Asocierea dintre nivelul de rezistență serică și rezultatele la primitorii de transplant de rinichi

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Kristof Nagy,¹Akos Ujszaszi,²Maria E. Czira,³Raportul Adam,¹Csaba P. Kovesdy,^4,5Zoltan Mathe,¹Connie M. Rhee,⁶Istvan Mucsi⁷şi Miklos Z. Molnar⁴

rezumat

Rezistin este o adipocitokină care este asociată cu inflamație, boala coronariană și alte tipuri de boli cardiovasculare în rândul pacienților cu normalitate.rinichifuncţie. Cu toate acestea, se știe puțin despre asocierea rezistenței cu rezultatele înrinichiprimitorii de transplant. Am colectat parametrii sociodemografici și clinici, istoricul medical și de transplant și date de laborator de la 988 de primitori de transplant renal prevalenți înscriși în Studiul Malnutriție-Inflamație în Transplant-Ungaria (studiul MINIT-HU). Nivelurile serice de rezistină au fost măsurate la momentul inițial. Asociațiile dintre nivelul rezistinei serice și moartea cu o grefă funcțională pe o perioadă de urmărire de 6-an au fost examinate în modele neajustate și ajustate. Vârsta medie SD a populației studiate a fost de 51 - 13 ani, dintre care 57% erau bărbați și 21% erau diabetici. Concentrațiile medii ale rezistinei serice au fost semnificativ mai mari la pacienții care au murit cu o grefă funcțională, comparativ cu cei care nu au murit în perioada de urmărire (mediana [IQR]: 22[15–26] vs. 19[14–22] ng /ml, respectiv; P < 0.001).="" nivelul="" mai="" mare="" al="" rezistinei="" serice="" a="" fost="" asociat="" cu="" un="" risc="" mai="" mare="" de="" mortalitate="" atât="" în="" ​​modelele="" neajustate,="" cât="" și="" în="" cele="" complet="" ajustate:="" hr="" (ic="" 95="" la="" sută):="" 1,33="" (1,16-1,54)="" și,="" respectiv,="" 1,21="" (1,01-1,46).="" la="" primitorii="" de="" transplant="" renal="" prevalenți,="" rezistina="" serică="" a="" fost="" un="" predictor="" independent="" de="" deces="" cu="" o="" grefă="">

Cuvinte cheie:pierderea grefei,rinichitransplant, mortalitate, rezistina serică.

Cistanchedeserticola previnerinichiboala, faceți clic aici pentru a obține eșantionul

Introducere

Rezistinul este un hormon specific țesutului adipos, care a fost descoperit în ultimul deceniu de trei grupuri de cercetare independente [1]. Este o proteină bogată în cisteină de 12,5-kDa care are diferite izoforme care circulă în sânge [2–4]. Rezistin este legat de rezistența la insulină, de unde și numele.

Rezistin pare să joace, de asemenea, un rol important în sistemul imunitar. Este în mare parte sintetizat în celulele macrofage; induce producerea de citokine inflamatorii; crește expresia moleculelor de adeziune celulară, cum ar fi molecula de adeziune celulară vasculară (VCAM), molecula de adeziune celulară intracelulară (ICAM) și proteina chemotactică a monocitelor (MCP); și promovează proliferarea mușchiului neted vascular și infiltrarea vasculară monocitară [5–7].

Rezistinul poate influența rezultatele pacientului prin mai multe căi biologice diverse. Deși controversate, datele umane sugerează că rezistina este legată de rezistența la insulină și de obezitate [8-10]. Alte studii au descoperit că rezistina funcționează ca o citokină proinflamatoare și s-a demonstrat că nivelul său seric se corelează cu nivelurile serice ale factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) și interleukinei 6 (IL-6) [11]. Nivelurile mai ridicate de rezistină au fost, de asemenea, asociate cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi artrita reumatoidă sau boala inflamatorie intestinală și pot juca un rol în patofiziologia aterosclerozei și a leziunilor celulelor endoteliale [12,13]. Pe baza acestor date, rezistina poate fi un biomarker și potențial un factor fiziopatologic în dezvoltarea bolilor cardiovasculare și a decesului [14–17].

Deși au existat o serie de studii anterioare care au examinat rezistența la pacienții cucronicrinichiboala(CKD), doar un singur studiu a fost efectuat până în prezent printrerinichiprimitorii de transplant [18]. În acest studiu, rezistența seric mai mare a fost asociată cu markeri ai inflamației cronice (de exemplu, proteina C-reactivă [CRP] cu sensibilitate ridicată și numărul de celule albe din sânge), precum și cu funcția renală afectată. Pe baza acestor rezultate, rezistina poate fi un factor de risc de mortalitate la pacienții cu BRC. Pentru a informa în continuare domeniul, scopul nostru principal a fost să analizăm asocierea dintre nivelurile de rezistină serică și rezultatele la primitorii de transplant renal prevalenți. Am emis ipoteza că nivelurile mai ridicate de rezistină au fost asociate cu un risc mai mare de deces și pierdere a grefei.

beneficii cistanche desert: tratarearinichiboala

Metode

Studiază populația și colectarea datelor

Noi i-am recrutat pe toți prevalențirinichiprimitorii de transplant (n=1214), care au fost urmăriți într-o singură clinică de transplant de la Departamentul de Transplant și Chirurgie din cadrul Facultății de Medicină a Universității Semmelweis din Budapesta, Ungaria, în perioada de includere din 31 decembrie 2006 până la 31 decembrie 2007 (Studiu Malnutriție-Inflamație în Transplant—Ungaria [Studiu MINIT-HU]) [19–25]. Caracteristicile inițiale au fost definite ca date detectate la momentul includerii cohortei. Am exclus pacienții care la momentul intrării în studiu au prezentat respingere acută în ultimele 4 săptămâni, au fost internați la intrarea în studiu, au primitrinichitransplant în ultimele 3 luni sau a avut infecție acută sau sângerare. Algoritmul cohortei de studiu este prezentat în Figura S1 și a rezultat la 988 de pacienți.

Istoricul medical și datele socio-demografice au fost colectate la momentul inițial, inclusiv informații despre vârstă, sex, etiologiacronicrinichiboala, comorbiditățile (Indexul de comorbiditate Charlson modificat (CCI)) și datele legate de transplant, inclusiv medicamentele imunosupresoare [26]. Rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) a fost calculată utilizândCronicRinichiBoalaEcuația Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [27].

Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Universității Semmelweis (49/2006). Înainte de înscriere, pacienții au primit informații detaliate scrise și verbale cu privire la scopurile și protocolul studiului și și-au dat consimțământul scris pentru a participa.

beneficii cistanche de deșert: cronicărinichiboala

Date de laborator

Toate datele de laborator au fost colectate și măsurate la vizita inițială la clinică și au inclus rezistină, TNF-alfa, IL-6, hemoglobina din sânge (Hb), CRP seric, creatinina serică, azotul ureic din sânge (BUN) și nivelurile de albumină serice . Concentrația serică de rezistină a fost măsurată folosind truse de imunotestare bazate pe test imunosorbent legat de enzime sandwich în fază solidă (ELISA) (R&D Systems, Min-Neapolis, MN, Coeficient de variație<>

Date legate de transplantul de rinichi și caracteristicile donatorului

Datele legate de transplant au fost obținute din fișele medicale și au inclus medicamente (inclusiv tratamentul imunosupresor curent), perioada de transplant (de exemplu, timpul scurs de la data transplantului), durata de dializă înainte de transplant, tipul de alogrefă, istoricul de transplant. respingere(e) acută(e) care au fost tratate după transplant, nepotrivirea antigenului leucocitar uman (HLA), titrul de anticorpi reactivi la panou (PRA), timpul de ischemie rece (CIT), vârsta și sexul donatorului și istoricul întârzierii funcției grefei. Timpul total cu boală renală în stadiu terminal (IRST) a fost definit ca timpul total pentru orice tip de terapie de substituție renală, inclusiv orice tip de dializă saurinichitransplant.

Terapie imunosupresoare

Terapia imunosupresoare standard a inclus prednisolon, fie cu ciclosporină (CsA) A formula de microemulsie (Neoral), fie tacrolimus, combinat cu micofenolat mofetil (MMF) sau azatioprină sau sirolimus.

Verificarea rezultatului

Pacienții au fost urmăriți pentru o perioadă mediană (IQR) de 76 (46-79) luni. Rezultatul principal de interes a fost moartea de toate cauzele cu o grefă funcțională. De asemenea, am evaluat asocierea dintre nivelul inițial de rezistină serică și pierderea grefei cenzurată de moarte ca rezultat secundar. Decesele și reînceperea dializei de întreținere au fost constatate din fișele medicale ale spitalului. Decesele au fost validate prin referințe încrucișate cu evidența Oficiului Central Ungar al Serviciului Public Administrativ și Electronic, care este agenția guvernamentală care menține datele oficiale privind starea vitală.

analize statistice

Analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul STATA 13 (Stata- Corp, College Station, TX, SUA). Datele descriptive au fost rezumate folosind proporții, medii (Abatere standard, SD) sau mediane [IQR], după caz. Variabilele categoriale au fost comparate folosind teste chi-pătrat, iar variabilele continue au fost comparate folosind testul t Student sau testul U Mann-Whitney după caz ​​și P pentru testul de tendință. Corelațiile dintre covariabile au fost evaluate prin coeficienții de corelație Pearson. În toate analizele, s-au folosit teste cu două fețe, iar rezultatele au fost considerate semnificative statistic dacă valoarea P a fost<>

Asocierea dintre nivelul inițial al rezistinei serice și decesele cu o grefă funcțională a fost evaluată folosind analiza de regresie proporțională Cox și graficele Kaplan-Meier cu testul log-rank. Au fost efectuate, de asemenea, analize similare pentru pierderea grefei cenzurată de moarte ca rezultat secundar. Ipotezele de pericole proporționale au fost testate folosind reziduuri Schoenfeld scalate. Variabilele introduse în modelele multivariabile ajustate au fost selectate pe baza considerațiilor teoretice; am inclus predictori în modelele despre care se știa că sunt asociați atât cu nivelurile de rezistină, cât și cu mortalitatea pe baza dovezilor științifice și care erau disponibili în baza noastră de date. Au fost examinate cinci modele de regresie Cox cu niveluri incrementale de ajustare multivariabilă: (i) model neajustat; (ii) modelul 1 a fost ajustat pentru vârstă și sex; (iii) modelul 2 a fost ajustat pentru variabilele din modelul 1, precum și pentru eGFR inițial, CCI, timpul de ESRD și tratamentul diuretic la momentul inițial; (iv) modelul 3 a fost ajustat pentru variabilele din modelul 2, precum și nivelul albuminei serice și indicele de masă corporală (IMC); (v) modelul 4 a fost ajustat pentru variabilele din modelul 3 și timpul de ischemie rece, nivelul PRA, nepotrivirea HLA, numărul de transplanturi, nivelurile de TNF-alfa, IL-6 și CRP.

În analizele de sensibilitate, am evaluat, de asemenea, asocierea dintre nivelurile inițiale de rezistină și mortalitatea de orice cauză. Deoarece moartea cu grefa funcțională și pierderea grefei concurează pentru evenimente, a fost utilizat un model de risc concurent pentru a analiza mai bine riscul de deces cu o grefă funcțională folosind modelul Fine și Gray [28]. Evenimentul nostru de interes a fost moartea cu o grefă funcțională, iar evenimentul concurent a fost eșecul grefei. De asemenea, am efectuat analize de subgrup în subgrupuri relevante clinic de pacienți și au fost calculate valorile P ale termenilor de interacțiune.

Doar 6% din date lipseau din modelul nostru final; prin urmare, am avut toate variabilele de la 933 de pacienți (Tabelul S6). Valorile lipsă nu au fost imputate în analizele primare, dar au fost înlocuite în analizele noastre de sensibilitate cu utilizarea procedurilor de imputare multiple (creând 5 seturi de date) folosind setul de comenzi „mi” al STATA în analizele de sensibilitate (Tabelul S3). Am urmat instrucțiunile STROBE din articolul nostru (Tabelul S7).

extract de cistanche deserticola: cronicrinichiboala

Rezultate

Demografia și caracteristicile de bază

Caracteristicile inițiale sunt prezentate în Tabelul 1. Vârsta medie a TSD a populației a fost de 51 T 13 ani, 57 la sută erau bărbați, 21 la sută aveau diabet zaharat, 9 la sută aveau boală coronariană și timpul mediu de la transplantul de rinichi a fost de 72 de luni.

Pacienții din cel mai înalt tertil de rezistență au avut o funcție reziduală a grefei semnificativ mai scăzută, niveluri mai ridicate de markeri inflamatori, niveluri mai scăzute de IMC și trigliceride și au petrecut mai mult timp pe orice tip de terapie de substituție renală (adică, timp mai lung de BRST) decât pacienții din tertilul inferior de rezistență. (Tabelul 1).

Nivelurile serice de rezistină au arătat o corelație negativă puternică cu eGFR (Fig. 1); corelații negative mai slabe cu IMC, circumferința abdominală și nivelurile de trigliceride; și a avut corelații pozitive cu adiponectina, parametrii inflamatori și demografici, așa cum se arată în tabelul S1.

Mortalitate

Figura 2 arată asocierea dintre nivelurile mai ridicate ale rezistinei serice în incremente de 10 ng/ml și rezultate. Nivelurile serice de rezistină la momentul inițial au fost semnificativ mai mari la pacienții care au murit cu o grefă funcțională, comparativ cu pacienții care erau în viață cu o grefă funcțională la sfârșitul perioadei de studiu (mediana[IQR]: 22[15–26] și 19[14–). 22] ng/ml, respectiv). Pacienții din tertilul inferior al rezistenței serice au avut o separare timpurie în curbele de supraviețuire de omologii lor din tertilurile superioare ale rezistenței serice (Fig. 3 panoul a). Au fost 182 de decese pe o perioadă medie de urmărire de 76 de luni; rata decesului cu o grefă funcțională a fost de 36/1000 pacient-ani (IC 95 la sută: 31-42). Ratele brute de mortalitate în funcție de tertile de rezistență și rezultatele sunt prezentate în Tabelul S2.

Figura 4 panoul A arată o asociere pozitivă liniară puternică a rezistinei serice ca variabilă continuă și risc de deces folosind polinoame fracționale și spline cubice. Această analiză a arătat că fiecare nivel de rezistină seric cu 10 ng/ml mai mare a fost asociat cu un risc de mortalitate cu 33% mai mare (HR [95% CI]: 1,33 [1,16–1,54]), iar această asociere puternică a rămas calitativ aceeași chiar și după ajustare pentru factori de confuzie în modelul nostru complet ajustat: HR (IC 95 la sută): 1,21 (1,01–1,46) (Fig. 2, Tabelul S3).

În comparație cu pacienții din cel mai scăzut tertil de rezistență seric, cei din tertul mediu au avut un risc similar de mortalitate (HR [95% CI]: 1.01 [0.68–1.49]), în timp ce pacienții care se aflau în cel mai înalt tertil au arătat o tendință către un risc de mortalitate mai mare în modelul ajustat cu mai multe variabile: HR (IC 95 la sută): 1,22 (0,82-1,84) (Tabelul S4). De asemenea, am evaluat asocierea dintre nivelul seric de rezistină în incremente de 10 ng/ml și riscul de mortalitate la diferite subgrupuri de pacienți utilizând analize de regresie Cox ajustate cu mai multe variabile (Figura S2 panoul A). Asocieri similare între nivelurile crescute de rezistină serică și riscul de mortalitate mai mare au fost detectate în aproape toate subgrupele, deși testele de interacțiuni au fost semnificative statistic în unele subgrupuri, indicând modificarea efectului în funcție de vârstă, IMC și nivelurile de albumină serică.

În analiza sensibilității, am evaluat asocierea dintre nivelurile de rezistină serice și mortalitatea de orice cauză. S-au găsit asociații similare calitativ folosind mortalitatea de orice cauză ca rezultat alternativ (Figurile 2, 3-panoul b, panoul S2 b și tabelele S2–S4). Rezultate similare au fost găsite după imputații multiple (Tabelul S3). Tendințe similare au fost găsite în modelele noastre de regresie a riscurilor concurente (Tabelul S5).

Pierderea grefei

Pacienții din tertilul cel mai scăzut al rezistenței serice au avut o separare timpurie în curba de supraviețuire a grefei de omologii lor din tertilurile mai mari ale rezistenței serice (Fig. 3 panoul c). Au existat 201 pierderi de grefă, iar rata evenimentelor a fost de 40/1000 pacienți-ani (IC 95 la sută: 35-46), ceea ce s-a corelat pozitiv cu un nivel mai ridicat al rezistinei serice (Tabelul S2).

Figura 4 panoul C arată o asociere liniară și pozitivă puternică între nivelul de rezistină serică și riscul de pierdere a grefei folosind polinoame fracționale și spline cubice. Fiecare nivel mai mare de rezistină serică cu 10 ng/ml a fost asociat cu un risc cu 71% mai mare de pierdere a grefei (HR [95% CI]: 1,71 [1,54–1,89]), iar această asociere a rămas calitativ aceeași chiar și după ajustarea pentru factorii de confuzie în cadrul nostru. model complet ajustat: HR (95 procente CI): 1,71 (1,49–1,96) (Fig. 2, Tabelul S3).

În comparație cu pacienții din cel mai scăzut tertil de rezistență serică, pacienții din tertilul mijlociu au prezentat un risc cu 53% mai mare de pierdere a grefei (HR [95% CI]: 1,53 [0.99–2,36]), în timp ce cei din cel mai mare nivel tertil a avut un risc de trei ori mai mare: HR (95 la sută CI)

3.06(2.03–4.60) în modelele multivariabile ajustate (Tabelul S4). Rezultate similare au fost găsite după imputații multiple (Tabelul S3). Asocieri similare între niveluri mai mari de rezistină serică și risc mai mare de pierdere a grefei au fost detectate în aproape toate subgrupurile (Figura S2 panoul C).

Discuţie

Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul studiu de cohortă observațional care demonstrează că nivelurile mai ridicate de rezistină serice sunt asociate în mod independent cu rezultate adverse într-o cohortă mare de primitori prevalenți de transplant de rinichi. Am emis ipoteza că nivelurile mai mari de rezistină au fost asociate cu un risc mai mare de mortalitate și pierdere a grefei. În cohorta noastră predominantă, un nivel mai ridicat de rezistină serică a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate atât în ​​modelele neajustate, cât și în cele complet ajustate. Fiecare creștere cu 10 ng/ml a rezistenței serice a fost asociată cu un risc de mortalitate cu 33% mai mare la modelele neajustate și cu un risc de mortalitate cu 21% mai mare după ajustări.

Nivelurile serice de rezistină au arătat corelații negative puternice cu funcția grefei reziduale și o asociere slab pozitivă cu markerii inflamatori, în timp ce nu a fost detectată nicio asociere între rezistina serică și greutatea corporală sau prezența diabetului. Există două explicații potențiale pentru nivelurile crescute de rezistină serică înrinichipopulația primitoare de transplant, care include (i) excreția renală afectată a rezistinei și (ii) sinteza crescută a rezistinei cauzată de citokine. Asocieri similare între rezistina serică,rinichifuncţie, șiinflamaţieau fost observate în studii anterioare [29]. Axelsson şi colab. [30] au examinat rolul rezistinei la 239 de persoane cu CKD și au găsit asocieri puternice ale rezistinei cu GFR șiinflamatormarkere. Malyszko şi colab. [29] au demonstrat că pacienții aflați în hemodializă cu funcție renală reziduală au niveluri semnificativ mai mici de rezistină decât cei fără funcție renală reziduală, susținând ipoteza că rezistina este excretată prin rinichi. Din câte cunoștințele noastre, doar un studiu a evaluat aceste asocieri la primitorii de transplant renal [18]. Dintre 80 de primitori de transplant, Malyszko et al. [18] a descoperit că rezistina a fost asociată atât cu eGFR, cât și cu markeri inflamatori, cum ar fi CRP și IL-6. Potrivit lui Marouga și colab. [31], rezistina ar putea fi legătura mecanicistă dintre sindromul risipei proteine-energie și inflamație, în care pacienții cu IMC mai scăzut au niveluri mai mari de factori inflamatori, precum și niveluri de rezistină. În studiul nostru, am găsit doar asocieri slabe cu acești markeri inflamatori, în timp ce asocierea cu funcția renală reziduală a fost mai proeminentă. A existat, de asemenea, o asociere puternică între nivelul de rezistență seric mai mare și riscul mai mare de deces în cohorta noastră. Fiecare rezistență serică cu 10 ng/ml mai mare a fost asociată cu un risc de deces cu 17% mai mare chiar și după ajustarea pentru factori de confuzie, cum ar fi parametrii socio-demografici, funcția renală reziduală, parametrii nutriționali/inflamatori, comorbiditățile și covariatele legate de transplant. Descoperirile noastre sunt similare cu ceea ce a fost descris recent în diferite tipuri de populații eterogene într-o meta-analiză, deși nu toate studiile au detectat o asociere rezisten-mortalitate [32,33]. Există mai multe căi diferite care pot explica asocierea dintre rezistină și moarte. În primul rând, creșterea rezistenței serice poate duce la moarte prin procese cardio-vasculare. Într-un studiu prospectiv cu 6 ani de urmărire, Frankel și colab. [34] au descoperit că niveluri mai mari de rezistență au fost asociate cu un risc mai mare de insuficiență cardiacă incidentă. Rezultate similare au fost găsite într-un studiu prospectiv al lui Weikert și colab. [15], care a observat că pacienții din cel mai înalt cuartil de rezistență au avut un risc de două ori mai mare de infarct miocardic în comparație cu pacienții din cel mai mic quartila. Mai multe studii au investigat asocierea rezistinei cu mortalitatea la pacienții cu insuficiență renală, deși niciunul nu a fost efectuat la populațiile cu transplant de rinichi. Spoto şi colab. [35] au investigat asocierea rezistinei cu mortalitatea de orice cauză și cardiovasculară la 231 de pacienți cu BRST. S-au observat asocieri puternice între rezistina serică și mortalitate, deși adiponectina serică a fost un puternic modificator de efect al acestei relații. În contrast, Chung și colab. [36] au raportat că cel mai scăzut nivel de rezistină serică a fost asociat cu cea mai mare rată de spitalizare în rândul pacienților cu hemodializă. În studiile pe animale, Zhang și colab. [37] au descoperit că nivelurile mai mari de rezistină au cauzat disfuncții miocardice și că efectele moleculare și vasculare diferențiate ale rezistinei ar putea duce la boală coronariană, leziuni renale, precum și pierderea grefei. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina mecanismele care stau la baza asocierii dintre rezistența serică, boala cardio-vasculară și moarte.

O altă descoperire nouă în studiul nostru a fost asocierea dintre nivelul crescut de rezistență seric și un risc mai mare de pierdere a grefei în populația noastră. În timp ce o serie de studii au examinat asocierea dintre rezistină și funcția rinichilor, nu au existat studii anterioare care să investigheze asocierea rezistinei cu pierderea grefei [38]. După cum sa menționat anterior, nivelurile serice de rezistină prezintă corelații puternice cu markerii inflamatori și poate juca un rol important în funcția endotelială. Rezistin în sine îmbunătățește sinteza citokinelor inflamatorii în macrofage și în experimentele in vitro. Rezistinul s-a dovedit a fi asociat cu o expresie mai mare a moleculelor de adeziune celulară (VCAM, ICAM, MCP) [5,7]. În plus, Calabro și colab. [6] a descoperit că nivelurile crescute de rezistină au o asociere dependentă de doză cu proliferarea mușchilor netezi și infiltrarea vasculară a monocitelor în celulele musculare netede aortice umane. În plus, Verma și colab. [39] a descoperit că rezistina stimulează eliberarea de endoteline-1 și monoxid de azot în celulele endoteliale. Asocierea dintre rezistină și endotelină-1 a fost, de asemenea, examinată într-un studiu clinic. [40] Toate aceste efecte vasculare și inflamatorii ar putea duce la disfuncție endotelială, glomeruloscleroză și fibroză tubulointerstițială, ceea ce duce la un risc mai mare de pierdere a grefei.

Posibila relevanță clinică a constatărilor noastre la primitorii de transplant de rinichi nu este imediat clară în acest moment. Recent, studiile in vitro au sugerat că utilizarea statinei ar putea scădea nivelurile de rezistență și TNF-alfa prevenind pierderea grefei sau bolile cardiovasculare; cu toate acestea, un studiu clinic recent nu a susținut această ipoteză [41,42]. Pe de altă parte, statinele precum fluvastatina, care scade nivelul de rezistență, au demonstrat un impact pozitiv asupra rezultatelor populației cu transplant de rinichi [7,43,44]. Celălalt grup promițător de medicamente include tiazolidindione, care s-a dovedit că inhibă sinteza rezistinei in vitro [45]. Cu toate acestea, nu a fost încă demonstrat că scăderea nivelului de rezistență cu medicamente poate îmbunătăți în mod direct rezultatele în populația de transplant de rinichi.

Puterea studiului nostru include examinarea unei cohorte mari de primitori de transplant de rinichi, o perioadă relativ lungă de timp de urmărire și datele lipsă minime, având în vedere designul protocolizat al studiului și colectarea de date. În plus, analizele noastre au reprezentat factori de confuzie importanți ai asocierii rezistină-mortalitate, cum ar fi funcția de grefă reziduală și markerii inflamatori. Din cunoștințele noastre, studiul nostru este primul care investighează asocierea rezistenței serice cu mortalitatea și pierderea grefei la primitorii de transplant renal prevalenți.

Rezultatele studiului nostru ar trebui să fie temperate de unele limitări potențiale. Una dintre limitele majore ale acestui studiu a fost că nivelul de rezistență seric a fost măsurat o singură dată la momentul inițial; prin urmare, nu am avut capacitatea de a urmări modificările nivelurilor de rezistină serică în timp și de a efectua analize dependente de timp. În plus, nu avem măsurarea rezistenței serice efectuate înainte de transplantul de rinichi, așa că nu am putut să ne adaptăm pentru aceste valori în modelele noastre. Mai mult, a fost utilizată o cohortă predominantă pentru a evalua asocierea dintre rezistența serică și rezultate, care ar fi putut introduce prejudecăți de selecție. În plus, nu avem informații despre proteinurie, care ar putea fi un factor de confuzie important. În plus, modelele au putut fi ajustate numai pentru factorii de confuzie identificați pentru care aveam date disponibile. Prin urmare, nu putem exclude confuzie reziduală. Din cauza limitărilor datelor, nu am putut analiza asocierile rezistenței serice cu mortalitatea specifică cauzei.

Beneficii pentru sănătatea cistanche: îmbunătățirea funcției renale și prevenirea insuficienței renale

Concluzii

În cohorta noastră relativ mare și contemporană de aproape o mie de primitori de transplant de rinichi, am constatat că rezistina serică a arătat asocieri moderate până la puternice cu funcția grefei reziduale și corelații slabe cu markerii inflamatori. În plus, am raportat asocieri puternice, liniare între nivelul de rezistină serică și rezultatele clinice, cum ar fi mortalitatea și pierderea grefei. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina dacă tratamentele care scad rezistența serică pot avea un impact favorabil asupra rezultatelor la primitorii de transplant de rinichi.

1 Departamentul de Transplant și Chirurgie, Universitatea Semmelweis, Budapesta, Ungaria

2 Institutul de Fiziopatologie, Universitatea Semmelweis, Budapesta, Ungaria

3 Institutul de Epidemiologie și Medicină Socială, Universitatea din Muenster, Muenster, Germania

4 Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Centrul de Științe ale Sănătății al Universității din Tennessee, Memphis, TN, SUA

5 Secția de nefrologie, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN, SUA

6 Division of Nefrology and Hypertension, University of California Irvine Medical Center, Orange, CA, SUA

7 Divizia de Nefrologie și Program de Transplant Multiorgan, Departamentul de Medicină, Rețeaua Universității de Sănătate, Universitatea din Toronto, Toronto, ON, Canada

Paternitatea

KN: a contribuit la analiza datelor, interpretarea datelor și scrierea manuscrisului. AU: a contribuit la colectarea datelor și la scrierea manuscrisului. MEC: a contribuit la colectarea datelor și scrierea manuscrisului. AR: a contribuit la colectarea datelor și la scrierea manuscrisului. CPK: a contribuit la interpretarea datelor și scrierea manuscrisului. ZM: a contribuit la scrierea manuscrisului. CMR: a contribuit la scrierea manuscrisului. IM: a contribuit la colectarea datelor, a contribuit la interpretarea datelor și la scrierea manuscrisului. MZM: a contribuit la colectarea datelor, a contribuit la analiza datelor, interpretarea datelor și scrierea manuscrisului.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de granturi de la Fondul Național de Cercetare (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KP- HUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09 ), Fundația Maghiară pentru Rinichi, Societatea Maghiară de Hipertensiune, Societatea Maghiară de Nefrologie și Fundația pentru Prevenire în Medicină. MZM a primit granturi de la Agenția Națională de Dezvoltare (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A{{-81231) de la Fondul de Cercetare și Inovare Tehnologică și a fost, de asemenea, susținută de Fundația Rinichiului Maghiar.

Mulțumiri

Autorii le mulțumesc pacienților și personalului din Departamentul de Transplant și Chirurgie, Universitatea Semmelweis, Budapesta, Ungaria.

informatii justificative

Informații suplimentare pot fi găsite în versiunea online a acestui articol:

Figura S1. Diagramă de selecție a pacienților.

Figura S2. Rapoartele de risc (intervale de încredere de 95 la sută) ale asocierii dintre rezistină (la creșterea cu 10 ng/ml) și deces cu o grefă funcțională (panoul a), mortalitatea de toate cauzele (panoul b) și pierderea grefei cenzurată deces (panoul c) folosind analize de regresie Cox ajustate cu mai multe variabile la 988 de primitori de transplant de rinichi din diferite subgrupuri de pacienți (valorile P sunt nivelurile de semnificație ale termenilor de interacțiune).

Tabelul S1. Corelația dintre nivelul de rezistență serică și diferite variabile.

Tabelul S2. Numărul de evenimente observate și ratele de mortalitate pentru decesul cu o grefă funcțională, mortalitatea de toate cauzele și pierderea grefei împărțite la tertile de rezistență.

Tabelul S3. Asocierea dintre rezistină (la incremente de 10 ng/ml) și rezultate la 988 de primitori de transplant de rinichi.

Tabelul S4. Asocierea dintre diferitele tertile de rezistență și rezultatele la 988 de primitori de transplant de rinichi.

Tabelul S5. Asocierea rezistinei serice cu mortalitatea cenzurată prin pierderea grefei la 988 de primitori de transplant renal estimată cu analiza riscurilor concurente Fine-Gray, unde moartea cu o grefă funcțională a fost evenimentul de interes și eșecul grefei înainte de moarte a fost considerat un eveniment concurent.

Tabelul S6. Numărul de valori lipsă ale variabilelor utilizate pentru modelele de regresie Cox ajustate.

Tabelul S7. Ghid STROBE.

Referințe

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. Hormonul rezistină leagă obezitatea de diabet. Natura 2001; 409: 307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK, et al. Proteina rezistină recombinantă umană prezintă o tendință de agregare prin formarea de legături disulfurice intermoleculare. Biochimie 2003; 42: 10554.

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Ansamblu multimeric dependent de disulfură al hormonilor din familia rezistinei. Știință 2004; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Rolul rezistenței în obezitate, rezistență la insulină și diabet de tip II. Clin Sci (Londra) 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD și colab. Rolul potențial al rezistinei în aterogeneză. Ateroscleroza 2005; 182: 241.

6.Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Rezistinul promovează proliferarea celulelor musculare netede prin activarea căilor kinazei 1/2 reglate de semnal extracelular și fosfatidilinozitol 3-kinazei. Tiraj 2004; 110: 3335.

7.Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Rezistin este un marker inflamator al aterosclerozei la om. Tiraj 2005; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Relația dintre concentrațiile de rezistină plasmatică, chemokinele inflamatorii și componentele sindromului metabolic la adulți. Metabolism 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et al. Proteina seric rezistină (FIZZ3) este crescută la oamenii obezi. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K, et al. Concentrația de rezistină în plasmă determinată de variante comune ale genei rezistinei și asociată cu trăsături metabolice la o populație japoneză în vârstă. Diabetologia 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D, și colab. Rezistinul este asociat cu biomarkeri ai inflamației, în timp ce adiponectina totală și cu greutate moleculară mare este asociată cu biomarkeri ai inflamației, rezistenței la insulină și funcției endoteliale. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.

12.Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Rezistina in bolile reumatologice inflamatorii si degenerative. Relația dintre rezistența și progresia bolii artritei reumatoide. Z Rheumatol 2013; 72: 594.

13.Karmis K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Nivelurile circulante de leptină, adiponectină, resistină și grelină în boala inflamatorie intestinală. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistina crește acumularea de lipide și expresia CD36 în macrofagele umane. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K, et al. Nivelurile de rezistină plasmatică și riscul de infarct miocardic și accident vascular cerebral ischemic. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Asocierea rezistenței cu insuficiența cardiacă și mortalitatea la pacienții cu boală coronariană stabilă: date din studiul inimii și sufletului. J Card Fail 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS și colab. Nivelurile de adiponectină și rezistină în plasmă ca predictori ai mortalității la pacienții cu infarct miocardic acut: date din registrul studiului privind prognosticul infarctului. Coron Artery Dis 2009; 20:33.

18. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M. Resistin, o nouă adipokină, este legată de inflamația și funcția renală la primitorii de alogrefă renală. Transplant Proc 2006; 38: 3434.

19. Molnar MZ, Czira ME, Rudas A, et al. Asocierea scorului de malnutriție-inflamație cu rezultatele clinice la primitorii de transplant de rinichi. Am J Kidney Dis 2011; 58: 101.

20. Molnar MZ, Tabak AG, Alam A, et al. Nivelul eritropoietinei serice și mortalitatea la primitorii de transplant renal. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2879.