niveluri mai scăzute de malondialdehidă seric, un marker al stresului oxidativ, în comparație cu martorii, iar cei care au primit perfuzie numai cu magneziu aveau enolază specifică neuronului mai scăzută, un marker al stresului neuronal. leziuni, în comparație cu martorii atât în ​​ser, cât și în LCR.

Nu au apărut complicații sistemice nici cu magneziul intracisternal, nici cu combinația cu hidrogen; complicațiile sistemului nervos central (inclusiv meningită, hidrocefalie sau reruptură) nu au fost diferite între cele 3 grupuri. În plus, la 1-an de urmărire, un procent mai mare de pacienți din cele 2 brațe de tratament au obținut rezultate funcționale bune până la excelente, după cum este determinat de Scala Rankin modificată, și o independență mai mare, după cum a fost evaluată de indicele Barthel. Cu siguranță, acest studiu unic, cu volum redus (151 de pacienți cu hemoragie subarahnoidiană anevrismală tratați pe parcursul a 4 ani) cu un număr foarte mic de pacienți în fiecare braț ridică îngrijorări cu privire la validitatea externă.

Diferențele continentale în gestionarea hemoragiei subarahnoidiene anevrismale pot afecta, de asemenea, rezultatele: standardul de îngrijire pentru gestionarea pacienților cu hemoragie subarahnoidiană în Japonia și China este utilizarea fasudil, un inhibitor RhoA/Rho-kinaza care duce la scăderea vasoconstricției, în locul nimodipinei. asa cum este cazul in Europa si America de Nord. De asemenea, modalitatea de tratament utilizată în studiu diferă de practica actuală în lumea occidentală a tratamentului endovascular la un procent mare de pacienți. Cu excepția unui singur pacient tratat cu bobinaj, toți ceilalți 36 de pacienți au fost tratați chirurgical.

În timpul procedurii, a fost plasat un cateter cisternal pentru a infuza magneziul și acest lucru ar fi putut afecta selecția tratamentului pentru a securiza anevrismul a priori, chiar dacă înfăşurarea nu a fost o excludere. Plasarea unui cateter cisternal la pacienții cu bobinaj a fost realizată prin introducerea unui cateter printr-o procedură care se face rar în restul lumii. Protocolul realizat în studiu este, de asemenea, complicat, incluzând perfuzia și drenajul spinal și ventricular sau cisternal lombar contemporan (care în sine poate afecta rezultatele prin îndepărtarea sângelui subarahnoid6), dar ar trebui să fie în limitele capacității unei unități standard de îngrijire neurointensivă.

Există, de asemenea, câteva întrebări fără răspuns bazate pe designul acestui studiu. Care sunt rata optimă de perfuzie și cea mai scăzută concentrație de magneziu din LCR pentru a avea aceleași efecte pozitive? Cât trebuie să dureze perfuzia? Este posibil să o scadă pentru a permite îndepărtarea mai devreme a acelor catetere și potențial să scadă riscul de meningită, care a apărut la 11 la sută dintre pacienți? Ar putea hidrogenul să fie inhalat în loc de perfuzat, de exemplu, imediat după internare sau chiar după intubare, pentru a avea un efect mai devreme asupra EBI? Ar trebui să avem un studiu randomizat care să includă doar un braț de hidrogen? Care sunt interacțiunile, dacă există, dintre magneziu și hidrogen? Ar putea efectele pozitive ale magneziului intracisternal să fie extinse la pacienții cu hemoragie anevrismală subarahnoidiană de grad mai bun, care ar putea să nu experimenteze EBI la severitatea pe care o fac notele slabe? Dacă există hidrocefalie neobstructivă și este plasat drenaj ventricular extern, am putea instila magneziu intraventricular și strângem drenul pentru o perioadă pentru a permite creșterea nivelului cisternal la pacienții încolăciți cu sau fără drenaj lombar?

Având în vedere toate aceste preocupări, este încă încurajator să vedem date care confirmă siguranța și demonstrează o posibilitate reală de neuroprotecție pentru perfuzia intracisternă de magneziu și cu un efect suplimentar promițător al hidrogenului intravenos. Autorii au reușit să demonstreze un nivel adecvat de magneziu în LCR fără o creștere sistemică echivalentă. Nu au existat complicații sistemice ale magneziului crescut, care ar fi putut interfera în studiile anterioare cu evaluarea eficacității neuroprotecției sale.

Aceste date susțin necesitatea unui studiu mai mare, multicentric și internațional, care va fi capabil să se ajusteze pentru diferențele de tratament, cum ar fi fasudil versus nimodipină, sau abordări, cum ar fi perfuzia intracisternală versus intraventriculară. Va fi important să vedem dacă există o interacțiune cu nimodipina și dacă acest protocol invaziv este justificat la pacienții care, altfel, primesc îngrijiri endovasculare mai puțin invazive pentru anevrismele lor sau prezintă scor Hunt și Kosnik mai scăzut și dezvoltă vasospasm mai târziu.

Efect de neuroprotecție Cistanche

Cistanche este un extract de plantă cunoscut pentru proprietățile sale neuroprotectoare, iar mecanismul său de acțiune se crede că implică efecte antioxidante, antiinflamatorii și antiapoptotice. Există mai multe teste relevante și cazuri de aplicare legate de efectele neuroprotectoare ale Cistanche, care includ:

1. Studii in vitro: Studiile in vitro au arătat că extractul de Cistanche protejează neuronii de daune induse de stres prin reducerea stresului oxidativ și a inflamației.

2. Studii pe animale: Studiile pe animale au demonstrat că Cistanche poate proteja împotriva leziunilor neuronale cauzate de ischemie cerebrală, leziuni cerebrale traumatice și expunerea la neurotoxine.

3. Studii pe oameni: Există dovezi clinice limitate cu privire la efectele neuroprotectoare ale Cistanche la oameni, dar unele studii au sugerat că poate îmbunătăți funcția cognitivă și poate reduce declinul memoriei legat de vârstă.

REFERINȚE

1 Huang J, van Gelder JM. Probabilitatea morții subite din cauza rupturii anevrismelor intracraniene: o meta-analiză. Neurochirurgie. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Managementul de îngrijire critică a hemoragiei subarahnoidiene de grad slab. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; Grupul de studiu MASH-2. Magneziul pentru hemoragia anevrismală subarahnoidiană (MASH-2): un studiu randomizat controlat cu placebo. Lancet. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Evoluția hidrogenului molecular: o terapie potențială demnă de remarcat cu semnificație clinică. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Terapia intravenoasă cu hidrogen cu infuzie intracisternală de sulfat de magneziu în hemoragia subarahnoidiană anevrismală severă. Accident vascular cerebral. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Efectul lavajului lomboventricular și al terapiei simultane cu mișcarea capului de joasă frecvență după hemoragia subarahnoidiană severă: rezultatele unui studiu prospectiv de fază II cu un singur centru. J Neurochirurgie. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas , MD, PhD