Calea autofagie-lizozomală ca țintă terapeutică potențială în boala Parkinson Partea 2

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

3.4.2. Rolul macroautofagiei în PD

Implicarea macroautofagiei și defectele acesteia au fost investigate pe larg în bolile neurodegenerative și sinucleinopatie, unele studii făcând referire și la PD[141-144]. Dovezile acumulate indică faptul că mai multe componente ale căii macroautofagiei sunt implicate în PD (Figura 3). Analizele genetice ale pacienților cu PD au evidențiat niveluri anormale de expresie pentru genele care codifică ATG5, ATG7, ATG12 și MAP1LC3B (Tabelul 2). Două studii independente de secvențiere a exomului [145,146] au identificat, de asemenea, mutații punctuale în gena ortologului de sortare a proteinelor vacuolare 35(VPS35), provocând o formă autosomal dominantă a PD(PARK17) (Tabelul 2). Acest subtip monogenic de PD este rar, iar rolul precis al mutațiilor VPS35 (în special VPS35 D620N) nu este încă pe deplin înțeles (discutat în [147I. Cu toate acestea, acest efect patogen evidențiază rolul retromerului, o membrană foarte conservată asociată). complex proteic în care VPS35 este o componentă intrinsecă, în calea de degradare a -syn [148,149].beneficii cistancheStudiile asupra neuronilor DA lipsiți de gena VPS35 arată acumularea și toxicitatea -syn, în special pierderea fuziunii și funcțiilor mitocondriale[150]. Defectele de trafic ATG9 (sistemul ATG9 este necesar pentru expansiunea fagoforului) au fost, de asemenea, asociate cu mutantul VPS35, ducând la acumularea -syn. Creșterea nivelurilor de VPS35 la șoarecii PD a salvat acumularea -syn și a indus neuroprotecția, demonstrând că reglarea VSP35 poate fi de interes pentru tratarea PD[147,151].

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Deși este încă o chestiune de dezbatere, datele recente sugerează implicarea unor căi de autofagie mai selective care vizează în special -syn, adică sinucleinfagia (Tabelul 1)[58]. Studiile in vitro și in vivo efectuate pe celule microgliale au demonstrat în mod clar că -syn a fost degradat prin macroautofagie. Receptorul de tip Toll (TLR)-4 de pe microglia recunoaște -syn și activează semnalizarea NF-kB, care, la rândul său, modifică transcripția SQSTM1. Proteina produsă, care este prezentă la niveluri ridicate, se leagă selectiv de -sin interiorizat, ceea ce duce la colocalizarea acesteia cu autofagozomi. Colesterolul cistanche Lipsa TLR-4 și SOSTM1 modifică degradarea -syn mediată de autofagie [58]. Astfel, TLR-4 sau SQSTM1 pot servi ca markeri relevanți în neuronii în care s-a acumulat x-syn.

3.4.3.Rolul CMA în PD

Pe lângă mitofagie și macroautofagia lizozomală, care au roluri relativ bine stabilite în degradarea -syn, CMA pare să fie, de asemenea, implicată în acest proces vital. CMA este un proces central care degradează proteinele care adăpostesc o combinație specifică de cinci aminoacizi - „motivul KFERQ” (Figurile 2 și 3). Acest motiv permite proteinei de șoc termic A8(HSPA8)/proteinei înrudite de 70 kDa (HSC70) să lege proteina substrat și să o direcționeze către membrana lizozomală, unde întâlnește proteina de membrană asociată lizozomului de tip 2A (LAMP2A), care joacă un rol important. rol decisiv. Legarea complexului promovează multimerizarea LAMP2A pentru a forma un complex de ordin molecular superior legat de membrană. Proteina substrat este apoi desfășurată în acest complex și translocată în lizozom. O izoformă HSPA8 rezidentă în lizozom (Lys-HSPA8) contribuie la translocarea proteinei substrat prin membrană către lumenul lizozomal, unde este degradată de hidrolaze acide [36,152-155]. -syn conține un motiv asemănător KFERO și degradarea sa mediată de CMA este redusă semnificativ pentru constructele -syn lipsite de motivul asemănător KFERQ și prin knockdown LAMP2A [152,156].

Interesant este că o altă proteină, kinaza repetă bogată în leucină 2 (LRRK2) - care este, de asemenea, legată de formele familiale de PD (Tabelul 2) - este degradată în lizozomi ca parte a CMA. În schimb, cea mai comună formă mutantă patogenă a LRRK2, G2019S, este slab degradată de această cale[154,157]. Activitatea CMA poate fi modulată de rata de asamblare/dezasamblare a complexului de translocare [40]. În acest context, o descoperire cheie pentru PD a fost descoperirea că legarea lizozomală atât a formelor LRRK2 de tip sălbatic, cât și a mai multor forme mutante patogene a fost crescută în prezența altor substraturi CMA. Aceste substraturi interferează cu organizarea complexului de translocare CMA, deoarece legarea îmbunătățită inhibă asamblarea complexului de translocare CMA la membrana lizozomală. Ca răspuns la această inhibare, celulele afectate au produs mai mult LAMP2A. O caracteristică similară a fost observată în creierul pacienților cu PD cu mutații LRRK2. Acest mecanism duce la acumularea altor substraturi CMA, inclusiv -syn, care rămân legate mai mult decât în ​​mod normal la suprafața membranei lizozomale în așteptarea translocației[157]. Astfel, în PD, gena SCNA nu este singura care contribuie la patologie, iar genele implicate în clearance-ul agregat -syn pot fi, de asemenea, implicate [154]. Această constatare este semnificativă, deoarece atât mutante-syn, cât și agregate-syn care au scăpat de degradare autofagică pot împiedica procesul CMA în neuroni, ducând la moartea celulelor neuronale [158].

Mai multe studii post-mortem au dezvăluit că nivelurile componentelor LAMP2A și HSPA8 ale CMA care limitează rata sunt reduse la pacienții cu PD, în special în SNpc [156,159,160]. Interesant este că regulatorul mitocondrial oxidat MEF2D descris mai sus se leagă și de HSPA8 și este implicat indirect în CMA [161]. Studiile asupra leucocitelor periferice de la pacienții cu PD sporadică au arătat că nivelurile de transcriere LAMP2 și proteine ​​sunt semnificativ reduse în comparație cu nivelurile măsurate la indivizii sănătoși [162]. Deși în același studiu, macroautofagia (măsurată prin analiza MAP1LC3I) părea a fi indusă, această concluzie ar merita o confirmare independentă mai completă, cu adăugarea de măsurare a fluxului autofagic (neefectuat în studiul inițial).

Cistanche poate anti-îmbătrânire

Câteva alte gene și proteine ​​legate de autofagie implicate în CMA au fost asociate cu PD. De exemplu, senzorul redox asemănător peroxiredoxinei DJ-1 modulează activitatea SQSTM1 și direcționarea proteinelor conjugate cu ubiquitină către macroautofagie sub stres oxidativ cauzat de superfamilia de liganzi ai factorului de necroză tumorală, membru 10 (TNFSF10/TRAIL)[163 ]. Implicația mutantei D-1 (PARK7) în PDis familial cu debut precoce este bine cunoscută (Tabelul 2). DJ-1 este implicat într-o mare varietate de funcții celulare, inclusiv un rol de antioxidant, funcții de însoțire, reglarea transcripțională și controlul tranzitorilor de Ca mitocondrial, printre altele. Această proteină reglează disfuncția mitocondrială indusă de p53-, stabilizează membranele ER asociate mitocondriilor și interacționează cu proteinele anti-apoptotice [164]. Pe lângă efectele sale asupra mitofagiei și macroautofagiei lizozomale, DJ-1 modulează și CMA prin interacțiunile sale cu LAMP2A și HSPA8 lizozomal [165]. În special, escortează -syn de tip sălbatic pentru degradarea de către CMA. Lipsa genei DJ-1 inhibă activitatea CMA și degradarea -syn atât in vitro, cât și in vivo[165]. În schimb, DJ-1 este stabilizat în neuronii corticali printr-un proces mediat de CMA care implică LAMP2A [166]. Interesant este că proteinele -syn mutante pot scăpa de degradarea mediată de CMA, care susține din nou procesul de autofagie selectivă CMA.

Pe lângă autofagia afectată din cauza genelor legate de CMA în PD familială, modificările CMA au fost, de asemenea, implicate în PD sporadic, care reprezintă majoritatea cazurilor de PD. Etiologia este mai complicat de definit în acest context și poate fi legată de diverși factori, inclusiv factorii de stres de mediu (de exemplu, pesticide) și celulari (de exemplu, stresul oxidativ; vezi mai sus). Implicarea propusă a disfuncționalității CMA în patogenia PD este susținută în continuare de modificările legate de vârstă ale proteinei LAMP2A în sine, care conduc la o reducere treptată a CMA și la accelerarea ulterioară a bolii la pacienții mai în vârstă[154,156,157,167,168].

Recent, mai multe date notabile au evidențiat diverse modificări imune care stau la baza faptului că PD este asociată cu caracteristici autoimune și ar putea fi considerată o boală autoimună [87]. Prezența autoanticorpilor serici care reacţionează cu LAMP2A nu a fost încă investigată în PD.efecte secundare cistanche deserticolaAcești anticorpi autoreactivi au fost descriși recent în serul pacienților autoimuni cu lupus și boli autoimune sistemice strâns înrudite[169].

3.4.4.Rolul lizozomilor în PD

Indiferent de rolurile jucate de diferitele tipuri de autofagie în PD (macroautofagie, CMA și chiar unele forme de autofagie secretorie[170]), lizozomii joacă un rol central în degradarea -sin. Modificări ale conținutului de enzime lizozomale (în special hidro-laze) influențează procesul de degradare, ducând la acumularea de agregate proteice care provoacă leziuni neuronale [48]. Studiile au raportat niveluri scăzute de hidrolaze lizozomale, cum ar fi o-manozidaza, -manozidaza și -glucocerebrozidaza (GBA) în lichidul cefalorahidian (LCR) de la pacienții cu FD.cistanche dozaj redditÎn schimb, în ​​serul aceluiași pacient, activitatea acestor hidrolaze nu a fost modificată semnificativ [171]. Diferența de niveluri de hidrolaze din LCR este acum utilizată în scopuri de diagnostic [171]. În contrast, nivelul de o-syn în LCR de la pacienții cu PD s-a dovedit a fi mult diminuat [172]. Aceste niveluri reduse se datorează probabil acumulării de a-sin în LB[172]. Mai multe gene asociate cu PD sunt, de asemenea, legate direct de funcțiile lizozomale. După cum sa menționat mai sus, toate căile autofagiei la un moment dat implică lizozomi, ca punct în care materialul este livrat pentru procesare de către diferite enzime[48]. Printre enzimele implicate în aceste procese, catepsina D este asociată cu degradarea -syn. Studiile asupra Drosophila au arătat că lipsa catepsinei D duce la acumularea de substraturi neprocesate în lizozomi și endozomi tardivi[10,148].

GBA, codificat de GBAl, este o altă enzimă lizozomală implicată în degradarea a-syn. Lipsa funcției GBA sau nivelurile scăzute de GBA în creierul uman induce acumularea unei forme oligomerice de o-syn [173-175], care, la rândul său, interferează cu maturarea GBA[173], ducând la un cerc vicios. . Mutațiile heterozigote ale ATP10B, care codifică ATP10B (Tabelul 2), o flipază lipidă endo-lizozomală tardivă care translocă lipidele glucozilceramidă și fosfatidilcolină către foița membranei citosolice, au fost implicate în PD[13]. Aceste mutații modifică funcțiile de translocare ale ATP10B, ducând la o acumulare de glucozilceramidă care poate conduce la disfuncția lizozomală [13]. ATP13A2 (PARK9) (Tabelul 2) este o altă proteină lizozomală care este importantă în PD. Este responsabil pentru transportul cationilor în veziculele asemănătoare lizozomului. Mutații în ATP13A2 au fost observate în PD cu debut precoce [12]. In vitro, studiile au confirmat că nivelurile crescute de proteină ATP13A2 reduc toxicitatea indusă de -syn [176,177]. În mod similar, s-au observat niveluri reduse de transcript -galactozidază A și proteine ​​în celulele mononucleare din sângele periferic ale pacienților cu PD [178]. În plus, studiile efectuate pe creierul pacienților cu PD au arătat că neuronii DA au conținut numeroase vezicule și granule asemănătoare lizozomului, sugerând că chiar și în etapele finale ale bolii, acești neuroni suferă apoptoză activă și se angajează în procese de autofagie[179].

Proteina transmembranară umană 175 (TMEM175), una dintre genele foarte exprimate care codifică canalele K plus legate de lizozom, a fost, de asemenea, legată de patogenia PD. Atât studiile in vitro, cât și in vivo asupra neuronilor au confirmat că deficiența de TMEM175 provoacă acumularea de ox-syn cu defecte în macroautofagie, degradare lizozomală și procese de respirație mitocondrială [117].

O altă proteină lizozomală cu legături semnificative cu PD este factorul de transcripție EB (TFEB), care coordonează expresia hidrolazelor lizozomale, proteinelor membranare și genele implicate în autofagie. Acest regulator principal al biogenezei lizozomului este reglat de ținta mamiferelor a rapamicinei (mTOR)C1 prin fosforilarea reziduurilor de serină specifice [180. Un studiu bazat pe un model de rozătoare de toxicitate indusă de o-syn a confirmat că calea autofagie-lizozomală este afectată, cu TFEB reținut în citosol. Prin urmare, creșterea degradării mediate de autofagie a SNCA prin reglementarea TFEB ar putea fi o strategie promițătoare pentru prevenirea și tratamentul PD [180-183]. Câțiva agonişti ai TFEB direcţi şi indirecti au fost descriși ca regulatori puternici în studiile preclinice și clinice [183].

Luate împreună, aceste observații ne conduc la concluzia că orice medicamente care măresc proprietățile funcționale ale lizozomilor ar trebui să aibă un efect puternic, stopând progresia PD.

3.5.Este aparatul de autofagie o țintă potențială pentru intervenția selectivă în PD?

Legătura dintre PD și disfuncția autofagiei rămâne în mare parte necunoscută. Astfel, există informații insuficiente pentru a răspunde la întrebarea dacă alterarea autofagiei apare la toți pacienții cu PD și nu este asociată doar cu genele de risc de PD. În acest context, ar fi de mare interes să se examineze activitatea autofagică la nivel celular la pacienții cu și fără mutații ale genelor legate de autofagie. În ciuda complexității defectelor de autofagie în PD, acest sistem celular vital ar putea reprezenta o țintă de interes considerabil pentru tratamentul bolii. Într-adevăr, până în prezent, deși înțelegerea noastră a bazelor moleculare ale PD și diagnosticul acestuia [184,185] se îmbunătățește, aspectele terapeutice ale PD rămân sub așteptări, cu un arsenal limitat de medicamente eficiente și specifice. Astfel, terapiile actuale sunt esențial simptomatice, vizând menținerea parțială a nivelurilor de dopamină prin limitarea degradării acesteia folosind inhibitori de monoaminooxidază B, furnizarea de precursori de dopamină folosind levodopa [186] sau agonişti dopaminergici precum ropinirolul, pramipexolul sau rotigotina [187] (Figura 4). ). Astăzi, numeroase strategii, inclusiv soluții bazate pe medicină regenerativă - cum ar fi implanturi pe bază de celule, grefe fetale, construcții de inginerie tisulară specifice pacientului - și unele abordări tehnologice de ultimă oră care implică livrarea de lumină în infraroșu apropiat direct în SN în creierul pacienților cu PD, au fost utilizate sau sunt în curs de explorare [188,189]. Produsele biologice, cum ar fi anticorpii la a-syn (prasinezumab, dezvoltat de Roche și Prothena) au fost evaluate, dar, din păcate, au demonstrat un succes limitat într-un prim studiu clinic de fază II. Alte companii explorează, de asemenea, aceeași linie de intervenție posibilă cu anticorpi monoclonali la -syn [190].beneficiile extractului de cistancheCu toate acestea, această linie de tratament rămâne incertă; în februarie 2021, a fost anunțat eșecul Ipanema Biogen - acest anticorp monoclonal are un mod de acțiune similar cu prasinezumab de la Roche. În paralel, noi intervenții farmacologice sunt evaluate în studiile clinice. Unele dintre acestea vizează, de asemenea, -syn[191], în timp ce altele vizează TNF, factorii de transcripție, factorul nuclear eritroid 2-factorul 2 (NRF2) și PPARy, receptorii cuplați cu proteina G, receptorii glucocorticoizi, peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP1) și 3(NLRP3) care conține domeniul pirinei din familia inflammazom/NLR (vezi[187,192-194]). Microglial NLRP3 este o sursă de neuroinflamație susținută care poate contribui la pierderea progresivă a neuronului DA [195]. De asemenea, sunt investigate molecule și substanțe biologice care vizează limfocitele B și T. În acest context, compușii care vizează autofagia rămân o cale neexplorată pentru dezvoltarea de tratamente inovatoare pentru PD.

Au fost efectuate o serie de studii de dovadă a conceptului cu compuși care vizează autofagia in vitro în celule și in vivo, în general pe modele animale cu deficit genetic. Moleculele testate au fost concepute pentru a viza mitofagia, macroautofagia, CMA sau lizozomii (Tabelul 3 [196]). În contextul mitofagiei, deoarece stresul oxidativ este una dintre principalele cauze ale disfuncției mitocondriale, agenții sunt evaluați în principal pentru a proteja împotriva producerii sau neutralizați radicalii liberi. În plus, au fost investigați agenți care vizează biogeneza mitocondrială, cum ar fi factorii respiratori nucleari 1 și 2 (NRF1, NRF2), TFAM și PGC1- (descrise mai sus) (Tabelul 3). Acest proces ar putea fi controlat și prin reglarea câtorva dintre interacțiunile sale cruciale. De exemplu, proteina supresoare tumorală p53 este o țintă relevantă deoarece interacționează cu PRKN, inhibând translocarea acestuia în citosol. În comparație cu martorii sănătoși, la pacienții cu PD au fost măsurate niveluri semnificativ mai mari de proteină p53 în nucleul caudat [197]. Experimentele în modelele PD au arătat în mod eficient că inhibarea acestei interacțiuni activează mitofagia dependentă de PRKN și reduce simptomele PD[197]. Mai multe alte ținte legate de calea mitofagiei au fost sau sunt în prezent explorate în legătură cu PD[197-199]. Moleculele promițătoare emergente includ inhibitori selectivi ai deubiquitinazei mitocondriale, USP30, care reglează negativ mitofagia mediată de PRKN[132,200]. În plus, agenții care vizează disfuncția mitocondrială mai degrabă decât mitofagia per se (de exemplu, nimodipină sau tetrahidroizochinolină; Tabelul 3) s-au dovedit a avea un efect protector împotriva PD [201,202].

Studiile independente pe modele animale au demonstrat, de asemenea, că îmbunătățirea macroautofagiei prin acțiunea asupra TFEB sau BECN1 poate proteja neuronii împotriva toxicității induse de -syn [180,275]. Nicolini, ambroxol, curcumină, spermidină, Torin1, 2-hidroxipropil- -ciclodextrină ({2-HP CD) sau binecunoscutul excipient trehaloză sunt toate reprezentative pentru această clasă farmacologică (Tabelele 3 și 4 ) [196.276]. O moleculă importantă de menționat aici este peptida Tat-Beclin-1, o peptidă permeabilă celulară constând din BECN1 (residuuri 267-284) conjugate cu proteina Tat-1 HIV. Acest construct peptidic îmbunătățește inițierea autofagiei prin interacțiunea cu inhibitorul autofagiei, proteina 1 legată de patogenia plantelor asociată cu Golgi (GAPR-1/GLIPR2). Această interacțiune duce la distribuția BECN1 în tot citosolul, crescând, de asemenea, formarea de autofagozomi în neuroni. Analogii acestei peptide sunt în prezent explorați în studii clinice.

Moleculele care vizează CMA sunt, de asemenea, foarte relevante. Rolul decisiv al LAMP2A în degradarea o-syn a fost clar demonstrat (vezi mai sus). Celulele și Drosophila care supraexprimă LAMP2A prezintă o capacitate de a rezista neurotoxicității induse de a-sin sau degenerării neuronale și caracteristicilor legate de PD [293,294]. Aceste date, împreună cu datele prezentate mai sus, indică fără îndoială că regulatorii CMA LAMP2A și HSPA8 reprezintă ținte de alegere pentru tratamentele PD [192,295]. Geranilgeranylacetonă, un compus izoprenoid aciclic netoxic care a fost aplicat clinic ca medicament antiulcer în țările asiatice și este un inductor cunoscut al HSP care acționează prin activarea factorului de transcripție șoc termic-1, forbol 12-miristat { {15}}acetatul și altele, ar putea reprezenta molecule exploratorii pentru tratarea PD prin modularea căii CMA [296]. După cum sa indicat mai sus, numeroase molecule care vizează mitofagia sau căile autofagiei lizozomale sunt investigate în studii preclinice sau clinice (Tabelele 3 și 4). Din câte știm, însă, niciunul dintre ele nu a fost încă aprobat și/sau este deja aplicat în tratamentul PD.

4. În așteptarea unor răspunsuri satisfăcătoare — Cercetări viitoare

Un număr semnificativ de noi linii de cercetare sugerează noi căi de investigație centrate pe autofagie. În contextul specific al PD, am analizat mai sus câteva dintre rezultatele cheie care indică faptul că țintirea căilor de mitofagie și CMA ar putea fi un mijloc de a proteja împotriva toxicității legate de -syn (Anexa B oferă o declarație de semnificație generală). Cu toate acestea, rămân unele limitări, legate atât de dezvoltarea de molecule farmacologice eficiente, de administrarea acestora, cât și de unele considerații teoretice.

De fapt, foarte puține molecule sunt selective pentru un tip de autofagie, sau chiar autofagie, ca fiind distincte de alte căi celulare, cum ar fi apoptoza [48,271,297-301] (Figura 4). În consecință, majoritatea moleculelor pot prezenta efecte secundare nedorite, mai ales atunci când sunt administrate zilnic pe termen mediu sau lung la pacienții cu PD. Stabilitatea unui compus poate reprezenta, de asemenea, o limitare pentru utilizarea sa. În general, timpul de înjumătățire din organism este de aproximativ 10-25 min, în special în ficat. Trebuie menționat, totuși, că în majoritatea organelor și țesuturilor, inducerea formării autofagozomului este foarte rapidă. Prin urmare, activarea autofagiei rămâne o strategie țintă rațională atunci când proteinele agregate se acumulează. În plus, autofagozomii se reciclează în general rapid. Acest lucru reprezintă un avantaj în ceea ce privește posibilele evenimente toxice legate de consecințele autofagiei induse/activate. Poate fi însă și o limitare, în sensul că va fi necesară prelungirea perioadelor de tratament. De fapt, în cazul particular al neuronilor, biogeneza autofagozomului este extrem de complexă, iar o oarecare eterogenitate a fost descrisă în funcție de compartimentul neuronal considerat. Acest aspect rămâne subiect de dezbatere. De asemenea, sunt necesare informații suplimentare in vivo cu privire la formarea și dinamica autofagozomului în sistemele în curs de dezvoltare versus cele mature [302].

Autofagia este un proces compartimentat foarte dinamic; poate fi crescută în anumite organe și țesuturi dar scăzută în alte organe la același subiect. Această activare diferențială a fost descrisă în mai multe modele de inflamație cronică și boli autoimune, de exemplu în modelele murine ale sindromului Sjogren [303], polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică [304] și inflamația cronică a căilor respiratorii indusă de acarienii de praf de casă [305]. În ceea ce privește neuronii, așa cum sa indicat mai sus, autofagia este și mai complexă, cu stadii specifice ale căii care au loc în compartimente subcelulare distincte. Ca o consecință, tratarea unui individ cu un compus pentru a induce sau inhiba autofagia poate avea o serie de efecte individuale. Datorită acestei varietăți de efecte, tratarea unui subiect cu un inhibitor poate restabili niveluri anormal de slabe de activitate autofagică într-un alt țesut, așa cum este ilustrat de efectul peptidei modulatoare CMA P140 [303-305]. P140 care vizează CMA și, probabil, macroautofagia indirect, a demonstrat efect de corectare asupra activității modificate a CMA, dar nu prezintă niciun efect asupra procesului de autofagie bazal, bine echilibrat și vital. Această peptidă terapeutică este în prezent evaluată în studiile clinice de fază III pentru lupus.Colesterolul cistancheO altă întrebare critică care se pune este momentul tratamentului în funcție de evoluția bolii. Cât de devreme ar trebui să intervenim pentru a vedea eficacitatea? Acest aspect nu a fost cu adevărat rezolvat și ridică problema generală a beneficiului-risc al unor astfel de tratamente. Funcționalitatea autofagiei care scade odată cu vârsta reprezintă, de asemenea, un aspect care trebuie luat în considerare în orice tratament bazat pe autofagie al PD.

5. Concluzii generale

Deși considerentele descrise în această revizuire evidențiază unele lacune în înțelegerea și aprecierea noastră a potențialului modulatorilor autofagiei de a trata PD, mai multe molecule sunt promițătoare pentru un tratament specific viitor. Un aspect important de subliniat aici este că aceste molecule acționează asupra unui mecanism celular și nu asupra daunelor finale induse. Prin urmare, acestea ar putea fi incluse în tratamentul precoce sau chiar ca parte a strategiilor preventive, pentru a evita sau a opri dezvoltarea bolii.

Interesant este că, pe lângă moleculele descrise mai sus în contextul PD, altele care vizează autofagia au arătat efecte benefice împotriva bolilor neurodegenerative [306-309] și ar putea fi luate în considerare pentru revizuirea indicațiilor lor. Acestea includ, de exemplu, referință, Lu AE58054/idalopirdine, SB-742457, latrepirdine, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662,RSVA314, RSVA405, AUTEN{9} }, cistatina C, MSL, Digoxin, FTY720, carbamazepină, cimetidină, clonidină, verapamil, SMER28, BRD5631 și AUTEN-67, printre altele. Cu toate acestea, selectivitatea, eficacitatea și siguranța lor trebuie demonstrate în contextul PD. Se desfășoară activități ample pentru a descoperi noi compuși chimici puternici pentru tratamentul PD [308,310]. Țintele noi care sunt strâns legate de căile autofagiei s-ar putea dovedi, de asemenea, relevante în PD, de exemplu, N-acetil- -D-glucozaminidaza (O-GlcNAcase) [311,312] legată de proteina O.

Din punct de vedere tehnic, merită amintit aici că este foarte recomandat să se studieze eficacitatea acestor strategii noi în mai multe modele independente, atât in vitro, cât și in vivo, dacă sperăm să obținem rezultate reproductibile și, în contextul autofagiei. , pentru a monitoriza mai mulți biomarkeri relevanți [313-315], precum și pentru a măsura fluxul autofagic [79,80].

PD afectează în orice moment {{0}} indivizi la 1000 din populația generală. Prevalența sa crește odată cu vârsta. În țările industrializate, se estimează că boala afectează 0,6% -0,8% dintre persoanele de 65-69-ani și 2,6% -3,5% din 85-89-an bătrâni. În prezent, nu există un test specific pentru a diagnostica PD și nu poate fi vindecat. Medicamentele (medicamentele dopaminergice), precum și numai un tratament chirurgical, acționează asupra simptomelor. Scopul final al investigațiilor în curs este de a dezvolta, în mod ideal, terapii non-invazive care ar putea reajusta căile de degradare celulară responsabile pentru curățarea proteinelor pliate anormal sau agregate care sunt toxice pentru neuroni. Direcția autofagiei fără a modifica alte căi celulare vitale este o provocare care poate fi realizabilă în PD și alte boli neurodegenerative dacă moleculele sigure și selective pot fi aplicate și furnizate în mod corespunzător.

Acest articol este extras din Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells