Partea Ⅰ: Biomarkeri ai bolii renale acute și cronice

Contact: emily.li@wecistanche.com

William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Abstract:Paradigma unidimensională actuală arinichiboaladetectarea este incompatibilă cu complexitatea și eterogenitatea patologiei renale. Diagnosticul bolii renale s-a concentrat în mare parte pe filtrarea glomerulară, în timp ce evaluarea sănătății tubulare a rinichilor a fost în mod deosebit absentă. În urma insultei, celulele tubulare ale rinichilor suferă o cascadă de răspunsuri celulare care au ca rezultat producerea și acumularea de proteine ​​cu greutate moleculară mică în urină și în circulația sistemică. Progresele moderne în analiza moleculară și proteomică au permis identificarea și cuantificarea acestor proteine ​​ca biomarkeri pentru evaluarea și caracterizarea bolilor renale. În această revizuire, evidențiem biomarkeri promițători ai sănătății tubulare a rinichilor care au baze puternice în patofiziologia bolii renale. Acești biomarkeri au fost aplicați la diferite setari clinice specifice de la spectrul acut lacronicrinichibolisă demonstreze potențialul de a îmbunătăți îngrijirea pacientului.

Cuvinte cheie:biomarkeri; acutrinichirănire; AKI; cronicrinichiboala; CKD;rinichi

INTRODUCERE

Boli de rinichisunt complexe și eterogene. Cu toate acestea, evaluarea clinică arinichiboalase bazează în mare măsură pe glomerul, unitatea specializată de filtrare a rinichiului. Această paradigmă unidimensională limitează diagnosticul și tratamentul bolilor de rinichi, ale căror consecințe sunt ușor evidente: atâtboli renale acute și cronicecontinuă să depășească managementul clinic și sunt din ce în ce mai recunoscute ca probleme de sănătate globale semnificative (1). Și pentru că aceste condiții sunt detectate prea târziu în cursul bolii, nu au existat tratamente eficiente dezvoltate pentru a minimizarinichirănire, modifică cursul bolii sau limitează morbiditatea și mortalitatea asociate.

Mai exact, diagnosticul bolii renale s-a bazat pe creatinina serică, un produs de degradare a creatinei și fosfocreatinei, care este în mare parte filtrată liber de glomerul. Accesibilă și accesibilă, creatinina serică a rămas standardul de aur timp de aproape un secol, în ciuda numeroaselor sale limitări bine-cunoscute ca marker indirect al afectarii rinichilor, inclusiv detectarea întârziată a leziunilor (Tabelul 1) (2, 3). În plus, creatinina serică poate crește în absența leziunii glomerulare sau tubulare și poate rămâne neschimbată în condiții de leziuni tubulare semnificative, în special atunci când pacienții au o funcție renală subiacentă bună și o rezervă renală semnificativă (4-6).

Pentru a aborda aceste limitări, cercetările care utilizează tehnologii noi s-au concentrat pe identificarea markerilor structurali ai leziunii tubulare renale în urină sau în circulația sistemică care sunt produși direct de rinichi sau se acumulează ca urmare a disfuncției celulelor tubulare în urma leziunilor renale (7–). 10). Legat de fiziopatologiarinichirănire, acești biomarkeri ai sănătății tubulare pot permite detectarea precoce, identificarea locației leziunii, discernământul etiologic și predicția prognostică arinichiboli. De fapt, caracterizarearinichitubiipoate fi deosebit de important. Marea majoritate a cheltuielilor energetice ale rinichilor este dedicată menținerii homeostatice a funcțiilor non-glomerulare ale rinichiului, iar studiile recente au demonstrat că prognosticul derinichiboalachiar dacă de origine glomerulară (11) este dependentă de extinderea fibrozei tubulointerstițiale. În această revizuire, evidențiem biomarkeri renali promițători care au baze puternice în patofiziologia leziunilor renale (12). Acești biomarkeri au fost investigați în diverse etiologii ale leziunii renale acute (AKI) și, mai recent, s-au extins în diferite prezentări ale bolii renale cronice (CKD). Prezentăm rezultatele aplicării unor astfel de biomarkeri în diferite medii clinice specifice din spectrul bolilor renale acute până la cronice, demonstrând amploarea aplicațiilor clinice ale acestor biomarkeri.

Boala renală acută și cronică este o problemă majoră de sănătate globală

BIOMARKERI A SĂNĂTĂȚII TUBULARE RINCHII

O mare parte din cercetările în domeniul biomarkerilor renali au început cu investigații ale AKI, o afecțiune în care creatinina serice poate să nu fie în starea de echilibru; astfel, biomarkerii care sunt strâns corelați cu leziunea reală a țesutului renal, asemănător cu troponina pentru țesutul cardiac, ar fi deosebit de importanți pentru detectarea leziunilor acute ale rinichilor. O varietate de biomarkeri ai sănătății tubulare a rinichilor au fost identificați în modelele animale și studiile clinice care se pot localiza în porțiuni specifice ale nefronului și reprezintă răspunsuri mecanice distincte în procesul de leziune renală. Ca indicatori direcți ai patologiei renale, acești biomarkeri pot aborda limitările creatininei serice. Câțiva biomarkeri renali bine studiați sunt prezentați cu o privire de ansamblu fiziologică largă, clasificate în funcție de localizare și mecanism de leziune (Figurile 1 și 2). Acești biomarkeri oferă o lentilă în complexitatea patogenezei leziunilor renale și a eterogenității care nu este surprinsă în mod adecvat de abordările actuale pentru a caracteriza și trata bolile renale.

Biomarkeri ai leziunii tubulare

Ca răspuns la leziunea inițială, celulele epiteliale tubulare suferă modificări subtile și eliberează proteine ​​​​specifice în urină și în circulația sistemică. Lipocalina asociată cu gelatinaza neutrofilă (NGAL), cunoscută și sub denumirea de lipocalină 2 (LCN2), este o glicoproteină legată de metaloproteinaza matriceală-9 în neutrofilele umane și este unul dintre cei mai larg studiați biomarkeri renali. Este o proteină 25-kDa aparținând superfamiliei lipocalinelor, care este implicată în transportul substanțelor hidrofile prin membrane pentru a menține homeostazia celulară (13). Prin legarea sideroforilor bacterieni și prin sechestrarea fierului, NGAL inhibă creșterea bacteriilor și este important în apărarea gazdei împotriva agenților patogeni care necesită achiziție de fier pentru supraviețuire. NGAL este exprimat în diferite țesuturi din organism, cum ar fi plămânul, tractul gastrointestinal, ficat și rinichi (14) și este indus în mod semnificativ în celulele epiteliale lezate ca răspuns la leziuni, inflamații și transformare neoplazică (14). Astfel, în timp ce atât plasma, cât și NGAL urinar au fost investigate ca biomarkeri promițători ai leziunii renale, NGAL urinar este mai specific celui produs de rinichi în urma insultei. Studiile de profilare a transcriptomului în modelele de rozătoare au identificat NGAL ca fiind una dintre cele mai reglate gene din rinichi foarte devreme după leziunea tubulară, în special în segmentele distale ale nefronului, iar dovezile sugerează că ar putea fi cel mai timpuriu marker cunoscut al leziunii renale (15, 16). Nivelurile NGAL urinare au fost semnificativ crescute în decurs de 2 ore de la leziunea renală de ischemie-reperfuzie la modelele de șoarece (17), iar atât nivelul urinei, cât și cel seric au fost crescute în decurs de 2 ore după intervenția chirurgicală cardiacă la copiii care au dezvoltat AKI postoperatorie (18). În plus, în CKD, s-a demonstrat că nivelurile urinare de NGAL la oameni sunt invers corelate cu rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) și sunt direct corelate atât cu fibroza interstițială, cât și cu atrofia tubulară (19). Pe baza acestor constatări promițătoare, testele comerciale NGAL au fost aprobate pentru a fi utilizate în detectarea AKI în Europa și Asia, cu aprobarea de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA).

Moleculă de leziune renală-1 (KIM-1), cunoscută și sub denumirea de imunoglobulină a celulelor T și proteină care conține domeniul mucină-1 (TIM{-1) și receptorul celular 1 al virusului hepatitei A ( HAVCR-1), este o glicoproteină transmembranară de tip 90-kDa de tip 1 care este exprimată semnificativ în rinichi, în special în celulele tubulare proximale, în urma unei leziuni ischemice, în timp ce este practic absentă sau prezentă la niveluri scăzute în rinichii sănătoși. (20, 21). KIM-1 a evoluat ca un marker al leziunii tubulare proximale, semnul distinctiv al aproape tuturor bolilor renale proteinurice, toxice și ischemice. KIM-1 s-a dovedit a fi un marker foarte sensibil și specific al leziunii renale în mai multe modele animale de boală renală, inclusiv modele de leziuni cauzate de ischemie (20, 22) și diferite nefrotoxine (23-28). Pe lângă faptul că servește ca un marker al leziunii tubulare, datele preclinice au demonstrat, de asemenea, că KIM-1 este suprareglată în fazele ulterioare ale AKI și se crede că joacă un rol important în repararea renală (29).

Inhibitorii tisulare ai metaloproteinazelor-2 (TIMP{-2) și proteina 7 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei (IGFBP-7) sunt mediatori ai opririi ciclului celular, un răspuns indus în mod obișnuit la leziunea renală . Atât IGFBP-7 (prin p523 și p21) cât și TIMP{-2 (prin p27) blochează efectul complexelor protein kinazei dependente de ciclină și provoacă perioade scurte de oprire a ciclului celular G1 (30-32). Acești biomarkeri au fost descoperiți inițial în cadrul clinic al bolilor critice și au fost aprobați de FDA pentru a fi utilizați împreună cu evaluarea clinică la pacienții de la unitățile de terapie intensivă care au compromis cardiovascular și/sau respirator acut (33).

Nu există un tratament eficient pentru a minimizaleziuni renale

Biomarkeri ai funcției tubulare

Funcția predominantă a tubilor proximali bogați în adenozină 5’-trifosfat (ATP) este de a reabsorbi majoritatea filtratului. Astfel, moleculele mici care sunt filtrate de glomerul și procesate sau reabsorbite de tubii proximali pot servi ca biomarkeri eficienți ai funcției tubulare proximale. Creșterea nivelurilor acestor proteine ​​în urină poate indica o absorbție redusă de către megalină, un receptor endocitar multiligand, în tubii proximali înainte de moartea ireversibilă a celulelor. De exemplu, cistatina C este o proteină cu greutate moleculară mică de 13 kDa produsă la o rată constantă de toate celulele nucleate și eliminată exclusiv prin filtrare glomerulară. Deși nu este nici secretat, nici reabsorbit de tubii renali, suferă un catabolism aproape complet de către celulele tubulare proximale și, astfel, în urină apare puțin sau deloc în circumstanțe normale. Afectarea reabsorbției în tubii proximali poate duce la creșteri marcate ale nivelurilor urinare de cistatina C la animale și la oameni (34, 35).

1-Microglobulina (1M) este un alt exemplu prototip de marker al funcției tubulare proximale. 1M este o glicoproteină cu greutate moleculară mică de aproximativ 27 până la 30 kDa și un alt membru al superfamiliei lipocalinelor. 1M este sintetizat în principal de ficat și este disponibil atât sub formă liberă, cât și ca complex cu imunoglobulina A (IgA) (36). 1M este filtrat liber la glomerul și complet reabsorbit prin medierea megalinei și catabolizat de tubul proximal normal. Prin urmare, o creștere a concentrației urinare de 1M indică leziuni sau disfuncții tubulare proximale, iar pacienții cu boli tubulare renale s-au dovedit a avea niveluri urinare crescute de 1M. Spre deosebire de 2-microglobulina și proteina de legare a retinolului, care urmează un mecanism analog, 1M este mai stabil pe o gamă de niveluri de pH în urină (37), ceea ce l-a făcut în prezent un biomarker urinar superior al disfuncției tubulare.

Proteina de legare a acizilor grași de tip L sau de tip pârghie (L-FABP) este o proteină 15-kDa care se leagă selectiv de acizii grași liberi și îi transportă în mitocondrii sau peroxizomi, unde acizii grași liberi sunt oxidați și participă. în homeostazia intracelulară a acizilor grași. Mai întâi izolate în ficat ca proteină de legare pentru acid oleic și bilirubină, acum se știe că există mai multe tipuri diferite de FABP, care sunt exprimate într-o varietate de țesuturi. Se crede că L-FABP circulant este filtrat la glomeruli și reabsorbit de celulele tubulare proximale. Deși nu este sintetizat în modelele de șoarece, L-FABP este exprimat în tubii proximali ai oamenilor în urma unei leziuni ischemice acute (38). În consecință, nivelurile crescute de L-FABP s-au dovedit a fi un marker sensibil și specific al AKI atât la adulți, cât și la copii (39, 40). Deoarece L-FABP este exprimată și de ficat, leziunile hepatice pot contribui la creșterea nivelurilor urinare ale acestui biomarker în timpul AKI. Cu toate acestea, studiile clinice anterioare au arătat că nivelurile serice de L-FABP nu au o influență semnificativă asupra nivelurilor urinare și că nivelurile urinare de L-FABP nu sunt semnificativ mai mari la pacienții cu boală hepatică decât la subiecții sănătoși (39-42).

Uromodulina (UMOD), cunoscută și sub denumirea de proteină Tamm-Horsfall, este o glicoproteină 85-kDa produsă exclusiv de celulele membrului ascendent gros al lui Henle. Este cea mai abundentă proteină din urina fiziologică și, cu un număr mare de reziduuri de cisteină, are tendința de a se agrega și este constituentul major al gipsurilor hialine (43). În timp ce funcția fiziologică a UMOD nu a fost încă elucidată, a fost implicată în reglarea homeostaziei sării și în conferirea protecției renale imunologice, inclusiv prevenirea infecțiilor și inhibarea nefrolitiaza. Studiile pe modele animale și setări clinice au demonstrat capacitatea sa de a servi ca biomarker pentru masa și funcția tubulară și, în consecință, UMOD s-a dovedit a fi invers asociat cu multe stări de boală renală. Dovezile arată, de asemenea, că UMOD este un marker direct al cantității de celule tubulare intacte ale membrului ascendent al ansei lui Henle și, prin urmare, poate reprezenta un marker pentru numărul de tubuli funcționali rămași (44).

Biomarkerii renali sunt importanți pentru detectareleziuni renale

Biomarkeri ai inflamației rinichilor

Activarea căilor inflamatorii în interiorul rinichilor și recrutarea celulelor inflamatorii la locul leziunii reprezintă răspunsul precoce la leziunea renală; astfel de mediatori inflamatori includ interleukina-18 (IL{-18), o citokină proinflamatoare 18-kDa și un membru al superfamiliei IL-1. Ca răspuns timpuriu la leziuni, precursorul acestei citokine inflamatorii, pro-IL-18, este scindat de caspaza 1 în celulele tubulare renale și macrofage, iar IL-18 este eliberată în lumenul tubular și sistemic. circulaţie. Studiile preclinice au demonstrat că IL-18 este un mediator al leziunii tubulare acute, inducând atât infiltrarea de neutrofile, cât și de monocite a parenchimului renal (45, 46). În plus, s-a demonstrat că IL-18 joacă un rol major în activarea macrofagelor, șoarecii grefați cu măduvă osoasă cu deficit de IL-18-care suferă de mai puțină AKI decât cei cu măduvă plină de IL-18 (47 ). În mod similar, la șoarecii knockout IL-18 cu AKI, factor de necroză tumorală (TNF- ), oxid nitric sintetaza inductibilă, proteină inflamatorie a macrofagelor-2 și proteină chemoatractantă a monocitelor-1 (MCP{{ 20}}) expresia ARN mesager sunt toate scăzute, demonstrând efectele cheie de mediere a inflamației ale IL-18 asupra AKI. Răspunsul imun implică o varietate de mediatori suplimentari, inclusiv IL-6 și IL-10. IL-6 este un mediator proinflamator major care este bine caracterizat în orchestrarea răspunsului inflamator în urma unei injurii renale acute și s-a dovedit a fi un marker superior la pacienții renali în comparație cu alți candidați proinflamatori, cum ar fi cel sistemic. marker inflamator proteina C reactivă. Pe de altă parte, IL-10 este o citokină antiinflamatoare prototip care îndeplinește funcția critică de modulare și suprimare a inflamației, antagonistă cu efectele IL-6.

În plus, celulele tubulare ale rinichilor produc și MCP-1 ca răspuns la citokinele proinflamatorii, inclusiv TNF- și IL-1 (48). MCP-1 este o proteină chemotactică care atrage monocitele din sânge și macrofagele tisulare prin interacțiunea cu receptorul de suprafață celulară CC motiv receptor chemokine receptor 2 (CCR2) (49, 50). Ca răspuns la stimuli proinflamatori, MCP-1 este exprimată într-o varietate de tipuri de celule umane, inclusiv fibroblaste, celule endoteliale, celule mononucleare din sângele periferic și celule epiteliale (50-54). Lipsa corelației dintre nivelurile MCP-1 urinare și cele serice sugerează că MCP-1 urinară este produsă local de rinichi, mai degrabă decât ca rezultat al filtrării MCP-1 serice (55-57) .

Receptorii TNF solubili (TNFR1 și TNFR2), markeri circulanți ai inflamației de grad scăzut, au fost, de asemenea, demonstrați recent ca biomarkeri ai bolii renale. Aceste proteine ​​solubile sunt formele circulante ale receptorilor aruncați de omologii lor legați de membrană, care sunt parte integrantă a căilor de semnalizare a TNF și s-a demonstrat că joacă un rol important în progresia bolii aterosclerotice și renale (58-60). În mod specific, calea TNF a fost implicată în dezvoltarea și progresia nefropatiei diabetice la modelele animale (61), iar inhibarea TNF cu proteina de fuziune TNFR2 solubilă, etanercept, a îmbunătățit albuminuria și leziunile tisulare (62). Receptorii TNF aparțin superfamiliei receptorilor TNF, un grup de glicoproteine ​​transmembranare unice de tip 1. Legarea TNF- de TNFR reglează răspunsurile inflamatorii și apoptoza prin activarea factorului nuclear kappa B (NF-κB) sau a proteinei activatoare 1 (AP-1). La om, studiile timpurii au arătat că nivelurile crescute de TNFR circulante sunt puternic asociate cu progresia nefropatiei diabetice la stadiul 3 de CKD și la boală renală în stadiu terminal (IRST) și cu mortalitatea de orice cauză (59, 60, 63). Deși literatura de specialitate a susținut predominant utilizarea lor în nefropatia diabetică, subanalizele pacienților nediabetici din aceste studii au confirmat și utilitatea acestora în alte etiologii ale bolii renale (64).

Examinarea și tratamentul precoce pot crește șansa de a inversa leziunea renală

Biomarkeri ai reparației adaptive și ai fibrozei

În urma inflamației, o leziune poate fi urmată de procese reparatorii sau de progresia continuă a inflamației care duce în cele din urmă la fibroză. Aceste căi strâns reglementate de reparare adaptivă și fibroză pot fi capturate de biomarkerii urinari implicați în aceste căi. YKL-40, cunoscută și sub numele de chitinază 3-Dislike protein 1 and BRP-39 la șoareci, este o glicoproteină inflamatorie 40-kDa produsă într-o gamă largă de tipuri de celule inflamatorii implicate în modularea răspunsurilor favorabile la deteriorarea celulară (65). S-a emis ipoteza că această proteină poate semnala răspunsul de reparare adaptivă după inflamație. De exemplu, în leziunile pulmonare hipoxice, s-a demonstrat că BRP-39/YKL{-40 limitează leziunile pulmonare, inflamația și apoptoza epitelială (66). Studiile efectuate asupra șoarecilor knockout Brp39 au dezvăluit că BRP-39 derivată din macrofage a fost esențială în limitarea apoptozei tubulare renale prin activarea Akt (cunoscută și sub numele de PKB, protein kinaza B) și, prin urmare, a îmbunătățit supraviețuirea după leziuni renale de reperfuzie ischemică ( 67).

În schimb, alți biomarkeri reflectă depunerea matricei extracelulare care este semnul distinctiv al fibrozei. În condiții fiziologice, rinichii au cantități mici de colagen prezente în interstițiu, în timp ce rinichii care au suferit leziuni progresive și susținute prezintă o producție crescută de colagen. Propeptida N-terminală a procolagenului de tip III (PIIINP) este peptida terminală a aminoacizilor 42-kDa a procolagenului de tip III, care este eliberată în timpul sintezei și depunerii colagenului de tip III. Nivelurile PIIINP urinare sunt considerate în consecință a fi biomarkeri ai stadiilor incipiente ale fibrozei renale. Studiile au descoperit că nivelurile urinare de PIIINP nu s-au corelat cu proteinuria și, prin urmare, reprezintă probabil o sinteză intrarenală a acestei peptide (68). Lucrările în curs de desfășurare s-au concentrat pe înțelegerea în evoluție a fiziopatologiei leziunii renale în modularea reparării renale. Spre deosebire de inimă și creier, rinichiul posedă abilități de regenerare intrinseci în urma insultelor ischemice și toxice. Indiferent dacă reparația este inițiată prompt sau întârziat, poate juca un rol important în rezultatele în urma leziunii renale. Astfel, procesul și echilibrul dintre repararea adaptivă și dezadaptativă poate fi o noditate importantă pentru intervenția terapeutică și a fost în centrul eforturilor de cercetare active. Biopsiile de rinichi sunt proceduri invazive și relativ dificile și, prin urmare, cuantificarea fibrozei precoce în CKD poate deveni fezabilă cu acești biomarkeri neinvazivi.

De exemplu, factorul de creștere epidermică (EGF), care a fost implicat în modularea răspunsului tubular la leziune (69, 70), a fost identificat ca un biomarker al bolii renale cronice printr-o abordare de descoperire bazată pe transcriptom de biopsie renală într-un studiu de patru cohorte diverse (71). Printr-o analiză funcțională imparțială a datelor despre expresia genelor, EGF a fost identificat în mod unic ca fiind implicat în declinul funcției renale. Împreună cu ARNm EGF intrarenal, EGF urinar s-a dovedit a fi strâns corelat cu eGFR în momentul biopsiei și cu modificări longitudinale ale eGFR, independent de factorii de risc tradiționali. În plus, EGF a adăugat putere predictivă la markerii de prognostic clinic tradiționali ai obiectivelor de progresie a CKD în cele patru cohorte diverse. Ca biomarker deosebit de promițător, EGF urinar s-a dovedit a fi foarte specific pentru rinichi și este în mod normal prezent minim în plasmă (72). Astfel, s-a postulat că EGF poate fi un biomarker al rezervei funcționale regenerative și reflectă capacitatea de a răspunde la insulte. În concordanță cu această înțelegere, administrarea exogenă de EGF a îmbunătățit repararea tubulară și regenerarea funcției renale la modelele animale de AKI; interesant, totuși, în prezența stimulilor proinflamatori, EGF a exacerbat și mai mult prejudiciul (73). În plus, EGF urinar s-a dovedit a fi invers corelat cu fibroza interstițială (74), nefropatia diabetică (75), nefropatia IgA (69, 76), boala renală polichistică a adulților (77) și CKD la copii (78).

Leziunile renale pot provoca fibroză renală

APLICAȚII CLINICE

Indiferent de etiologie sau de contextul clinic, o anumită pierdere a RFG din cauza bolii renale este detectată prin creșteri identice ale nivelului creatininei serice. Cu toate acestea, semnificația acestor creșteri ale creatininei serice în ceea ce privește mecanismele de bază ale leziunii și rezultatele pot diferi semnificativ în funcție de contextul fiziologic și de mediul în care au loc creșterile. Biomarkerii sănătății tubulare au capacitatea de a oferi o rezoluție mai mare în nuanțele și complexitățile acestor afecțiuni, care au demonstrat capacitatea de a îmbunătăți detectarea, de a identifica susceptibilitatea bolii, de a diagnostica boala renală subclinică și de a prezice prognosticul evenimentelor adverse într-o varietate de cazuri clinice. setări. A devenit din ce în ce mai apreciat că orice biomarker unic poate fi insuficient pentru a caracteriza starea bolii. Mai degrabă, acești biomarkeri sunt dependenți de context. În consecință, diferiți biomarkeri au demonstrat utilitatea în diferite setări, reflectând aspectele unice ale mecanismelor de bază ale vătămării (Figura 3). Înțelegerea relațiilor dintre aceste diferite categorii de biomarkeri poate îmbunătăți înțelegerea și capacitatea de a fenotipiza aceste procese ale bolii și, la rândul său, poate informa dezvoltarea de noi compuși terapeutici. Subliniem datele observaționale din mai multe contexte clinice diverse în care acești biomarkeri s-au dovedit promițători în avansarea îngrijirii clinice.

Acești biomarkeri arată promițător în avansarea îngrijirii clinice a bolii cronice de rinichi

Vă rugăm să faceți clic aici pentru PARTEA Ⅱ