Bacilul Calmette-Guérin: o perspectivă oftalmică partea 1

Abstract

Vaccinurile precum bacilii Calmette-Guérin (BCG) sunt cunoscute pentru efectele lor heterologe mediate prin mai multe mecanisme, inclusiv imunitatea antrenată constituită de imunitatea înnăscută pe bază de monocite-macrofage. Sunt descrise și alte evenimente, cum ar fi răspândirea hematogenă directă și inducerea autoimunității.

A existat un interes renaștet pentru valorificarea unora dintre beneficiile imunității instruite în gestionarea COVID-19, chiar dacă au fost aprobate mai multe vaccinuri specifice. Rezumăm cunoștințele actuale despre efectele oculare ale BCG. Se discută, de asemenea, efectul potențial al inflamației granulomatoase asupra activității enzimei de conversie a angiotensinei și accentuarea furtunii de citokine care poate duce la efecte oculare și sistemice nedorite.

Bacilul Calmette-Guérin (BCG) este un vaccin care stimulează sistemul imunitar al organismului prin injectarea Bacilului Calmette-Guérin (BCG). BCG este utilizat în mod obișnuit pentru a preveni tuberculoza, dar poate fi și protector împotriva altor infecții bacteriene și virale. Cu toate acestea, BCG nu este singura modalitate de a stimula imunitatea. Următoarea este relația dintre vaccinul BCG și imunitate:

1. BCG poate spori imunitatea prin activarea sistemului imunitar, făcând organismul mai capabil să se apere împotriva agenților patogeni.

2. BCG poate ajuta la stimularea răspunsurilor celulelor T, care sunt cheie pentru combaterea infecțiilor, stimulând apărarea sistemului imunitar.

3. BCG poate lupta, de asemenea, împotriva mai multor agenți patogeni prin îmbunătățirea capacității de a ucide celulele în mod natural, făcând sistemul imunitar uman mai puternic.

4. Deși vaccinul BCG este foarte eficient în prevenirea tuberculozei, nu este un panaceu pentru toate problemele de infecție. Prin urmare, îmbunătățirea imunității ar trebui să fie rezultatul mai multor metode. Inclusiv vaccinările regulate, menținerea unui stil de viață sănătos, cum ar fi o dietă echilibrată, un somn bun, exerciții fizice moderate și reducerea stresului pot ajuta la îmbunătățirea imunității organismului.

Pe scurt, BCG poate îmbunătăți imunitatea organismului prin îmbunătățirea funcției sistemului imunitar, dar nu este singura modalitate de a crește imunitatea. Ar trebui să adoptăm diferite metode pentru a întări imunitatea și a menține un stil de viață sănătos. Acest lucru arată importanța îmbunătățirii imunității. Polizaharidele din carne pot regla răspunsul imun al sistemului imunitar uman, pot îmbunătăți capacitatea de stres a celulelor imunitare și pot spori efectul bactericid al celulelor imunitare.

Faceți clic pe beneficiile pentru sănătate ale cistanche

1. Introducere

În multe părți ale lumii, tuberculoza (TB) provoacă mortalitate și morbiditate semnificative, inclusiv efecte dăunătoare asupra ochiului. În zonele care au o prevalență ridicată a TB, bacilii Calmette-Guérin (BCG) pot reduce incidența TB. BCG este un vaccin viu atenuat derivat din Mycobacterium bovis care a fost dezvoltat pe parcursul a 13 ani de bacteriologii francezi Albert Calmette și Camille Guérin81.

După un eșec inițial în încercarea de a produce o suspensie omogenă de bacili pe mediu de glicerină și cartofi și întreruperea ulterioară a unui proces pe bovine odată cu declanșarea Primului Război Mondial, aceștia au reușit să atenueze bacilii prin adăugarea de bilă de bou20. Vaccinul atenuat a fost inițial denumit bacili biliari Calmette-Guérin; de-a lungul anilor „bilea” a fost renunțată și s-a convenit asupra BCG.

Administrarea orală a fost aleasă pentru studiile pe oameni, deoarece Calmette a considerat că tractul gastrointestinal este calea obișnuită de infecție naturală cu bacilul tuberculos81. Calmette și Guérin au fost supuși multor critici în 1930 în urma dezastrului de la Lübeck, în timpul căruia 72 de bebeluși au murit din cei 251 vaccinați; totuși, în timpul acestui proces din 1931, contaminarea neglijentă a vaccinului cu bacili virulenți în laboratoarele de la Lübeck a fost dovedită drept cauză, iar vaccinul a fost exonerat81. Apariția tuberculozei după World Word II a condus la numeroase studii care dovedesc utilitatea și eficacitatea vaccinului BCG.

În ciuda utilizării pe scară largă, BCG a fost asociat cu efecte heterologe59,144. Lamm și colegii au revizuit peste 1000 publicații între 1921 și 1982 care au raportat 10.000 de complicații ale vaccinării BCG65. Incidența reacțiilor adverse oculare nu este cunoscută, deoarece cea mai mare parte a informațiilor se bazează pe rapoarte de caz.

O mare parte din înțelegerea noastră asupra acestor efecte adverse ale BCG provine din utilizarea sa intravezicală (BCG intravezical, IBCG) în imunoterapia cancerului, în timpul căreia sunt administrate mai multe cicluri de vaccin BCG. În plus, BCG este utilizat ca imunomodulator în tratamentul melanomului. Au fost de asemenea explorate aplicații în afecțiunile maligne conjunctivale.

În schimb, impactul potențial benefic al vaccinului BCG pentru reducerea mortalității de orice cauză a fost semnificativ6,45,51,54,116155. O scădere a mortalității din cauza agenților infecțioși, alții decât tuberculoza, cum ar fi bacteriile (Staphylococcus aureus), ciupercile (Candida albicans) și virușii (virusurile febrei galbene) i-au determinat pe cercetători să exploreze baza imunologică a acestor efecte62,63.

Un interes renaștet în valorificarea efectelor benefice ale vaccinului BCG se bazează, de asemenea, pe modelele epidemiologice ale bolii cu coronavirus (COVID-19) și pe diferite politici naționale de vaccinare BCG156, deși un sistem imunitar neadaptat ar putea duce, de asemenea, la imunopatologie70.

Scenariul de mai sus în pandemia actuală a sindromului respirator acut sever coronavirus2 (SARS-CoV-2) ne-a determinat să revizuim efectele adverse oftalmice ale BCG, inclusiv mecanismele infecțioase și mediate imun. Între timp, șase vaccinuri sunt aprobate de OMS pentru utilizare de urgență împotriva COVID-19. Acestea sunt produse de Pfizer BioNTech, Moderna, Janssen, AstraZeneca/Oxford, Sinopharm și Sinovac. Primele trei dintre acestea sunt, de asemenea, aprobate de USFDA158,157.

2. Sistemul imunitar și micobacterii

Imunitatea înnăscută, constituită din sistemul monocit-macrofag, oferă răspunsul primar la infecția micobacteriană și are ca rezultat „imunitate antrenată” nespecifică mai largă6,63,67,98. Dovezile pentru imunitatea antrenată menționată mai sus provine din studii care au demonstrat producerea de cantități mai mari de citokine, cum ar fi IL-1, IL{-6, IFN- și TNF, ca răspuns la diferite infecții6,62– 64.

Imunitatea heterologă are nevoie de câteva săptămâni pentru a se dezvolta; în schimb, a fost propusă o reprogramare epigenetică a celulelor imune care implică metilarea histonelor62. Aceste efecte rămân active chiar și după un an după vaccinare. La fel de importante în patogeneza bolilor tuberculoase sunt strategiile evazive dezvoltate de micobacterii27,124.

2.1. Răspunsurile Th1 și Th2

De când Mossmann și colegii au descris căile de diferențiere ale celulelor CD4 plus Th0 naive în două linii celulare efectoare diferite, celule Th1 și Th2, înțelegerea noastră a răspunsului sistemului imunitar la diferite provocări imunologice a evoluat semnificativ58,93,128. . În mod implicit, microbii fagocitozați, inclusiv micobacteriile, conduc la un răspuns Th1, inițiat de eliberarea IL-2.

Ulterior, celulele Th1 mature secretă IFN- și LT- (Fig 1). Pe măsură ce micobacteriile sunt distruse, există o trecere treptată la răspunsul Th2 prin diviziuni celulare multiple58. Pe lângă stimularea fagocitozei, IFN- induce explozia oxidativă, uciderea intracelulară a microbilor și expresia moleculelor complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa I și clasa II pe o varietate de celule, cum ar fi celulele endoteliale, keratinocite și fibroblaste. De asemenea, stimulează expresia moleculei de adeziune asupra celulelor endoteliale38,58,78,98,133.

Spre deosebire de aceasta, răspunsul Th2 este răspunsul implicit la agenți patogeni extracelulari mari non-fagocitozați, cum ar fi helminții (Figura 1). Celulele Th2 secretă IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 și IL-13. Există o suprapunere considerabilă a modelului de citokine secretate de celulele Th1 și Th2, în special IL-10 și IL13. Din cauza acestei suprapuneri, cele două răspunsuri sunt descrise în mod convențional prin capacitatea lor de a secreta fie IFN- sau IL-4.

Punctul culminant al răspunsului Th2 este proliferarea celulelor B, producerea de anticorpi și eventual trecerea de la anticorpii IgG la IgE. Titrurile de IgE reflectă o măsură indirectă a activității Th2 implicată în reacțiile alergice și atopice. Interesant este că celulele Th1 și Th2 se reglează reciproc și pot fi influențate de intervenții farmacologice sau pot varia în timpul fazelor de evoluție a unei boli infecțioase75,78,131. În cazul leprei, lepra tuberculoidă paucibacilară este o manifestare a unui răspuns agresiv Th1. , în timp ce capătul lepromat al leprei este dominat de un răspuns Th2141,142.

O dihotomie similară este evidentă în răspunsurile imune împotriva Mycobacterium tuberculosis82,83. Prin urmare, pacienții cu tuberculoză activă au un răspuns slab mediat celular, reacție de hipersensibilitate întârziată și scăderea proliferării celulare și a producției de IFN ca răspuns la tuberculină sau la derivatul proteic purificat (PPD); mai degrabă acești pacienți au prezentat IL-482 mai mare. Un răspuns Th1 eficient este evident clinic în hipersensibilitatea de tip IV sau întârziată, în timp ce un răspuns Th2 este observat în hipersensibilitatea imediată sau de tip I.

2.2. Răspunsul imun la BCG

Peste un secol, vaccinul BCG a fost administrat la peste trei miliarde de copii în cadrul Programului extins de imunizare (EPI) din toate regiunile152. La nivel global, vaccinul BCG cu doză unică este administrat la aproximativ 100 de milioane de nou-născuți în fiecare an159. Un studiu britanic a raportat o protecție de 50% care a durat 20 de ani86. Deși BCG a contribuit la reducerea atât a mortalității cauzate de tuberculoza infantilă, cât și a mortalității generale în copilărie, eficacitatea acestuia în rândul adulților în prevenirea tuberculozei variază între 0-80 la sută3 și nu există dovezi bune că aceasta durează mai mult de 10 ani. post vaccinare.129O excepţie este comunitatea indienilor nativi din Alaska unde durează peste 50 de ani5. În schimb, o lipsă completă de protecție a fost citată și într-o zonă endemică din India7,90. Variabilitatea substratului, genetica gazdei, starea nutrițională și prezența co-infecțiilor cu helminți au fost considerate ca explicații ale eficacității diferențiale91,90,92,103,106.

În plus, a fost sugerată suprimarea limfocitelor T de către TGF- și IL-10 produse de celulele T reglatoare (Tregs) ca răspuns la micobacteriile din mediu. Micobacteriile de mediu pot avea un efect de mascare sau de blocare. Palmer și colegii săi au sugerat că expunerea la diferite micobacterii din mediu ar putea oferi o anumită protecție împotriva tuberculozei și ar putea afecta sistemul imunitar în diferite moduri, mascând astfel efectul BCG106.

În schimb, efectul de blocare implică faptul că imunitatea predominantă mediată de celule la micobacteriile din mediu elimină bacilii atenuați în urma inoculării cu BCG109. În plus, sistemul imunitar imatur al nou-născuților trece cu ușurință de la statutul naiv Th0 la Th1 sau Th2, spre deosebire de adulții care au un profil Th1/Th2 stabilit110.

Dintre cele 21 de subtulpini dezvoltate din tulpina inițială, tulpina Danemarca/Copenhaga 1331, rusă/Moscova, japoneză/Tokyo 172 BCG, Pasteur 1173 P2 și tulpinile Moreau RDJ reprezintă peste 90% din vaccinurile BCG administrate la nivel global30.159. Tulpinile Pasteur 1173 P2 și Danish 1331 par să inducă mai multe evenimente adverse160.

2.3. Implicațiile imunității antimicobacteriene

Înțelegerea de mai sus a imunității antimicobacteriene este relevantă din punct de vedere clinic. Tuberculoza oculară nu are un standard de aur diagnostic și multe cazuri continuă să fie prezumtive. Diferențierea TB de energia sarcoidă rămâne o provocare. Mai mult, modelul inflamației oculare tuberculoase poate fi diferit la pacienții imunocompromiși sau imunodeprimați. Datorită vitezei sale lente de creștere, cultura durează până la zece zile, provocând întârzieri în instituirea terapiei antituberculare. În timp ce testele de reacție în lanț a polimerazei și de eliberare a interferonului gamma (IGRA) sunt disponibile, sistemele de sănătate din țările cu venituri mici până la moderate continuă să se bazeze pe testul Mantoux bazat pe PPD. Spre deosebire de IGRA, testul Mantoux poate stimula hipersensibilitatea întârziată sau poate modifica mediul imunologic18. Impactul ulterior asupra inflamației oculare nu a fost studiat în mod deschis, cu excepția cazurilor izolate18,33.

Mai mult, vaccinarea BCG poate duce la un test Mantoux pozitiv. Sunt raportate multe cazuri de agravare paradoxală a inflamației oculare cu medicamente antituberculare 21,66. Disponibilitatea crescută a antigenelor tuberculoase din uciderea grăbită a micobacteriilor sau îmbunătățirea stării imunitare duce la fenomene precum sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS), numit și uveită de recuperare imună (IRU), în urma terapiei antiretrovirale foarte active12,5066.

În schimb, o inflamație oculară primară mediată imun evoluează uneori la o entitate infecțioasă85. Fenomene similare se observă în modelele de inversare ale leprei și reacția Jarisch-Herxheimer a sifilisului19,140,141. Astfel, rolul răspunsului Th1 agravat nu este exclus la reprovocarea cu PPD.

For more information:1950477648nn@gmail.com