Asocierea dintre GDF circulant-15 și rezultatele cardio-renale și efectul canagliflozinului: rezultate din studiul CANVAS
Mar 03, 2022
Studiul CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) a arătat că inhibitorul canagliflozin de co-transportator sodiu-glucoză 2 (SGLT2) a redus riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (IC) și a încetinit progresiafunctia rinichilorscăderea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular ridicat.1 Mecanismele care stau la baza acestor efecte nu sunt complet înțelese. Se crede că sunt implicate mai multe mecanisme, inclusiv restabilirea feedback-ului tubuloglomerular, scăderea tensiunii arteriale și îmbunătățirea funcției vasculare care conduc la scăderea postsarcină, precum și la scăderea sarcinii cardiace șirinichiinflamaţie şi fibroză.2–7
CISTANCHE VA AMUNĂȚI INSUFICIENȚA RENALĂ/RENALĂ
Factorul de diferențiere de creștere-15 (GDF-15) este o citokină indusă de stres eliberată ca răspuns la leziuni sau stres oxidativ în diferite organe și este un membru al superfamiliei factorilor de creștere transformatori.8 GDF{{5 }} este eliberat în cardiomiocite și celulele ductului colector.8,9 Niveluri mai mari de GDF-15 în circulațiile sistemice sunt observate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, cronicboală de rinichi,și IC sau alte boli cardiovasculare.8,10–14 Studiile observaționale au arătat, de asemenea, că GDF-15 crescut este asociat cu un risc mai mare de a dezvolta IC șiinsuficiență renalăla pacientii cu diabet de tip 2 cu sau fara cronicboală de rinichi.8,15,16 Un studiu de randomizare mendelian a sugerat că GDF-15 poate fi implicat cauzal în progresia bolii cardiovasculare.17 În plus, la șoarecii cu GDF-15 cu diabet zaharat de tip 2, expresia SGLT2 în tubul proximal este redus, sugerând o posibilă interacțiune între SGLT2 și GDF-15.18 În această analiză post-hoc a studiului CANVAS, am evaluat mai întâi dacă nivelurile plasmatice de GDF-15 sunt asociate cu IC primară cardiovasculară. , șirinichirezultate. În al doilea rând, am investigat efectul tratamentului cu canagliflozin asupra nivelurilor de GDF-15 și dacă GDF-15 plasmatic inițial sau modificările precoce ale GDF-15 au mediat efectul benefic observat al canagliflozinului asupra sistemului cardiovascular, HF șirinichirezultate.
Cuvinte cheie:canagliflozin; GDF-15; rezultate renale și cardiovasculare; inhibitor SGLT2; funcția rinichilor;
METODE
Pacienții și designul studiuluiPentru această analiză post-hoc, am folosit probe de plasmă stocate obținute în timpul studiului CANVAS. Designul, rezultatele și rezultatele acestui studiu au fost publicate anterior.1 Pe scurt, studiul CANVAS a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, care a evaluat efectul canagliflozin asupra sistemului cardiovascular,renal,rezultate de siguranță și eficacitate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au avut antecedente de boală cardiovasculară sau markeri de risc cardiovascular multipli. În timpul procesului, probele de sânge și urină au fost stocate pentru cercetarea exploratorie a biomarkerilor. Participanții eligibili pentru includere au fost repartizați aleatoriu într-un raport de 1:1:1 la tratamentul cu 100 mg canagliflozin, 300 mg canagliflozin sau placebo. În total, au fost înrolați 4330 de participanți din 24 de țări cu diabet de tip 2. Procesul a fost desfășurat conform principiilor Declarației de la Helsinki și a fost aprobat de autoritățile de reglementare și comitetele de etică necesare. Toți participanții au furnizat consimțământul informat în scris. Studiul este înregistrat pe ClinicalTr ials.gov (identificator NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 agent antihipertensiv, fumat în prezent, micro- sau macroalbuminurie sau nivelul de colesterol al lipoproteinelor de înaltă densitate<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/min pe 1,73 m² și îndeplinesc alte criterii de includere.
Evaluarea biomarkeruluiProbele de plasmă de sânge stocate, obținute în timpul studiului CANVAS la momentul inițial și în săptămânile 52, 156 și 312, au fost utilizate pentru a măsura GDF-15 utilizând imunotestul electrochimiluminiscență Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Elveţia). Toate măsurătorile GDF-15 au avut loc între 27 februarie 2019 și 8 august 2019. Un total de 405 de eșantioane au fost măsurate în duplicat pentru a evalua variabilitatea măsurătorilor. Coeficientul de variație al acestor duplicate a fost<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
RezultateRezultatul cardiovascular a fost definit ca un compus de infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal sau deces atribuit cauzei cardiovasculare. Rezultatul IC a fost definit ca spitalizare pentru IC, inclusiv subiecții cu IC la momentul inițial. Compozitulrinichirezultatul a fost definit ca o scădere susținută cu 40 la sută a eGFR, stadiu finalboală de rinichi(definit ca un eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">transplant de rinichi) saurenalmoarte. Aceste efecte au fost adjudecate de un comitet independent de adjudecare folosind definiții predefinite și riguroase ale obiectivelor.
CISTANCHE VA AMUNĂȚI INFECȚIA RENICALE/RENALE
Analize statisticeVariabilele continue inițiale cu distribuții normale au fost raportate ca medii cu SD. Variabilele inițiale cu distribuții neregulate au fost raportate ca mediane cu interval interquartil. Variabilele cu distribuții oblice au fost transformate logaritmic natural înainte de analiză. Variabilele din ordinele categorice au fost raportate ca procente. Rapoartele de risc per dublare în GDF inițial-15 au fost estimate utilizând regresia hazardului cu proporție Cox multivariabilă. În plus, nivelurile de referință GDF-15 au fost clasificate în cuartile, iar raportul hazardului (HR) din fiecare cuartilă a fost estimat utilizând primul cuartil ca referință comună. Au fost construite patru modele consecutive, fiecare adăugând covariate diferite pentru a evalua efectul adăugării treptate a covariatelor asupra asocierii dintre GDF-15 și rezultate. În primul model, au fost incluse vârsta, sexul, rasa și repartizarea de tratament randomizat (canagliflozin sau placebo). În cel de-al doilea model, s-au adăugat istoricul bolilor cardiovasculare (da sau nu), hemoglobina A1c, tensiunea arterială sistolică și diastolică, indicele de masă corporală și colesterolul cu lipoproteine cu densitate scăzută. Al treilea model a introdus eGFR (calculat cu Modificarea dietei înBoala renalaformula) și, în modelul final, la covariatele menționate mai sus a fost adăugat raportul albumină-creatinină din urină transformată în log natural (UACR). Modelul complet ajustat a fost, de asemenea, utilizat pentru a estima HR-urile asocierii dintre GDF 15 și rezultate în subgrupuri definite prin atribuirea aleatorie a tratamentului, vârsta inițială, sexul, eGFR, UACR și istoricul bolilor cardiovasculare. Am evaluat statisticile C pentru a evalua capacitatea discriminatorie a GDF-15.
Putini pacienti (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">rinichirezultatele prin GFD inițial-15 au fost explorate în modelele de regresie a hazardului proporțional Cox. Termenii de interacțiune dintre grupul tertil GDF-15 din plasmă și atribuirea aleatorie a tratamentului au fost adaptați în modelele Cox relevante pentru a testa eterogenitatea. Efectul canagliflozinului față de placebo asupra concentrațiilor de GDF-15 în timp a fost evaluat prin calcularea diferenței dintre grupuri în modificarea față de valoarea inițială a GDF-15 utilizând modele liniare cu efecte mixte. Modelele au inclus alocarea tratamentului și timpul ca factori, un termen de interacțiune între alocarea tratamentului și timp și au fost ajustate pentru valoarea inițială GDF-15 și termenul de interacțiune între timp și valoarea inițială GDF-15. S-a presupus că matricea varianță-covarianță este nestructurată (adică, pur dependentă de date). Analize de subgrup în funcție de valoarea inițială (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Pentru fiecare rezultat, am furnizat, de asemenea, o evaluare descriptivă a procentului efectului tratamentului randomizat eliminat cu ajustarea pentru modificarea nivelurilor biomarkerilor plasmatici, așa cum sa făcut anterior în studiul CANVAS.19 Pentru fiecare rezultat, procentul efectului tratamentului explicat a fost exprimat folosind ecuația: 100 la sută ×([HR−HRajustat]/[HR−1]). Toate analizele au fost efectuate în SAS, versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, SUA) și Stata, versiunea 16.1 (StataCorp College Station, TX, SUA).
REZULTATE
Studiază PopulațiaÎn total, 3549 (82,0 la sută) dintre cei 4330 participanți la studiul CANVAS aveau plasmă disponibilă la momentul inițial. Caracteristicile inițiale ale acestor participanți sunt prezentate în Tabelul 1. Caracteristicile inițiale au fost bine potrivite între grupurile randomizate și au fost reprezentative pentru populația generală din studiu. În ansamblu, vârsta medie a populației a fost de 62,8 ani, 33,1% femei, 13,3% antecedente de IC, 59,5% antecedente de boli cardiovasculare, indicele de masă corporală mediu a fost de 32,7, hemoglobina medie A1c a fost de 65,7 mmol/mol ( 8,2 la sută), durata medie a diabetului zaharat a fost de 13,5 ani, eGFR medie a fost de 77,0 ml/min pe 1,73 m² și nivelul mediu de GDF-15 a fost de 1774 pg/ml la momentul inițial. Coeficienții de corelație Pearson au arătat, în general, corelații slabe între valorile inițiale GDF-15 și markerii de risc cardiovascular, cu excepția eGFR, UACR și vârstă inițială (Figura S1).
Asocierea GDF inițială-15 cu rezultatele cardiovasculare, IC, rinichi și mortalitate pentru toate cauzeleParticipanții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 6,1 (interval intercuartil, 5,8 până la 6,3) ani. În timpul urmăririi, 555 (15,6 la sută), 129 (3,6 la sută) și 137 (3,9 la sută) participanți au avut probleme cardiovasculare, IC șirinichirezultate, respectiv. Regresia hazardului proporțional Cox cu ajustarea pentru demografia pacientului și tratamentul randomizat a arătat că fiecare dublare a GDF-15 a fost asociată în mod semnificativ cu cardiovasculare, IC șirinichirezultate (Tabelul 2). Aceste asocieri au rămas semnificative din punct de vedere statistic după ajustări suplimentare pentru markerii de risc, inclusiv eGFR și UACR, cu HR corespunzătoare per dublarea GDF inițială-15 în modelul complet ajustat de 1,2 (IC 95%, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (IC 95 la sută, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">rinichirezultate, respectiv (Tabelul 2). Rezultate similare au fost obținute în analizele de subgrup în funcție de atribuirea tratamentului, vârstă, sex, UACR, eGFR și istoricul bolilor cardiovasculare pentru cardiovascular, IC șirinichirezultate (Figura 1). Când GDF-15 inițial a fost analizat ca o variabilă categorială, cea mai mare cuartilă a GDF-15 a fost asociată cu riscuri de 2- și de 3-ori mai mari ale HF șirinichirezultate, respectiv, în modelul complet ajustat (Tabelul 2). Într-o analiză suplimentară, am observat că fiecare dublare a valorii inițiale GDF-15 a fost asociată cu mortalitatea de toate cauzele cu un HR corespunzător de 1,3 (IC 95%, 1,1-1,5) în modelul complet ajustat cu rezultate similare pentru subgrupuri (Tabelul S1 și Figura S2). Evaluarea statisticilor C ale modelelor pentru fiecare rezultat a arătat performanțe prognostice moderate până la bune (Tabelul S2).
Efectul canagliflozinului asupra rezultatelor cardiovasculare, IC și rinichi în funcție de nivelurile inițiale ale GDF-15 plasmaticeÎn această cohortă de participanți CANVAS cu concentrații disponibile de GDF-15, canagliflozin a redus riscul derinichirezultatul cu 44 la sută (HR, 0,56 [IC 95 la sută, 0,40‒0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">rinichi outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Figura 2).
Efectul Canagliflozin asupra GDF plasmatic-15 În grupul placebo, GDF-15concentrațiile au crescut în timp (Figura 3). Canagliflozin a atenuat această creștere, rezultând o diferență medie modestă a GDF-15 de -3,4% (IC 95%, -6,5% până la -0,3%; P{{1{{ 32}}}},032) la 3 ani și −7,1 la sută (IC 95 la sută, de la −11,6 la sută la −2,4 la sută; P=0.004) la 6 ani (Figura 3). Diferența medie a celor mai mici pătrate în timpul urmăririi dintre canagliflozin și placebo, luând în considerare toate măsurătorile, a fost de -3,7% (IC 95%, -6,3% până la -1,0%; P=0,007). Efectul canagliflozinului în comparație cu placebo asupra diferenței în timpul suplimentar GDF-15 a fost consecvent în subgrupurile definite de UACR inițial<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Proporția efectului tratamentului explicată de modificarea GDF-15Analize ale proporției efectelor tratamentului asupra sistemului cardiovascular, IC șirinichirezultatele, explicate prin modificarea biomarkerilor plasmatici, au demonstrat că modificările GDF{{0}} nu au explicat efectele canagliflozinului asupra acestor rezultate (proporția efectului a explicat 0,1%, 2,3% și 2,3% pentru cardiovasculare, IC șirinichirezultate, respectiv).
DISCUŢIEGDF circulant-15 este un marker al inflamației și leziunilor celulare și este crescut la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, cronicboală de rinichi, și HF. În această analiză post-hoc din studiul CANVAS, demonstrăm că la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut, nivelurile crescute de GDF circulant-15 sunt asociate cu cardiovasculare, IC șirinichirezultate. De asemenea, am demonstrat că canagliflozin a atenuat creșterea GDF-15 în timp, deși proporția efectului protector al canagliflozinului asupra celor 3 rezultate prespecificate nu a putut fi explicată prin reducerea modestă a GDF-15 observată. Studiile anterioare au examinat deja asocierea dintre GDF-15 și cardiovasculare șirinichirezultate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, cu sau fărăboală de rinichi.8,16 Confirmăm și extindem aceste constatări la o populație mare, eterogenă de pacienți de diferite etnii cu diabet de tip 2 cu risc cardiovascular crescut, care au fost tratați conform ghidurilor contemporane. De asemenea, am arătat că aceste asocieri au fost consecvente în diferite subgrupuri de pacienți definite de parametrii demografici și clinici de laborator inițial. Comparabilitatea rezultatelor noastre cu constatările anterioare în diferite populații evidențiază valoarea prognostică a GDF-15 inițial pentru cardiopatia adversă.rinichirezultate.
Un studiu experimental anterior într-un model de șoareci cu diabet zaharat GDF-15 knock-out a raportat creșterea glicozuriei din cauza scăderii exprimării tubulare SGLT2, sugerând că, la niveluri scăzute de GDF-15, activitatea SGLT2 poate fi scăzută.18 Pentru a evalua dacă aceste descoperiri experimentale au implicații terapeutice, am evaluat efectul canagliflozinului în funcție de nivelurile inițiale de GDF-15 și am observat efecte consecvente ale canagliflozinului asupra sistemului cardiovascular, IC șirinichirezultate, indiferent de nivelurile de bază GDF-15. În timp ce reducerile relative ale riscului au fost consistente, beneficiile absolute ale canagliflozinului în prevenirea cardiovasculară, IC șirinichirezultatele au fost mai mari la cel mai înalt tertil al nivelurilor inițiale GDF-15 din cauza riscului absolut mai mare în rândul acestor participanți.
Mecanismele care explică modul în care inhibitorii SGLT2 scad cardiovascular șirinichievenimentele reprezintă un domeniu de mare interes de cercetare. Ca marker general de stres inflamator și leziuni tisulare, este interesant faptul că nivelurile de GDF-15 au fost reduse modest de canagliflozin. Aceste efecte au devenit evidente după 3 ani de tratament și au fost consecvente la pacienții cu pacienți conservați și afectațifunctia rinichilor. Aceste rezultate contrastează cu un studiu anterior despre empagliflozin, care a raportat că empagliflozin a crescut nivelul GDF-15.20 Cu toate acestea, există diferențe importante între studiul nostru și studiul empagliflozin. În primul rând, studiul nostru a fost mult mai mare, implicând 3549 de pacienți, comparativ cu doar 72 în studiul anterior. În plus, am comparat efectul canagliflozin cu un placebo, în timp ce studiul anterior nu a inclus un grup de control. Deși canagliflozin a redus modest GDF-15, ajustarea efectului tratamentului cu canagliflozin pentru modificările GDF-15 a demonstrat că GDF-15 nu a explicat efectul protector al canagliflozin asupra cardiovasculară, IC șirinichirezultate. Astfel, deși GDF-15 este un marker de prognostic, este puțin probabil ca efectele benefice ale canagliflozinului să fie mediate prin căile moleculare reprezentate de GDF-15.
CISTANCHE VA AMUNĂȚI BOLILE RENALILOR/RENALILOR
Căile de semnalizare din aval pentru modul în care GDF-15 este asociat cu cardiovasculare adverse șirinichirezultatele sunt incomplet înțelese, dar se crede că efectul ar putea fi mediat de căi diferite, cum ar fi receptorul factorului neurotrofic derivat din celulele gliale, sintaza endotelială de oxid nitric, SMAD 2 și 7 și factorul nuclear kappa B.21 –23 Unele studii indică faptul că GDF-15 este eliberat în situația de deteriorare și poate exercita un rol preventiv prin atenuarea fibrozei interstițiale înrinichiși previne hipertrofia și reduce formarea leziunilor cardiace.23–27 Nu este clar dacă creșterea GDF circulant-15 în diferite boli este un răspuns la leziuni pentru a preveni deteriorarea ulterioară sau marchează o eșec de a proteja inima șirinichi.GDF-15 este crescut în diferite boli cronice, inclusiv diabet, cancer, boli cardiovasculare și boli autoimune, ceea ce sugerează că este implicat în patofiziologia mai multor boli.10,28–31 Deoarece GDF-15 este crescut în diferite boli, utilitatea clinică a GDF-15 ca marker de diagnostic este limitată. Cu toate acestea, s-a demonstrat că GDF-15 prezice efectele clinice în aceste boli diferite, ilustrând utilitatea sa ca marker de risc prognostic.
Acest studiu are unele limitări. În primul rând, deoarece designul studiului a fost post-hoc, nu poate fi dedusă nicio cauzalitate între GDF-15 și rezultate. Este probabil, așa cum se arată în analizele de mediere, ca GDF-15 să reflecte alte căi moleculare care mediază efecte pentru prevenirea cardiovasculară, IC șirinichievenimente. În al doilea rând, deși am măsurat eșantioane obținute în timpul unui studiu clinic multicentric amplu, rezultatele pot fi aplicate numai pacienților cu caracteristici similare cohortei de studii CANVAS. Cu toate acestea, consistența analizelor de subgrup și constatările consecvente din literatură susțin generalizarea GDF-15 ca marker de risc pentru cardiovascular, IC șirinichirezultate. În cele din urmă, atenuarea GDF-15 în grupul cu canagliflozin în comparație cu grupul placebo după 3 ani de urmărire ar putea fi rezultatul îmbunătățirii stării bolii, mai degrabă decât un efect al tratamentului cu canagliflozin per se. În concluzie, confirmăm asocierea prognostică a GDF-15 cu cardiovasculare, IC șirinichirezultate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare stabilite sau care prezentau risc cardiovascular crescut. În plus, tratamentul cu canagliflozin a atenuat creșterile GDF-15 în timp. Acest efect a fost consecvent în subgrupurile de pacienți internați, dar nu a explicat efectul protector al canagliflozinului asupra sistemului cardiovascular, IC saurinichirezultate.
