Inhibitorul ASK1 NQDI-1 scade stresul oxidativ și neuroapoptoza prin intermediul căii de semnalizare ASK1/p38 și JNK în leziuni cerebrale precoce după hemoragia subarahnoidiană la șobolani Partea 2

Discuţie

Glicozidul cistanchei poate crește, de asemenea, activitatea SOD în țesuturile inimii și hepatice și poate reduce semnificativ conținutul de lipofuscină și MDA din fiecare țesut, eliminând eficient diferiți radicali reactivi de oxigen (OH-, H₂O₂ etc.) și protejând împotriva daunelor cauzate de ADN. prin radicalii OH. Glicozidele feniletanoide Cistanche au o capacitate puternică de captare a radicalilor liberi, o capacitate de reducere mai mare decât vitamina C, îmbunătățește activitatea SOD în suspensia de spermă, reduc conținutul de MDA și au un anumit efect protector asupra funcției membranei spermatozoizilor. Polizaharidele Cistanche pot spori activitatea SOD și GSH-Px în eritrocite și țesuturi pulmonare ale șoarecilor senescenți experimental cauzate de D-galactoză, precum și pot reduce conținutul de MDA și colagen în plămâni și plasmă și pot crește conținutul de elastină, au un bun efect de curățare asupra DPPH, prelungește timpul de hipoxie la șoarecii senescenți, îmbunătățește activitatea SOD în ser și întârzie degenerarea fiziologică a plămânilor la șoarecii senescenți experimental. Cu degenerarea morfologică celulară, experimentele au arătat că Cistanche are o bună capacitate antioxidantă. și are potențialul de a fi un medicament pentru prevenirea și tratarea bolilor de îmbătrânire a pielii. În același timp, echinacozidul din Cistanche are o capacitate semnificativă de a elimina radicalii liberi DPPH și poate elimina speciile reactive de oxigen, poate preveni degradarea colagenului indusă de radicalii liberi și, de asemenea, are un efect bun de reparare asupra daunelor anionice a radicalilor liberi de timină.

Faceți clic pe Cistanche în Urdu despre ANTI ÎMBĂtrânire

【Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

În studiul de față, nivelurile de expresie a proteinelor ASK1 și p-ASK1 au fost crescute după SAH. Inhibitorul ASK1 NQDI-1 a îmbunătățit funcția neurologică pe termen scurt și lung după SAH și a scăzut stresul oxidativ și apoptoza neuronală prin inhibarea fosforilării ASK1 și a căii de semnalizare ASK1/p38 și JNK în EBI după SAH.

ASK1 este un membru al familiei MAP3K și activarea sa ca răspuns la numeroase tipuri de stres celular mediază diferite tipuri de daune celulare (31). Pentru anumite boli care implică stres oxidativ și apoptoză, scăderea expresiei proteice a ASK1 sau inhibarea fosforilării sale pot avea un rol benefic prin scăderea stresului oxidativ și a apoptozei (32). Din câte cunoștințele noastre, cu toate acestea, rolul și mecanismul de acțiune de bază al ASK1 și al inhibitorului său NQDI-1 nu au fost raportate anterior în SAH. Prezentul studiu a demonstrat că nivelurile de expresie a proteinei ale ASK1 și p-ASK1 au fost semnificativ crescute în urma modelării SAH, ceea ce a sugerat că ASK1 poate juca un rol în EBI după SAH. În plus, ASK1 a fost co-exprimat în neuroni, microglia și astrocite, ceea ce a sugerat un rol larg pentru ASK1 într-o varietate de celule neuronale după SAH.

NQDI-1 este un inhibitor specific al ASK1 și rolul său funcțional a fost demonstrat anterior utilizând teste de kinaze in vitro (11,33). Într-un model de șoarece de pancreatită acută, NQDI-1 scade necroza celulelor foliculare pancreatice prin scăderea producției de ROS și a nivelurilor de expresie a proteinei pseudokinazei de tip serină/treonin kinaza 3 care interacționează cu receptorul și p-mixed linaje kinazei (34) . În leziunile cerebrale ischemice, inhibarea NQDI-1 a ASK1 scade activitatea metaloproteinazei matriceale 9 și apoptoza neuronală ulterioară în celulele endoteliale ale creierului (35). În studiul de față, diferite concentrații de NQDI-1 au fost injectate intracerebroventricular, ceea ce a îmbunătățit semnificativ scorul modificat al testului Garcia și al fasciculului de echilibru, ceea ce a sugerat că NQDI-1 a condus la îmbunătățiri ale funcției neurologice pe termen scurt după SAH.

Pentru funcția neurologică pe termen lung, au fost utilizate două metode pentru a evalua funcția pe perioade diferite (36). Testul Rotarod a fost folosit pentru a evalua echilibrul coordonat al locomoției în zilele 7, 14 și 21. La viteze inițiale de 5 sau 10 rpm, latența de cădere a șobolanilor din grupul SAH plus vehicul a fost semnificativ mai scurtă în comparație cu cea din grupul simulator. grup, iar tratamentul cu NQDI-1 a condus la o creștere semnificativă. Testul labirintului de apă Morris a fost folosit pentru a evalua memoria spațială și capacitatea de învățare a șobolanilor în timpul celei de-a patra săptămâni. În timpul fazei de antrenament din zilele 1-5, șobolanii din grupul SAH au înotat timp semnificativ mai lung și distanțe suplimentare în comparație cu grupul simulat și tratamentul cu NQDI-1 au scăzut acest fenomen. În timpul fazei de testare, nu au fost demonstrate diferențe semnificative în ceea ce privește viteza de înot între grupurile de șobolani. După îndepărtarea platformei, timpul petrecut explorând cadranul țintă a fost observat și numărat pentru fiecare grup de șobolani. După SAH, șobolanii au căutat cadranul țintă pentru un timp mai scurt, ceea ce a indicat că modelarea SAH a condus la o localizare spațială și o memorie mai ambigue la șobolani și a afectat capacitatea de memorie pe termen lung, în timp ce tratamentul NQDI-1 a demonstrat îmbunătățiri ale acestor rezultate. Experimentul Rotarod și rezultatele testului de labirint de apă Morris au sugerat că NQDI-1 a îmbunătățit funcția neurologică pe termen lung după SAH.

Stresul oxidativ și neuroapoptoza sunt modificări patologice cheie ale EBI după SAH (37). În celulele în stare de echilibru, ROS sunt în primul rând produse secundare ale respirației produse de lanțul respirator de electroni mitocondriali, iar nivelurile moderate de ROS repară ADN-ul deteriorat și au un rol fiziologic în promovarea supraviețuirii celulelor (38). La SAH, din cauza autooxidării sângelui în spațiul subarahnoidian, a catalizei ROS prin hem și a disfuncției mitocondriale intracelulare, electronii scapă în citoplasmă, iar sistemul antioxidant este insuficient pentru compensare, ceea ce are ca rezultat acumularea de cantități mari de ROS în neuroni. celule (39), ceea ce duce la deteriorarea stresului oxidativ. Prin urmare, strategiile terapeutice care vizează stresul oxidativ și apoptoza pot fi considerate direcții terapeutice eficiente în urma SAH. În studiul de față, ROS și stresul oxidativ al țesuturilor cerebrale au fost evaluate folosind DHE, care este oxidat în etidio și produce un semnal fluorescent roșu (40). Procentul de celule DHE pozitive a crescut semnificativ în grupul SAH plus vehicul, în timp ce a fost demonstrată o scădere a procentului de celule DHE pozitive în grupul SAH plus NQDI-1, ceea ce sugerează că NQDI-1 a scăzut stresul oxidativ. Apoptoza a fost evaluată utilizând TUNEL și procentul de celule neuronale TUNEL-pozitive după modelarea SAH a crescut semnificativ, în timp ce NQDI-1 a scăzut semnificativ procentul de celule neuronale TUNEL-pozitive. Se poate presupune că tratamentul NQDI-1 a scăzut stresul oxidativ și apoptoza în EBI după SAH.

A fost evaluat efectul NQDI-1 asupra ASK1 și potențialul mecanism molecular subiacent. Efectele NQDI-1 asupra nivelurilor de exprimare a proteinei ale ASK1 și p-ASK1 au fost mai întâi evaluate. Raportul p-ASK1/ASK1 nu s-a schimbat după SAH, ceea ce a sugerat că schimbările în fosforilarea ASK1 au fost similare cu cele ale nivelurilor de expresie a proteinei ASK1. Tratamentul cu NQDI-1 a demonstrat o scădere semnificativă a nivelurilor de expresie a proteinei p-ASK1, dar nu a demonstrat niciun efect asupra ASK1 în comparație cu grupul SAH plus vehicul, ceea ce a sugerat că NQDI-1 și-a exercitat efectele neuroprotectoare în primul rând prin inhibarea fosforilării ASK1. Ulterior, nivelurile de exprimare a proteinei atât ale p-ASK1, cât și ale ASK1 au fost doborâte folosind ASK1 siRNA, după care nivelurile de expresie ale proteinei ale p-p38 și p-JNK au fost semnificativ scăzute, ceea ce a sugerat că ASK1 a fost activat în principal prin fosforilare.

Căile de semnalizare p38, MAPK și JNK sunt exprimate pe scară largă în țesutul cerebral (41). P38, MAPK și JNK activate îmbunătățesc apoptoza indusă de factorul de necroză tumorală, participă la sistemul Fas/FasL, fosforilează P53 și induc translocarea mitocondrială a BAX și a altor căi de promovare a apoptozei (42). Inhibarea activării fosforilării p38 MAPK și JNK scade stresul oxidativ și apoptoza neuronală, atenuează EBI și îmbunătățește prognosticul modelului de șobolan SAH (43). După injectarea inhibitorului p38 BMS-582949, rezultatele WB au demonstrat că a inhibat semnificativ fosforilarea p38 și a redus semnificativ nivelurile de expresie ale stresului oxidativ și proteinelor asociate apoptozei. Cu toate acestea, BMS-582949 nu a provocat o diferență semnificativă în nivelurile de expresie a proteinei p-ASK1, ASK1 sau p-JNK. În mod similar, inhibitorul JNK SP600125 a inhibat semnificativ fosforilarea JNK, dar nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra nivelurilor de expresie a proteinei p-ASK1, ASK1 sau p-p38. Aceste rezultate au sugerat că p38 și JNK erau în aval de p-ASK1 și că ASK1 a provocat stres oxidativ și apoptoză după SAH prin p38 și JNK activate de fosforilare.

Au existat anumite limitări asociate cu prezentul studiu. În primul rând, NQDI-1 a fost administrat o singură dată prin injecție intracerebroventriculară la 1 oră după SAH; prin urmare, studiul actual nu a fost potrivit pentru a determina fereastra terapeutică optimă pentru tratamentul NQDI-1 și sunt necesare studii viitoare pentru a aborda această problemă. În al doilea rând, prezentul studiu a fost un studiu pilot pentru a evalua efectul inhibării ASK1 asupra funcției neurologice și pentru a explora dacă NQDI-1 a avut un efect terapeutic după SAH. Rolul ASK1 în astrocite sau microglia și farmacocinetica NQDI-1 necesită elucidare suplimentară în studiile viitoare. Testul labirintului cu apă Morris a fost efectuat numai în timpul celei de-a patra săptămâni post-SAH; prin urmare, modificările potențiale ale capacității timpurii ale memoriei spațiale și ale capacității de învățare ar putea să nu fi fost evaluate. În cele din urmă, IF a fost utilizat pentru a evalua co-localizarea ASK1; cu toate acestea, au fost evaluate doar 2 animale/grup experimental. Dimensiunea mică a eșantionului este o limitare a prezentului studiu care poate duce la concluzii inadecvate și ar trebui utilizată doar pentru evaluare calitativă, mai degrabă decât cantitativă.

În concluzie, inhibitorul ASK1 NQDI-1 a scăzut stresul oxidativ și apoptoza și a îmbunătățit funcția neurologică pe termen scurt și lung după SAH prin inhibarea fosforilării ASK1 și a căilor de semnalizare p38 și JNK. NQDI-1 poate fi un potențial agent terapeutic pentru tratamentul HSA.

Mulțumiri

Nu se aplică.

Finanțarea

Prezentul studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale din China (grant nr. 81870944), The Beijing Science and Technology Plan Subiect: Beijing-Tianjin-Hebei Collaborative Innovation Promotion Project (grant nr. Z181100009618035), The National Natural Science Foundation of China (grant nr. 81771233), Planul de Urcare al Administrației Municipale a Spitalelor din Beijing (grant nr. DFL20190501) și Programul de cercetare și promovare a tehnicilor adecvate pentru intervenția persoanelor cu risc ridicat de accident vascular cerebral din China (grant nr. GN-2020R0007).

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Contribuțiile autorilor

JD, WY, JJ, FL și AL au participat la proiectarea experimentală. JD, JJ, JW și XY au efectuat experimentele și au colectat și analizat datele. XY, FL și AL au interpretat datele. JD și WY au redactat manuscrisul. XY, FL și AL au revizuit manuscrisul și au corectat limbajul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. JD, JW și FL confirmă autenticitatea tuturor datelor brute.

Aprobarea etică și acordul de participare

Toate procedurile experimentale au fost aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor al Universității Central South (aprobare nr. 2019sydw0104).

Consimțământul pacientului pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Referințe

1. Lawton MT și Vates GE: Hemoragie subarahnoidiană. N Engl J Med 377: 257‑266, 2017.

2. GBD 2019 Stroke Collaborators: Povara globală, regională și națională a AVC și factorii săi de risc, 1990-2019: O analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2019. Lancet Neurol 20: 795-820, 2021.

3. Osgood ML: Hemoragia anevrismală subarahnoidiană: Revizuirea fiziopatologiei și a strategiilor de management. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021.

4. Topkoru B, Egemen E, Solaroglu I și Zhang JH: Leziuni cerebrale precoce sau vasospasm? O privire de ansamblu asupra mecanismelor comune. Curr Drug Targets 18: 1424-1429, 2017.

5. Merlini E, Coleman MP și Loreto A: Disfuncția mitocondrială ca declanșator al morții axonilor programate. Trends Neurosci 45: 53-63, 2022.

6. Kowalczyk P, Sulejczak D, Kleczkowska P, Bukowska‑Ośko I, Kucia M, Popiel M, Wietrak E, Kramkowski K, Wrzosek K și Kaczyńska K: Mitochondrial oxidative stress-A causative factor and therapeutic target in many diseases. Int J Mol Sci 22: 13384, 2021.

7. Matsushita M, Nakamura T, Moriizumi H, Miki H și Takekawa M: MTK1 SAPKKK receptiv la stres servește ca un senzor redox care mediază activarea întârziată și susținută a SAPK-urilor prin stresul oxidativ. Sci Adv 6: eaay9778, 2020.

8. Gao Y, Yan Y, Fang Q, Zhang N, Kumar G, Zhang J, Song LJ, Yu J, Zhao L, Zhang HT și Ma CG: inhibitorul Rho kinazei fasudil atenuează apoptoza indusă de A 1-42 prin calea semnalului ASK1/JNK în culturi primare de neuroni hipocampali. Metab Brain Dis 34: 1787-1801, 2019.

9. Volynets GP, Chekanov MO, Synyugin AR, Golub AG, Kukharenko OP, Bdzhola VG și Yarmoluk SM: Identificarea 3H-nafto[1,2,3-de]chinoline-2,7-dione ca inhibitori ai semnalului de apoptoză kinaza de reglare 1 (ASK1). J Med Chem 54:

10. Zhang 2680-2686, 2011. QS, Kurpad DS, Mahoney MG, Steinbeck MJ și Freeman TA: Inhibarea kinazei 1 de reglare a semnalului apoptozei modifică epiderma plăgii și îmbunătățește regenerarea cartilajului auricular. PLoS One 12: e0185803, 2017.

11. Hao H, Li S, Tang H, Liu B, Cai Y, Shi C și Xiao X: NQDI-1, un inhibitor al ASK1 atenuează leziunea cerebrală hipoxic-ischemică acută perinatală prin modularea morții celulare. Mol Med Rep 13:4585‑4592, 2016.

12. Chen S, Zuo Y, Huang L, Sherchan P, Zhang J, Yu Z, Peng J, Zhang J, Zhao L, Doycheva D și colab.: Agonistul receptorului MC RO27-3225 inhibă piroptoza neuronală dependentă de NLRP1 prin intermediul Calea ASK1/JNK/p38 MAPK într-un model de șoarece al unei hemoragii intra-cerebrale. Br J Pharmacol 176: 1341-1356, 2019.

13. Du X, Liu H, Liu X, Chen X, Yuan L, Ma Y, Huang H, Wang Y, Wang R, Zhang S și colab.: Microcystin-LR induce leziuni ovariene și apoptoză la șoareci prin activarea semnalului de apoptoză- reglarea căii P38/JNK mediată de kinaza 1. Ecotoxicol Environ Saf 213: 112066, 2021.

14. Chang CY, Li JR, Wu CC, Wang JD, Liao SL, Chen WY, Wang WY și Chen CJ: Stresul reticulului endoplasmatic contribuie la apoptoza gliomului indusă de indometacină. Int J Mol Sci 21: 557, 2020.

15. Win S, ThanTA, Zhang J, OoC, MinRWM și Kaplowitz N: Noi perspective asupra rolului și mecanismului semnalizării kinazei c-Jun-N-terminale în patobiologia bolilor hepatice. Hepatologie 67: 2013-2024, 2018.

16. Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M, et al: Raportarea cercetării pe animale: Explicație și elaborare pentru liniile directoare ARRIVE 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411, 2020.

17. McPherson C: Reglementarea îngrijirii și cercetării animalelor? Opinia NIH. J Anim Sci 51: 492-496, 1980.

18. Boivin GP, ​​H ick man n DL, Creamer-Hente MA, Pritchett-Corning KR și Bratcher NA: Revizuirea CO2 ca agent de eutanasie pentru șobolani și șoareci de laborator. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491‑499, 2017.

19. Luo K, Wang Z, Zhuang K, Yuan S, Liu F și Liu A: Acidul hidroxamic suberoylanilide suprimă afectarea axonală și disfuncția neurologică după hemoragia subarahnoidiană prin axa HDAC1/HSP70/TDP-43. Exp Mol Med 54: 1423-1433, 2022.

20. Xie Z, Enkhjargal B, Nathanael M, Wu L, Zhu Q, Zhang T, Tang J și Zhang JH: viaExendin-4 păstrează integritatea barierei hematoencefalice peptidei similare glucagonului 1 receptor/factor nuclear dependent de proteina kinază activat -Inhibarea Kappa B/Matrix Metaloproteinase-9 după hemoragia subarahnoidiană la șobolan. Front Mol Neurosci 14: 750726, 2021.

21. Craft TK și DeVries AC: Rolul IL-1 în comportamentul depresiv post-accident vascular cerebral la șoareci. Biol Psychiatry 60: 812-818, 2006.

22. Xie Z, Enkhjargal B, Wu L, Zhou K, Sun C, Hu X, Gospodarev V, Tang J, You C și Zhang JH: Exendin-4 atenuează moartea neuronală prin calea GLP-1R/PI3K/Akt devreme leziuni cerebrale după hemoragia subarahnoidiană la șobolani. Neurofarmacologie 128: 142-151, 2018.

23. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM și colab.: Discovery of 4‑(5‑(cyclopro-pylcarbamoyl)‑2‑ metilfenilamino)-5-metil-N-propilpirolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamidă (BMS-582949), un inhibitor clinic al kinazei p38 MAP pentru tratamentul bolilor inflamatorii. J Med Chem 53: 6629‑6639, 2010.

24. Bennett BL, Sasaki DT, Murray BW, O'Leary EC, Sakata ST, Xu W, Leisten JC, Motiwala A, Pierce S, Satoh Y și colab.: SP600125, un inhibitor de antrapirazolon al kinazei N-terminale Jun. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686, 2001.

25. Dai J, Xu S, Okada T, Liu Y, Zuo G, Tang J, Zhang JH și Shi H: T0901317, un agonist al receptorilor X hepatici, atenuează apoptoza neuronală în leziunile cerebrale precoce după hemoragia subarahnoidiană la șobolani prin ficat Receptori X/factor de reglare a interferonului/modulator suprareglat P53 al apoptozei/căii proteinelor asemănătoare dinaminei-1. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131, 2021.

26. Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, Gao L, Jia F, Tian Y, Li P și colab.: Sirtuin 5-Mediated lysine desuccinylation protejează metabolismul mitocondrial după hemoragia subarahnoidiană la șoareci. Stroke 52: 4043-4053, 2021.

27. Xu W, Yan J, Ocak U, Lenahan C, Shao A, Tang J, Zhang J și Zhang JH: prin receptorul de melanocortină 1 atenuează leziunile cerebrale precoce după hemoragia subarahnoidiană prin controlul metabolismului mitocondrial căii AMPK/SIRT1/PGC-1 la sobolani. Theranostics 11: 522-539, 2021.

28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W și colab.: AVE 0991 atenuează stresul oxidativ și apoptoza neuronală prin Mas/PKA/CREB/ Calea UCP-2 după hemoragia subarahnoidiană la șobolani. Redox Biol 20: 75‑86, 2019.

29. He Y, Zheng Z, Liu C, Li W, Zhao L, Nie G și Li H: prin inhibarea metilării ADN-ului ameliorează pierderea auzului indusă de cisplatină prin scăderea apoptozei dependente de mitocondrii indusă de stresul oxidativ LRP1-PI3K/ Calea AKT. Acta Pharm Sin B 12:1305-1321, 2022.

30. van Lieshout JH, Marbacher S, Muhammad S, Boogaarts HD, Bartels RHMA, Dibué M, Steiger HJ, Hänggi D și Kamp MA: Definiția propusă a ischemiei secundare experimentale pentru hemoragia subarahnoidiană la șoarece. Transl Stroke Res 11: 1165-1170, 2020.

31. Ogier JM, Nayagam BA și Lockhart PJ: Inhibarea ASK1: O strategie terapeutică cu beneficii multi-sistem. J Mol Med (Berl) 98: 335‑348, 2020.

32. Zhang XS, Lu Y, Li W, Tao T, Peng L, Wang WH, Gao S, Liu C, Zhuang Z, Xia DY și colab.: Astaxanthin ameliorează stresul oxidativ și apoptoza neuronală prin SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1 /p38 după leziuni cerebrale traumatice la șoareci. Br J Pharmacol 178: 1114-1132, 2021.

33. Chen S, Yu Q, Song Y, Cui Z, Li M, Mei C, Cui H, Cao S și Zhu C: Inhibarea factorului inhibitor al migrației macrofagelor (MIF) suprimă kinaza 1 de reglare a semnalului apoptozei pentru a proteja împotriva ficatului ischemie/leziune de reperfuzie. Front Pharmacol 13: 951906, 2022.

34. Xie X, Yuan C, Yin L, Zhu Q, Ma N, Chen W, Ding Y, Xiao W, Gong W, Lu G și colab.: NQDI-1 protejează împotriva necrozei celulelor acinare în trei modele experimentale de șoarece acute pancreatită. Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217, 2019.

35. Cheon SY, Cho KJ, Kim SY, Kam EH, Lee JE și Koo BN: Blocarea kinazei 1 de reglare a semnalului apoptozei atenuează activitatea metaloproteinazei 9 a matricei în celulele endoteliale ale creierului și apoptoza ulterioară în neuroni după leziuni ischemice. Front Cell Neurosci 10: 213, 2016.

36. Zhu Q, Enkhjargal B, Huang L, Zhang T, Sun C, Xie Z, Wu P, Mo J, Tang J, Xie Z și Zhang JH: Aggf1 atenuează neuroinflamația și perturbarea BBB prin PI3K/Akt/NF-κB cale după hemoragia subarahnoidiană la șobolani. J Neuroinflammation 15: 178, 2018.

37. Wu Y, Liu Y, Zhou C, Wu Y, Sun J, Gao X și Huang Y: Efecte biologice și mecanisme ale caspazelor în leziunile cerebrale precoce după hemoragia subarahnoidiană. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637, 2022.

38. Checa J și Aran JM: Specii reactive de oxigen: Factori ai proceselor fiziologice și patologice. J Inflamm Res 13: 1057-1073, 2020.

39. Zhang Z, Zhang A, Liu Y, Hu X, Fang Y, Wang X, Luo Y, Lenahan C și Chen S: noi mecanisme și ținte ale hemoragiei subarahnoidiene: un focus asupra mitocondriilor. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296, 2022.

40. Liu B, Tian Y, Li Y, Wu P, Zhang Y, Zheng J și Shi H: ACEA atenuează stresul oxidativ prin promovarea mitofagiei prin calea CB1R/Nrf1/PINK1 după hemoragia subarahnoidiană la șobolani. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279, 2022.

41. Iroegbu JD, Ijomone OK, Femi-Akinlosotu OM și Ijomone OM: semnalizarea ERK/MAPK în creierul în curs de dezvoltare: Perturbații și consecințe. Neurosci Biobehav Rev 131: 792‑805, 2021.

42. Anjum J, Mitra S, Das R, Alam R, Mojumder A, Emran TB, Islam F, Rauf A, Hossain MJ, Aljohani ASM și colab.: A renewed concept on the MAPK signaling pathway in cancers: Polyphenols as a choice a terapeuticii. Pharmacol Res 184: 106398, 2022.

43. Wei YX, Zhang DD, Gao YY, Hang CH și Shi JX: Inhibarea proteinei de răspuns primar de diferențiere mieloid 88 reduce leziunile neuronilor în stadiile incipiente ale hemoragiei subarahnoidiene într-un model experimental in vitro. J Physiol Pharmacol 73, 2022.

【Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】