Autofagia întâlnește îmbătrânirea: o privire de ansamblu
Jul 19, 2023
Îmbătrânirea se caracterizează prin tulburări biologice care cresc vulnerabilitatea la factorii de stres, dezvoltarea bolilor cronice (de exemplu, diabet, boli cardiovasculare, cancer, neurodegenerare) și declin funcțional. Modificările în autofagie și în alte sisteme de control al calității celulare au fost incluse recent printre procesele care stau la baza îmbătrânirii și a bolilor asociate [1]. Autofagia compromisă nu reușește să recicleze componentele celulare învechite și contribuie la acumularea de agregate de proteine intracelulare, mitocondriile deteriorate și depozitele de lipofuscină. Au fost identificate și căile autofagiei specifice organelelor (inclusiv mitofagia, care vizează selectiv mitocondriile) [2,3]. Componentele intracelulare pot deține proprietăți proinflamatorii; prin urmare, activitatea coordonată a mașinilor de reciclare este deosebit de relevantă în timpul îmbătrânirii pentru a limita eliberarea în vrac a moleculelor asociate daunelor și pentru a opri îmbătrânirea inflamatorie [3,4]. Dacă ar fi dezvăluiți determinanții moleculari ai acestor schimbări, ar putea fi dezvoltate remedii inovatoare anti-îmbătrânire și intervenții personalizate care vizează controlul calității celulare pentru a prelungi sănătatea și durata de viață.
Glicozidul cistanchei poate crește, de asemenea, activitatea SOD în țesuturile inimii și hepatice și poate reduce semnificativ conținutul de lipofuscină și MDA din fiecare țesut, eliminând eficient diferiți radicali reactivi de oxigen (OH-, H₂O₂ etc.) și protejând împotriva daunelor cauzate de ADN. prin radicalii OH. Glicozidele feniletanoide Cistanche au o capacitate puternică de captare a radicalilor liberi, o capacitate de reducere mai mare decât vitamina C, îmbunătățește activitatea SOD în suspensia de spermă, reduc conținutul de MDA și au un anumit efect protector asupra funcției membranei spermatozoizilor. Polizaharidele Cistanche pot spori activitatea SOD și GSH-Px în eritrocite și țesuturi pulmonare ale șoarecilor senescenți experimental cauzate de D-galactoză, precum și pot reduce conținutul de MDA și colagen în plămâni și plasmă și pot crește conținutul de elastină, au un bun efect de curățare asupra DPPH, prelungește timpul de hipoxie la șoarecii senescenți, îmbunătățește activitatea SOD în ser și întârzie degenerarea fiziologică a plămânilor la șoarecii senescenți experimental. Cu degenerarea morfologică celulară, experimentele au arătat că Cistanche are o bună capacitate antioxidantă. și are potențialul de a fi un medicament pentru prevenirea și tratarea bolilor de îmbătrânire a pielii. În același timp, echinacozidul din Cistanche are o capacitate semnificativă de a elimina radicalii liberi DPPH și are capacitatea de a elimina speciile reactive de oxigen și de a preveni degradarea colagenului indusă de radicalii liberi și, de asemenea, are un bun efect de reparare asupra daunelor anionice a radicalilor liberi de timină.
Faceți clic pe Cistanche Chemist Warehouse
【Pentru mai multe informații:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
În numărul special, intitulat „Autofagia întâlnește îmbătrânirea II”, am colectat contribuții care investighează schimbările în autofagie și alte procese de control al calității celulare în contextul îmbătrânirii și al condițiilor asociate. Acest număr special este o a doua ediție a proiectului editorial „Autophagy meets aging” care a adunat contribuții din puncte de vedere diferite, dar complementare, ale clinicienilor și cercetătorilor de bază care lucrează în domeniul biogerontologiei la om și al modelelor preclinice [5–12] ].
S-a raportat că apar modificări ale autofagiei și disfuncției mitocondriale în urma ischemiei/reperfuziei (I/R) în ficat, ceea ce duce la o supraviețuire redusă a hepatocitelor [6]. Acest lucru a fost parțial atribuit activității dereglate a inhibitorului endogen al calpainei calpastatin (CAST), care este activat de I/R și declanșează moartea hepatocitelor [6]. Analiza biopsiilor hepatice de la șoareci și oameni în vârstă a clarificat faptul că tolerabilitatea redusă a ficatului îmbătrânit la I/R a fost asociată cu timpul de înjumătățire intrinsec diminuat al CAST după I/R. Prin urmare, depleția CAST a fost propusă ca un factor care contribuie la leziunile hepatice legate de vârstă după I/R [6].
Sarcopenia, scăderea masei musculare și a forței care apare odată cu vârsta, a fost, de asemenea, asociată cu autofagia alterată [10,13]. Marcarea și îndepărtarea mitocondrială defectuoasă au fost implicate în setul de evenimente care duc la atrofia musculară și la scăderea funcției fizice din cauza generării ineficiente de energie și a producției crescute de specii reactive de oxigen. Eliminarea încărcăturilor înghițite de mitofagie a fost indicată ca o cale care poate fi exploatată pentru a dezvolta terapii împotriva sarcopeniei [10]. Relația dintre markerii mitofagiei, măsurile de performanță fizică și compoziția țesuturilor extremității inferioare a fost investigată la adulții în vârstă inactivi fizic [14]. Volum muscular mai mic și indici mai mici de compoziție a țesuturilor au fost găsiți la adulții în vârstă în comparație cu participanții mai tineri, ceea ce sugerează că mitofagia alterată poate fi asociată cu deteriorarea compoziției țesuturilor extremităților inferioare și disfuncția musculară [14]. Alterările mitocondriale au fost, de asemenea, legate de perturbări ale homeostaziei fierului în mușchii persoanelor în vârstă cu performanță fizică scăzută [8]. Analiza nivelurilor de proteine ale transportatorilor de fier (de exemplu, mitoferină și frataxină), ștergerea ADN-ului mitocondrial (mtDNA) și markerilor de autofagie/mitofagie din probele de mușchi de la adulții în vârstă inactivi fizic a dezvăluit perturbări în homeostazia fierului celular și mitocondrial [8]. Luate în ansamblu, aceste descoperiri susțin ipoteza că tulburările legate de vârstă în procesele de control al calității mitocondriale pot contribui la instabilitatea ADNmt [8].
Acumularea de proteine neurotoxice pliate greșit în neuronii motori din cauza clearance-ului ineficient al autofagiei a fost recunoscută ca o caracteristică patologică a sclerozei laterale amiotrofice (ALS) și un declanșator al neurodegenerării. S-a demonstrat că reglarea în sus a autofagiei prin agenți farmacologici promovează clearance-ul agregatelor de proteine și ameliorează fenotipurile bolii in vitro și in vivo [12]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a testa strategiile terapeutice care vizează autofagia în SLA [12].
Autofagia și lipofagia alterate au fost descrise în fibroblastele pacienților purtători de mutația p.K126R RAB7 responsabilă pentru boala Charcot-Marie-Tooth de tip 2B, o neuropatie periferică axonală dominantă [5]. Pacienții cu mutații K126R au prezentat o creștere concomitentă a activității lizozomale și a autofagiei care a fost asociată cu un fenotip motor [5]. În schimb, o creștere asociată cu vârsta a expresiei proteinei inhibitorului autofagiei Rubicon a fost observată în creierul postmortem și în celulele stem pluripotente induse de om ale persoanelor cu boala Alzheimer (AD), precum și la șoarecii transgenici și celulele neuroblastomului [15]. De notat, s-a descoperit că proteina Rubicon este localizată la nivelul neuronilor și implicată în neurodegenerare prin acumularea de agregate proteice toxice [15]. Șoarecii AD transgenici lipsiți de proteina Rubicon au arătat acumularea proteinei amiloide în hipocamp și o expresie mai scăzută a receptorului autofagiei p62 [15]. În consecință, celulele neuroblastomului care exprimă proteina precursor de amiloid (APP) au prezentat o secreție mai mare de APP/amiloid în absența Rubiconului, ceea ce nu a fost observat în celulele lipsite de proteina 5 legată de autofagie sau proteina 27 legată de Ras, un regulator al secreției exozomului [15]. ]. Aceste descoperiri sugerează un rol pentru Rubicon în calea amiloidului și o posibilă nouă țintă terapeutică pentru AD și alte tulburări neurodegenerative [15].
O scădere a autofagiei neuronale a fost, de asemenea, implicată în determinarea duratei de viață și a stării de sănătate [11]. Moartea prematură a celulelor a fost raportată la ascomicetul Podospora anserina, epuizat de PaATPE, un factor de asamblare, al F1Fo-ATP-sintazei mitocondriale [7]. PaATPE este esențial pentru determinarea formei și a menținerii ultrastructurii mitocondriale, care influențează funcția organelelor, generarea de oxidanți și moartea celulară programată [7]. Ștergerea genelor PaAtpe și PaAtg1, care codifică componentele cheie ale mașinării autofagiei, a condus la reducerea mitofagiei și la restaurarea duratei de viață în Podospora anserina [7]. Aceste date sugerează că o dimerizare modificată a F1Fo-ATP-sintazei este implicată în moartea celulară indusă de autofagie.
Reziliența celulară este obținută prin inhibitorul kinazei dependent de ciclină p27Kip1, care promovează autofagia și inhibă apoptoza. Funcțiile p27Kip1 variază în funcție de localizarea acestuia. În timp ce izoforma citosolică a p27Kip1 promovează rezistența celulară, p27Kip1 nuclear poate inhiba progresia ciclului celular și poate declanșa apoptoza și/sau senescența celulară [9]. Localizarea diferențială a p27Kip1 este reglată de fosforilarea dependentă de kinază, inclusiv protein kinaza B (AKT) și protein kinaza activată de 50 AMP (AMPK). Relocarea nucleară a p27Kip1 este îmbunătățită în timpul îmbătrânirii [9].
Hormonul foliculostimulant (FSH), un bine-cunoscut factor de creștere foliculară pro-supraviețuitor, s-a dovedit că atenuează efectele îmbătrânirii asupra celulelor granuloasei cultivate în medii îmbogățite cu Dgalactoză [16]. Acest fenomen pare să apară prin activarea mitofagiei și a semnalizării AMPK. Glucofagul îmbunătățit a fost găsit în celulele senescente D-gal, un efect care a fost întărit de tratamentul cu FSH și promovat în continuare prin activarea fosfoinozitid 3-kinazelor (PI3K)/AKT [16]. În special, inhibitorii PI3K și AKT (LY294002 și GSK690693) au atenuat efectele FSH asupra Glucophage. Blocarea simultană a căilor AMPK și PI3K/AKT a redus efectele pozitive ale FSH asupra modulării energiei în senescența celulelor ovariene, sugerând că Glucophage și mitofagia prin PI3K/AKT și AMPK pot fi vizate pentru atenuarea îmbătrânirii ovariene [16]. În cele din urmă, constatările lui Harhouri et al. [17] indică faptul că promovarea autofagiei prin inhibitori de proteazom ar putea servi ca strategie pentru gestionarea sindroamelor progeroidiene.
Conflicte de interes:Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Referințe
Schmauck-Medina, T.; Molière, A.; Lautrup, S.; Zhang, J.; Chlopicki, S.; Madsen, HB; Cao, S.; Soendenbroe, C.; Mansell, E.; Vestergaard, MB; et al. Noi semne distinctive ale îmbătrânirii: un rezumat al reuniunii de îmbătrânire de la Copenhaga din 2022. Îmbătrânire 2022, 14, 6829–6839. [CrossRef] [PubMed]
Kim, I.; Rodriguez-Enriquez, S.; Lemasters, JJ Degradarea selectivă a mitocondriilor prin mitofagie. Arc. Biochim. Biophys. 2007, 462, 245–253. [CrossRef] [PubMed]
Yao, R.-Q.; Ren, C.; Xia, Z.-F.; Yao, Y.-M. Autofagia specifică organelelor în bolile inflamatorii: o potențială țintă terapeutică care stă la baza controlului calității mai multor organite. Autophagy 2021, 17, 385–401. [CrossRef]
Picca, A.; Lezza, AMS; Leeuwenburgh, C.; Pesce, V.; Calvani, R.; Landi, F.; Bernabei, R.; Marzetti, E. Alimentarea îmbătrânirii inflamate prin disfuncție mitocondrială: mecanisme și ținte moleculare. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 933. [CrossRef]
Romano, R.; Del Fiore, VS; Saveri, P.; Palamà, IE; Pisciotta, C.; Pareyson, D.; Bucci, C.; Guerra, F. Autofagie și funcționalitate lizozomală în fibroblastele CMT2B purtând mutația RAB7K126R. Cells 2022, 11, 496. [CrossRef] [PubMed]
Flores-Toro, J.; Chun, SK; Shin, JK; Campbell, J.; Lichtenberger, M.; Chapman, W.; Zendejas, I.; Behrns, K.; Leeuwenburgh, C.; Kim, JS Rolurile critice ale calpastatinului în leziunile de ischemie/reperfuzie la ficatul îmbătrânit. Cells 2021, 10, 1863. [CrossRef] [PubMed]
Warnsmann, V.; Marshall, LM; Osiewacz, HD Dimerizarea Fo-ATP-sintazei F1 afectată duce la inducerea morții celulare dependente de autofagie mediată de ciclofilina d și la îmbătrânirea accelerată. Cells 2021, 10, 757. [CrossRef] [PubMed]
Picca, A.; Saini, SK; Mankowski, RT; Kamenov, G.; Anton, SD; Manini, TM; Buford, TW; Wohlgemuth, SE; Xiao, R.; Calvani, R.; et al. Expresie alterată a mitoferinei și frataxinei, bazin mai mare de fier labil și leziuni mai mari ale ADN-ului mitocondrial în mușchiul scheletic al adulților în vârstă. Cells 2020, 9, 2579. [CrossRef] [PubMed]
McKay, LK; White, JP Calea AMPK/p27Kip1 ca o țintă nouă pentru a promova autofagia și rezistența în celulele îmbătrânite. Cells 2021, 10, 1430. [CrossRef] [PubMed]
Triolo, M.; Hood, DA Manifestări ale vârstei pe autofagie, mitofagie și lizozomi în mușchii scheletici. Cells 2021, 10, 1054. [CrossRef] [PubMed]
Konstantinidis, G.; Tavernarakis, N. Baza moleculară a autofagiei neuronale în îmbătrânirea Perspective din Caenorhabditis elegans. Cells 2021, 10, 694. [CrossRef] [PubMed]
Amin, A.; Perera, ND; Beart, PM; Turner, BJ; Shabanpoor, F. Scleroza laterală amiotrofică și autofagie: disfuncție și direcționare terapeutică. Cells 2020, 9, 2413. [CrossRef] [PubMed]
Joseph, A.-M.; Adhihetty, PJ; Wawrzyniak, NR; Wohlgemuth, SE; Picca, A.; Kujoth, GC; Prolla, TA; Leeuwenburgh, C. Dereglarea proceselor de control al calității mitocondriale contribuie la sarcopenie într-un model de șoarece de îmbătrânire prematură. PLoS ONE 2013, 8, e69327. [CrossRef] [PubMed]
Picca, A.; Triolo, M.; Wohlgemuth, SE; Martenson, MS; Mankowski, RT; Anton, SD; Marzetti, E.; Leeuwenburgh, C.; Hood, DA Relația dintre markerii de control al calității mitocondriali, compoziția țesutului extremităților inferioare și performanța fizică la adulții în vârstă inactivi fizic. Celulele 2023, 12, 183. [CrossRef] [PubMed]
Espinoza, S.; Grunenwald, F.; Gomez, W.; García, F.; Abarzúa-Catalan, L.; Oyarce-Pezoa, S.; Hernandez, MF; Cortés, BI; Uhrig, M.; Ponce, DP; et al. Rubiconul neuronal reprimă depunerea extracelulară de APP/amiloid în boala Alzheimer. Cells 2022, 11, 1860. [CrossRef] [PubMed]
Dong, J.; Guo, C.; Yang, Z.; Wu, Y.; Zhang, C. Hormonul foliculostimulant ameliorează îmbătrânirea ovariană prin modularea mitofagiei și a metabolismului energetic bazat pe Glucofage la găini. Cells 2022, 11, 3270. [CrossRef] [PubMed]
Harhouri, K.; Cau, P.; Casey, F.; Guedenon, KM; Doubaj, Y.; Van Maldergem, L.; Mejia-Baltodano, G.; Bartoli, C.; De Sandre-Giovannoli, A.; Lévy, N. MG132 induce clearance-ul progerinei și îmbunătățește fenotipurile bolii în celulele pacienților asemănătoare HGPS. Cells 2022, 11, 610. [CrossRef] [PubMed]
【Pentru mai multe informații:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
Disclaimer/Nota editorului:Declarațiile, opiniile și datele conținute în toate publicațiile sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale MDPI și/sau ale editorilor. MDPI și/sau editorii își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut.
