Rolul protector al melatoninei și al metaboliților săi în îmbătrânirea pielii Partea 2

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

3. Melatonina și îmbătrânirea

3.1. O privire de ansamblu asupra sintezei, metabolismului și funcției melatoninei

Vechea moleculă filogenetic melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) este larg distribuită în natură [130-132] și poate fi formată aproape în toate organismele vii, inclusiv în plante [133-136]. Melatonina a fost mai întâi izolată și identificată în glanda pineală bovină de către dermatologul Aaron Lerner și colab. în 1958 [137]. Lerner, împreună cu colegii săi, a fost, de asemenea, primul care a identificat structura chimică a melatoninei și acțiunea acesteia ca agent de iluminare în melanofori care contracarează hormonul de stimulare a melanocitelor (-MSH)[138]. Din punct de vedere istoric, la mamifere, se credea că această indolamină este eliberată în mod unic de glanda pineală, jucând un rol major în reglarea ritmurilor circadiene zi-noapte și a bioritmurilor sezoniere [33,139]. Melatonina eliberată de pineală poate fi măsurată la concentrații mai mici în sânge decât în ​​lichidul cefalorahidian (LCR) al celui de-al treilea ventricul al creierului, sugerând rolul său ca protector al creierului împotriva stresului oxidativ[140,141]. Ulterior, au fost stabilite locuri extraspinale de producere a melatoninei. Astfel, melatonina este sintetizată și în numeroase țesuturi periferice precum măduva osoasă, retină, cristalin, cohlee, plămâni, ficat, rinichi, pancreas, glanda tiroidă, organe reproducătoare feminine și în final pielea [14,15,22,{{ 19}}]. Într-adevăr, sinteza melatoninei este un proces în mai multe etape care începe mai întâi cu hidroxilarea L-triptofanului la 5-hidroxi-triptofan (5(OH)triptofan, catalizat de triptofan hidroxilază [147-149). (OH)triptofanul este decarboxilat la serotonină, care este ulterior transformată în N-acetilserotonină (NAS) de către enzima arilalchilamină N-acetiltransferaza (AANAT) [150,151] În plus, s-a descoperit că serotonina poate fi acetilată prin enzime alternative NAS. inclusiv arilamină N-acetiltransferaza [152-156].cresterea penisului cistancheUltimul pas în sinteza este o conversie a NAS în melatonină prin hidroxi indol-O-metil transferază (HIOMT) [157].

Nivelurile de melatonina sunt reglate de metabolizarea sa rapidă în ficat sau direct la locul sintezei sale în organele periferice [158]. În metabolismul hepatic clasic, enzimele CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 și CYP1B1) degradează melatonina circulantă în 6-OH-melatonină [159,160]. Melatonina poate fi, de asemenea, demetilată în ficat la NAS prin CYP2C19 sau CYP1A, care reprezintă o cale microzomală minoră [161,162]. Prin calea indolic alternativă, melatonina este deacetilata de către acrilamide hepatice arii la 5-OH-triptamina, care este dezaminată în continuare de monoaminoxidaza A [163]. Metabolizarea melatoninei prin calea chinurenă începe cu formarea N'-acetil-N--formil{-5-metoxikinuraminei (AFMK) într-o reacție asemănătoare peroxidazei. În continuare, AFMKi s-a deformilat în N'-acetil-5-metoxicinuramină (AMK)[164,165]. În mitocondrii, a fost descrisă și o cale suplimentară de metabolizare a melatoninei la AFMK prin oxidarea citocromului [166]. În piele sau în celulele pielii, melatonina este metabolizată rapid prin 6-hidroxilarea sa, prin calea indolică și chinurenică și prin procese neenzimatice, inclusiv fototransformarea indusă de UVB, UVA și specii reactive de oxigen [{{32} }]. Principalii produși ai metabolismului melatoninei în epidermă sunt 6-hidroximelatonina, AFMK, AMK, 5-metoxitriptamina, 5-metoxitriptofolul și 2-hidroximelatonina. Acești produse se acumulează în epidermă la concentrații detectabile [170,171].

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Distribuția pe scară largă a melatoninei în timpul evoluției a făcut-o ca un hormon multifuncțional vital, cu funcții esențiale remarcabile [34,172]. Acțiunea complexă a melatoninei include activitatea sa ca regulator al ceasului circadian, un neurotransmițător și hormon, un modulator metabolic și un modificator al răspunsului celular și al eliberării de citokine [173-177]. De asemenea, reglează funcțiile multor organe periferice [174,178] și exercită oncostatina [179-184] și capacitatea anti-îmbătrânire [48,185]. Multe efecte reglatoare ale melatoninei asupra sistemului cardiovascular, endocrin, reproductiv și imunitar sunt mediate prin receptorii membranari specifici de melatonina 1 (MT1) și MT2 [19,186]. S-a descoperit că melatonina, prin interacțiunea cu MT1 și MT2, limitează creșterea în greutate [176,187,188]. Melatonina poate inhiba diferențierea adipogenă și, împreună cu vitamina D, prezintă o reglare negativă a adipogenezei în celulele stem derivate din adipos (ADSC). S-a descoperit recent că melatonina a inhibat semnificativ transcrierea unor gene specifice care orchestrează adipogeneza, cum ar fi aP2 și receptorul activat de proliferatorul peroxizomal (PPAR-7), precum și genele specifice adipocitelor, inclusiv lipoprotein lipaza (LPL) și acil. -CoA tioesteraza 2(ACOT2). Mai mult, melatonina și vitamina D pot modula ADSC-urile prin reglarea în sus a genelor de reglare epigenetice cum ar fi histon deacetilaza 1 (HDAC1), SIRT1 și SIRT2 [189].

Melatonina poate inhiba, de asemenea, efectele estrogenilor [190] și prezintă activitate cardioprotectoare [191,192] și anticonvulsivante [193].beneficii salsa cistancheMT1 și MT2 sunt, de asemenea, importante pentru protecția pielii împotriva factorilor de stres de mediu, îmbătrânirii și cancerogenezei [179,194]. Mai mult, de multe ori nivelul melatoninei se corelează invers cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului. De notat, blocarea receptorilor de melatonină poate afecta răspunsul la deteriorarea ADN-ului dependent de p53-[195]. Capacitatea antioxidantă a melatoninei transmite acțiunea indirectă mediată de receptor, probabil prin stimularea enzimelor antioxidante, SIRT3 și altele [43,196]. Melatonina funcționează și prin mecanisme non-mediate de receptori, cum ar fi eliminarea directă a unei varietăți de specii reactive (atât ROS, cât și RNS) pentru a contracara stresul oxidativ[39,41,130,197-199]. Pe lângă potențialul său antioxidant ridicat, independent de receptor, melatonina servește ca protector mitocondrial [200] și agent antiinflamator [201]. Unele dintre proprietățile protectoare ale melatoninei sunt împărtășite cu metaboliții săi chinurenici AFMK și AMK [178,202,203].

3.2. Rolul protector al melatoninei în îmbătrânirea sistemică

„Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii” a fost discutată de peste 50 de ani [204-206]. La nivel subcelular, mitocondriile sunt sursa majoră pentru generarea de specii extrem de reactive și distructive, cum ar fi peroxinitrit și radicalul hidroxil [207]. Producția lor excesivă, care duce la creșterea stresului oxidativ mitocondrial și a mutațiilor ADNmt, apare împreună cu îmbătrânirea umană și patologiile legate de vârstă [208-210]. Unele enzime intracelulare din afara mitocondriilor (de exemplu, xantin oxidaza, monoaminoxidaza, NADPH oxidaze) influențează, de asemenea, producția de ROS odată cu înaintarea în vârstă [211-213]. Tulburările în echilibrul redox mitocondrial promovează senescența celulară și astfel afectarea mitocondriilor determină rata de îmbătrânire [214]. Recent, s-a crezut că majoritatea mutațiilor mtDNA sunt cauzate de erori de replicare ale mtDNA polimerazei [215]. În timpul îmbătrânirii, astfel de defecte în mașinile de replicare a ADNmt, împreună cu eșecul reparării lor, pot provoca o acumulare de mutații cu disfuncție mitocondrială suplimentară și creșterea daunelor oxidative.

Cistanche poate anti-imbatranire

Deoarece radicalii liberi sunt generați din abundență în mitocondrii în timpul îmbătrânirii, moleculele care le reduc producția mitocondrială sau le detoxifică pot încetini rata de îmbătrânire sistemică. Melatonina este o astfel de moleculă, iar rolul său în îmbătrânire a fost în atenția multor oameni de știință în ultimii 20 de ani [42,216-218]. S-a descoperit că pinealectomia chirurgicală a șobolanilor tineri a dus, după timp, la leziuni oxidative accelerate în mai multe țesuturi din cauza perturbării circadiane, iar animalele cu deficit de melatonină au îmbătrânit mai rapid [219].

În timp ce mitocondriile disfuncționale contribuie la procesul de îmbătrânire [220], melatonina poate menține fiziologia mitocondrială optimă [42,221,222]. Concentrațiile de melatonina se găsesc la niveluri mai ridicate în mitocondrii decât în ​​alte organite celulare, ceea ce sugerează rolul său semnificativ ca moleculă vizată de mitocondrie implicată în procesele mitocondriale [42,200].cistanche tubulosa dozaj redditMultiplele acțiuni protectoare benefice ale acestui hormon indolic la nivel mitocondrial sunt bine documentate [223]. Melatonina poate limita stresul oxidativ legat de vârstă în mod direct prin eliminarea ROS/RNS [41,224] și prin activarea indirectă a superoxid dismutazei (SOD2) localizată în mitocondrii [225]. Prin stimularea SIRT3 localizată a mitocondriilor, melatonina determină deacetilarea și activarea SOD2. Activarea enzimelor antioxidante implicate în calea de semnalizare SIRT3/SOD2 de către melatonină reduce deteriorarea oxidativă mitocondrială și eliberarea citocromului C, reducând astfel apoptoza legată de mitocondrii [196,226]. Într-adevăr, melatonina menține potențialul optim al membranei mitocondriale și păstrează funcția mitocondrială nu numai prin stingerea radicalilor liberi[198], ci și prin inhibarea porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale (MPTP)[227], activând proteinele de decuplare (UCP) și reglarea biogenezei mitocondriale și dinamică [228].

În general, melatonina poate acționa atât ca molecule pro- și antiinflamatoare într-un mod dependent de context [201,229,230]. În îmbătrânire, melatonina exercită de preferință acțiuni antiinflamatorii asupra inflamației de grad scăzut legate de îmbătrânire. Melatonina stimulează SIRT1, iar activitățile lor antiinflamatorii se suprapun în timpul procesului de îmbătrânire [231]. SIRT1, funcționând ca un regulator epigenetic de îmbătrânire, atenuează inflamația prin reglarea în jos a TLR4, care mediază efectele pro-oxidante prin calea de semnalizare NF-kB [229]. Melatonina, prin inhibarea fie a TLR-4, fie a activatorului interferonului asociat cu receptorul toll (TRIF), poate suprima eliberarea mai multor citokine proinflamatorii precum TNF, IL-1, IL{{22} } și IL-8 [232,233].

Pentru a rezuma, melatonina, cu capacitatea sa de a atenua stresul oxidativ, de a proteja funcțiile mitocondriale, de a modula sistemul imunitar, de a reduce inflamația, de a crește amplitudinea ritmului circadian și de a prezenta neuroprotecție, are ca rezultat benefic în întârzierea procesului de îmbătrânire [174,216,{2}} ].

4. Melatonina, metaboliții săi și îmbătrânirea pielii 4.1. Prezentare generală a sistemului melatoninergic cutanat

Melatonina este sintetizată și metabolizată în piele. Capacitatea pielii mamiferelor de a sintetiza melatonina din serotonină prin NAS a fost publicată pentru prima dată în 1996 [241]. Studiile ulterioare au furnizat dovezi că pielea umană, precum și keratinocitele normale, melanocitele și celulele melanomului, pot produce endogen melatonină [13-15,22,242]. Mai mult, celulele pielii exprimă enzimele esențiale pentru transformarea triptofanului în serotonină și eventual în melatonină, cum ar fi triptofan hidroxilaza (TPH1 - toate celulele pielii; TPH2 - melanocite și fibroblaste dermice)[13,14,23,243], AANAT/serotonina N- acetiltransferaza (SNAT) și NAT [154,155] și HIOMT/N-acetilserotonin-metiltransferaza (NASM) [13,14]. Serotonina cutanată poate fi acetilată la NAS atât de către AANAT, cât și de către NAT [13,152,156]. Foliculii de păr generează, de asemenea, melatonină și își exprimă receptorii funcționali [244]. Recent, concentrațiile de melatonină și metaboliții săi în epiderma umană au fost cuantificate prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă (LC-MS)[170,171].cistanche แอ ม เว ย์Nivelul de melatonină epidermică variază în funcție de rasă, sex și vârstă. Kim și colab. au măsurat cele mai mari concentrații de melatonină printre afro-americani și caucazieni în vârstă. Nivelurile metabolitului său chinurenic AFMK au fost semnificativ mai mari la bărbații caucazieni, în timp ce AMK a demonstrat o concentrație mai mare la afro-americani decât la caucazieni [171]. Acumularea de AMK în epidermă sugerează transformarea cutanată a AFMK în AMK.

Melatonina din piele suferă un metabolism rapid in vivo, fie prin căile indolice, fie prin căile chinurenice, 6-hidroximelatonina fiind un metabolit major [168,169]. Într-adevăr, toți metaboliții melatoninei, inclusiv metaboliții finali chinurenici AFMK și AMK, sunt prezenți în celulele epidermice și pot afecta funcțiile mitocondriale ale acestora [35,245]. Expunerea pielii umane la UVB poate induce metabolismul melatoninei, ducând la generarea de metaboliți antioxidanti AFMK și AMK în keratinocitele umane [167,169]. Metaboliții melatoninei foto-induși formează în continuare o cascadă antioxidantă foarte puternică. Această cascadă a fost definită ca sistemul anti-oxidativ melatoninergic (MAS) al pielii [13,167]. Melatonina și metaboliții săi sunt esențiali pentru reglarea multor funcții ale pielii, inclusiv pigmentare cutanate [13,246], anexe [244,247,248], barieră [23,40,168] ​​și imun [173| funcții. De asemenea, protejează pielea împotriva injuriilor externe și interne (Figura 2) și posedă un potențial de oncostatină în celulele melanomului [180,249]. Spre deosebire de melatonina, AMK nu inhibă activitatea tirozinazei și nu are un efect semnificativ asupra melanogenezei [170]. Unele, dar nu toate efectele fenotipice ale melatoninei sunt mediate prin interacțiunea cu receptorii MT1 și MT2 de cuplu de proteină G legați de membrană. MT1 are o localizare larg răspândită, în principal în epidermă (stratul granulos, stratul spinos, teaca rădăcină superioară și interioară a foliculilor de păr)[19,22], în timp ce MT2 se găsește adesea în foliculii de păr și vasele de sânge, cu o expresie mai scăzută sau absență în celule epidermice [13.244]. Expresia MT2 în foliculii de păr îi face o posibilă țintă pentru reglarea creșterii părului de către melatonină [248]." Receptorii MT3" au fost de asemenea detectați în keratinocite, melanocite și fibroblaste; cu toate acestea, rolul lor necesită clarificare [179]. S-a descoperit că receptorul orfan retinoic nuclear (Rora) este exprimat în celulele pielii, dar nu este un receptor pentru melatonină, fiind identificat ca receptor pentru steroli și secosteroizi [250,251]. Reglarea melatoninei a funcțiilor mitocondriale este predominant independentă de receptor și necesită concentrații mari care pot fi atinse prin producție eficientă la fața locului și/sau aplicarea topică a melatoninei.

4.2. Rolul melatoninei și al metaboliților săi în atenuarea fotoîmbătrânirii

Deși pielea are un sistem antioxidant puternic bine echipat pentru a contracara stresul oxidativ, expunerea cronică la UVR cu producția sa excesivă de ROS poate depăși apărarea antioxidantă endogenă a pielii, ducând la deteriorarea și îmbătrânirea prematură într-un proces cunoscut sub numele de fotoîmbătrânire. Melatonina este una dintre moleculele protectoare biosintetizate la concentrații mari în mitocondriile celulelor pielii pentru a incapacita ROS prin donarea de electroni și RNS prin reacții de nitrozilare [199,252,253]. Melatonina poate preveni formarea radicalilor liberi foarte reactivi prin reducerea radicalului anion superoxid (O,·) într-un proces numit evitarea radicalilor [228,254]. Avantajul pozițional al melatoninei mărește capacitatea acesteia de a elimina imediat radicalii liberi toxici formați din abundență în mitocondrii, în principal de către UVA, dar și de iradierea UVB [198,245]. Melatonina poate stimula suplimentar enzimele care sunt capabile să degradeze ROS slab reactiv [130,255] Este important de reținut că speciile cele mai dăunătoare (radicalii hidroxil și peroxinitrit) nu sunt degradate de enzime. Acestea pot fi îndepărtate numai de un agent de captare direct foarte eficient, cum ar fi melatonina [256-258]. Reacția melatoninei cu radicalul hidroxil inițiază formarea 2-OH-melatoninei și 4-OH-melatoninei, care sunt metabolizate în continuare la AFMK și de către arilaminformamidaza sau catalaza la AMK[196,202]. Captarea eficientă a radicalilor toxici mediază reducerea stresului oxidativ generat de ROS.

În fibroblastele dermice umane normale și diabetice, melatonina poate stimula SOD, catalaza (CAT) și glutation peroxidaza (GPx) și poate promova producția de glutation (GSH) [259]. Într-adevăr, prin activarea MT1/MT2, melatonina reglează în sus expresia genelor antioxidante în celulele iradiate[43,245,260].

Mecanismul molecular al acțiunii antioxidante indirecte a melatoninei în ceea ce privește activarea enzimelor antioxidante de fază-2 a fost recent stabilit în keratinocitele umane expuse la UV [254] și melanocitele tratate cu UVB [194]. S-a descoperit că melatonina a stimulat expresia NRF2 și a indus translocarea acestuia în nucleu, ceea ce duce la o expresie genetică îmbunătățită a enzimelor sale țintă, inclusiv Y-glutamilcisteină sintetaza (y-GCS), hemoxigenaza-1 (HO{-1 ) și NADPHchinona dehidrogenază-1 (NQO1) [254]. Reglarea în sus de către calea dependentă de melatonină/NRF2-susține răspunsul antioxidant crescut atât al keratinocitelor, cât și al melanocitelor împotriva stresului oxidativ indus de UVB.[37,194]. În plus, activarea Nrf2 protejează creșterea părului scalpului împotriva daunelor oxidative [261]. ].câtă cistanche să iaCapacitatea melatoninei de a atenua modificările induse de UVA/UVB și de a preveni deteriorarea foto ulterioară a fost demonstrată și în fibroblaste (Figura 3)[262,263]. În plus, s-a descoperit că melatonina poate reduce numărul de celule pozitive 8-hidroxi{-2'-deoxiguanozină (8-OHdG), un marker al leziunii oxidative ADN-ului [23,260]. Astfel, fiind un antioxidant cu spectru larg și o moleculă amfifilă, melatonina poate pătrunde în membrane și poate, de asemenea, atenua peroxidarea lipidică indusă de UVR, oxidarea proteinelor și deteriorarea mitocondrială și oxidativă a ADN-ului [23,35,37,41, A47,264]. Cealaltă capacitate de protecție a melatoninei este de a contracara modificările induse de UVR în sinteza ATP mitocondrială, potențialul membranei plasmatice și pH-ul în keratinocitele umane [46,254,265.

Este important că melatonina are un avantaj în comparație cu alți antioxidanți, deoarece melatonina exercită nu numai o capacitate antioxidantă puternică, dar majoritatea metaboliților săi sunt și antioxidanți [168,202]. În timp ce antioxidanții clasici (vitaminele C și E) elimină un singur radical, cascada de antioxidanți a melatoninei detoxifică mulți radicali toxici. Mai mult, dovezile acumulate susțin interacțiunea reciprocă dintre melatonină și NAS în mitocondrii care ar amplifica procesul de detoxifiere [169,178,245]. În plus, melatonina activează mitocondriile citocromului Cin [159], care posibil mediază formarea metaboliților chinurenici finali, care sunt chiar mai buni captatori de radicali liberi decât melatonina în sine [202,203,266]. AFMK și AMK generate non-enzimatic se pot acumula în piele [243]. Cu toate acestea, AMK poate dispărea foarte repede prin oxidare și interacțiuni cu RNS [169].

Melatonina și derivații săi (6-hidroximelatonina, NAS, AFMK, AMK și 5-metoxitriptamina) au capacitatea de a proteja keratinocitele și melanocitele împotriva leziunilor celulare induse de UVB [23,37,194]. Acestea nu numai că reduc formarea de CPD și 6-4 produse foto pirimidină-pirimidonă, dar induc și repararea ADN-ului deteriorat de UVB. S-a demonstrat că aplicarea locală a melatoninei și AFMK poate preveni deteriorarea ADN-ului și apoptoza în pielea umană și porcină ex vivo[47]. În plus, pre-incubarea pielii cu grosime completă și a keratinocitelor umane normale cu melatonină a suprimat efectul inflamator și apoptotic mediat de UVB, măsurat prin expresia proteinei de șoc termic 70, expresia citokinelor proinflamatorii (IL-1, I). -6) și proteina caspaza pro-apoptotică-3[267]. Potențialul fotoprotector al melatoninei administrate local a fost demonstrat în multe studii clinice. Astfel, tratamentul pielii cu melatonină exogenă înainte și după expunerea la soare atenuează eritemul indus de UVR și stresul oxidativ[268]. Efectul este mai mare atunci când aplicarea cutanată a cremei de melatonină are loc înainte de expunerea la UVB [269]. Cremele de protecție solară suplimentate cu melatonină ar putea fi utilizate pentru a preveni fotoîmbătrânirea pielii și fotocarcinogeneza [270]. Un potențial mecanism antirid al melatoninei a fost studiat de grupul lui Sung-Hoon Kim [44]. Ei au descoperit că melatonina, prin reducerea producției de ROS, a diminuat expresia MMP-1 și a crescut expresia colagenului XVII în keratinocitele HaCaT expuse la UVB. Mai mult, în același studiu s-a demonstrat că melatonina reduce pierderea transepidermică de apă (TEWL) pe pielea șoarecilor fără păr la 8 săptămâni după iradierea UVB [44]. Un studiu clinic a demonstrat, de asemenea, o reducere semnificativă a înroșirii faciale și a ridurilor și o îmbunătățire a funcției de barieră epidermică prin utilizarea unei combinații de ser de noapte de melatonină, vitamina C (formă lipofilă și neoxidabilă) și un compus polifenolic (bakuchiol) cu proprietăți asemănătoare retinolului[271]. În plus, s-a demonstrat că același ser de noapte care conține melatonină crește in vitro nivelurile de filagrină din keratinocite și colagenul I și III din fibroblastele dermice, precum și că reduce formarea de celule apoptotice de arsuri solare în pielea expusă la UV ex vivo.[272] ]. Descoperirile de mai sus confirmă potențialul clinic al melatoninei ca un fotoprotector cu gamă largă, care poate avea un impact mare asupra atenuării îmbătrânirii premature a pielii și a îmbunătățirii semnelor distinctive ale pielii foto îmbătrânite [147,274].

4.3.Rolul melatoninei și al metaboliților săi în atenuarea îmbătrânirii pielii induse de poluare

Poluanții atmosferici din mediu promovează disfuncția mitocondrială și deteriorarea oxidativă din cauza generării excesive de ROS, ceea ce poate duce la îmbătrânirea prematură a pielii și a cancerului de piele [107,108]. Melatonina poate restabili funcția mitocondrială și poate menține homeostazia mitocondrială [275]. Poate ajunge la mitocondrii prin traversarea membranelor celulare și poate fi sintetizat și în mitocondrie. Concentrațiile mari de melatonină în mitocondrii (produsă endogen sau aplicate exogen) pot reduce daunele oxidative, pot păstra respirația mitocondrială, pot limita apoptoza asociată mitocondriilor, pot crește potențialul membranei mitocondriale și producția de ATP și pot regla biogeneza și mitofagia mitocondriale (eliminarea mitocondriilor deteriorate). S-a propus că SIRT1, care poate fi stimulat și de melatonină, joacă un rol crucial împotriva îmbătrânirii premature a pielii cauzate de poluanți. Reglarea în sus a SIRT1 ar putea regla în jos MMP-1 și MMP{-3 implicate în descompunerea colagenului și ar putea scădea inflamația prin inhibarea semnalizării NF-k[127].

Utilizarea cremelor care conțin melatonină, carnozină și extract de Helichrysum italicum pe expanții de piele expuși la un amestec de hidrocarburi aromatice policiclice și metale grele duce la o reducere a leziunilor și iritației pielii [276]. Studiul a demonstrat o scădere semnificativă a receptorilor de hidrocarburi arii (AhR) a factorului de transcripție activat de poluare și a colagenului de tip I în explantele tratate cu melatonină.

Prin urmare, un produs de îngrijire a pielii care conține melatonină ar fi o adevărată „armă” în prevenirea îmbătrânirii premature a pielii cauzate de poluanții urbani, metalele grele și fumul de țigară [277].

4.4. Posibilul rol al melatoninei în modificarea procesului natural de îmbătrânire a pielii

Îmbătrânirea sănătoasă a pielii este un proces multifactorial complex care poate fi agravat de un mediu oxidativ. Odată cu înaintarea în vârstă, capacitatea pielii de a produce melatonină, principalul antioxidant cu acțiune directă și indirectă, se diminuează, contribuind astfel la scăderea MAS protectoare endogenă. Nivelurile scăzute de melatonină odată cu vârsta sunt însoțite de dereglarea ritmului circadian. În plus, o scădere dependentă de vârstă a receptorilor MTL este găsită în fibroblastele umane îmbătrânite [278]. Reducerea receptorilor MT1 împreună cu un nivel redus de melatonină are ca rezultat o deteriorare celulară sporită a pielii și semne fenotipice de îmbătrânire.

Prin urmare, administrarea de melatonină exogenă ar fi o bună strategie anti-îmbătrânire. Melatonina suplimentată pe cale orală apare în niveluri destul de scăzute în sânge datorită degradării proeminente de prim pasaj în ficat, limitând astfel accesul la piele [14]. Melatonina aplicată local poate pătrunde în stratul cornos și poate forma un depozit acolo datorită structurii sale chimice lipofile distincte [279]. Aplicarea melatoninei pe piele este o opțiune foarte bună pentru întârzierea procesului de îmbătrânire și reducerea semnelor distinctive ale îmbătrânirii pielii. Aplicarea cutanată a melatoninei este o modalitate eficientă și sigură de a îmbunătăți semnele clinice ale îmbătrânirii (riduri, TEWL, hidratare, rugozitate a pielii, lasare etc.)[186]. Din punct de vedere clinic, este mai bine să aplicați melatonina noaptea când permeabilitatea pielii este mai mare, deoarece melatonina poate imita producția și efectele sale endogene.

Cu funcția sa de protecție pleiotropă a pielii, melatonina, cu proprietățile sale benefice anti-îmbătrânire dovedite, ar putea fi considerată un candidat terapeutic pentru întârzierea îmbătrânirii pielii și inversarea semnelor de îmbătrânire cutanată. Prin urmare, producția intracutanată de melatonină endogenă, împreună cu melatonina exogenă aplicată local, este de așteptat să ofere cel mai puternic sistem de apărare împotriva fotoleziunilor cutanate și a multiplelor alte afecțiuni patologice care produc stres oxidativ (de exemplu, în inflamația cronică a pielii, cum ar fi dermatita atopică)[280] ]. În plus, melatonina locală poate fi utilizată pentru tratamentul alopeciei androgenice la femei [281].

5. Concluzii și perspective

De la descoperirea proprietăților antioxidante puternice pe care le posedă melatonina [137], a evoluat un interes masiv în ceea ce privește efectele biologice ale melatoninei în biologia umană și animală. S-a demonstrat că această indoleamină este un bioregulator important, precum și un agent de protecție pluripotent și esențial în multe celule, țesuturi și compartimente ale unicelulare, animale și oameni [22,216,282]. Melatonina exercită efecte protectoare asupra fiziologiei celulare și homeostaziei țesuturilor, în special în celulele cutanate expuse la UVR. care induce leziuni severe ale pielii însoțite de stres oxidativ sau afectarea ADN-ului. Aceste tulburări intracelulare sunt contracarate sau modulate semnificativ de melatonină în contextul unui sistem anti-oxidativ melatoninergic intracutanat complex cu metaboliți ai melatoninei intensificați de UVR sau independenți de UVR. Prin urmare, producția intra-cutanată de melatonină endogenă, împreună cu melatonina exogenă aplicată local sau metaboliții săi, poate fi de așteptat să reprezinte un sistem promițător de apărare anti-oxidativă împotriva îmbătrânirii pielii. Într-adevăr, trebuie efectuate mai multe cercetări privind modelele adecvate in vitro, ex vivo și in vivo pentru a fundamenta ideea de mai sus. De exemplu, trebuie să aflăm dacă melatonina și derivații săi pot afecta expresia markerilor de senescență în piele. Ar fi fascinant să explorezi posibilitatea ca producția cutanată de melatonină să fie modificată în timpul îmbătrânirii pielii. Mai mult, este crucial să știm dacă expresia MT funcționale în tipurile de celule cutanate este afectată în pielea îmbătrânită, ceea ce ar putea limita în cele din urmă efectele anti-îmbătrânire ale oricărui tip de melatonină aplicat local. În rezumat, întrebarea cheie este dacă melatonina poate fi exploatată terapeutic ca agent de protecție, ca „un factor de supraviețuire a pielii” cu capacități anti-genotoxice sau ca „neutralizator” al modificărilor patologice, inclusiv îmbătrânirea pielii și cancerogeneza. Eficacitatea melatoninei aplicate local și a derivaților săi necesită o evaluare suplimentară în studiile clinice viitoare. Un alt punct important care necesită investigații suplimentare este utilizarea nanotehnologiilor și a nanomaterialelor pentru livrarea topică a melatoninei și a metaboliților săi pentru întinerirea pielii sau pentru a păstra fenotipul tânăr al pielii.

Acest articol este extras din Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms