Boldina, un alcaloid din Peumus Boldus Molina, induce vasodilatația dependentă de endoteliu în rinichiul perfuzat de șobolan: implicarea oxidului nitric și a conductanței mici Ca2 plus - canalul K plus activat

Abstract

Boldina, 2,9-dihidroxi-1,10-dimetoxiaporfină, este principalul alcaloid găsit în frunzele și scoarța Peumus boldus Molina. În ultimii ani, boldina a demonstrat câteva proprietăți farmacologice care avantajează funcția endotelială, controlul tensiunii arteriale și reduc daunele în bolile de rinichi. Cu toate acestea, efectele și mecanismele vasodilatatoare renale rămân necunoscute. Aici, rinichii de șobolan perfuzați au fost utilizați pentru a studia capacitatea boldinei de a induce vasodilatația arterelor renale. Pentru aceasta, preparatele de rinichi stâng cu și fără endoteliu funcțional au fost contractate cu fenilefrină și au primit injecții de boldină de 10-300 nmol. (Preparatele au fost apoi perfuzate timp de 15 minute cu fenilefrină plus L-NAME, indometacină, KCl, tetraetilamoniu, glibenclamidă, apamină, caribdotoxină sau iberiotoxină. În doze de 30, 100 și 300 nmol, boldina a indus o endodepende de doză și dependentă de doză. efect relaxant asupra patului vascular renal.Nu s-au observat efecte vasodilatatoare la preparatele lipsite de endoteliu funcțional.În timp ce inhibarea enzimei ciclooxigenazei prin adăugarea indometacinei nu a provocat nicio modificare a acțiunii vasodilatatoare a boldinei, inhibitorul neselectiv de oxid nitric sintază L. -NAME a exclus pe deplin acțiunea vasodilatatoare a boldinei la toate dozele testate (e Perfuzia cu KCl sau tetraetilamoniu (blocant neselectiv al canalelor K plus) a abolit și efectul vasodilatator al boldinei, indicând participarea canalelor K plus la acțiunea renală a boldinei. (e perfuzie cu glibenclamid (blocant selectiv de canale K plus sensibil la ATP), iberiotoxină (ca2 selectiv de conductanță înaltă plus K activat plus blocant de canale) și caribdotoxină (Ca2 selectiv de conductanță ridicată și intermediară plus blocant de canale K activat plus ) nu a modificat acţiunea vasodilatatoare a boldinei. Pe de altă parte, perfuzia cu apamină (ca2 selectivă de conductivitate mică plus K activat plus blocant de canale) a împiedicat complet acțiunea vasodilatatoare a boldinei la toate dozele testate. Împreună, studiul de față a arătat proprietățile vasodilatatoare renale ale boldinei, un efect dependent de generarea de oxid nitric și deschiderea unui canal de Ca2 plus K plus de conductanță mică.

Faceți clic aici pentru a obține beneficiile Cistanche

Introducere

Peumus boldus Molina, cunoscută popular sub numele de „boldo” sau „îndrăzneț”, este o specie de arbore aparținând familiei Monimiaceae și originară din centrul și sudul Chile, unde se găsește din abundență. Pe lângă utilizarea populară pentru tratamentul mai multor afecțiuni, cunoscute pe scară largă pentru afecțiunile gastrice și hepatice, preparatele pe bază de boldo sunt descrise în mai multe texte farmacognostice oficiale, cum ar fi farmacopeile oficiale din Brazilia, Chile, Germania, Portugalia, România, Spania și Elveția [1, 2].

Principiile active ale Boldo au fost descrise în uleiuri esențiale (ascaridol, cineol, esteri, aldehide, cetone și hidrocarburi), alcaloizi (boldină, izo boldină și altele), glicozide și altele (flavonoide, acid citric, gumă, zaharuri, taninuri). , minerale, lipide etc.). (e Scoarțele sunt mai bogate în alcaloizi [3]. Cele mai multe dintre studiile farmacologice ale boldo descriu activitățile observate pentru alcaloidul boldin, definit ca componenta principală a ceaiului boldo [4]. (e concentrația de alcaloizi în frunzele boldo este estimată la 0.4 la sută , iar concentrația de boldine poate ajunge la mai mult de 12 la sută [5].

Într-adevăr, boldinei i-au fost atribuite o gamă largă de efecte biologice. Boldinea s-a dovedit că posedă activitate antioxidantă și efecte antiinflamatorii, motiv pentru care este adesea studiată pentru bolile asociate stresului oxidativ. De exemplu, efectul protector al boldinei asupra leziunilor mitocondriale oxidative la șobolanii diabetici induși de streptozotocină a fost descris [6], iar reducerea stresului oxidativ îi induce proprietățile gastroprotectoare [7]. În ceea ce privește acțiunea farmacologică asupra sistemelor cardiovasculare și renale pentru controlul hipertensiunii arteriale și a patologiilor precum diabetul, studiile au arătat acțiunea boldinei în îmbunătățirea funcției endoteliale la șoarecii diabetici prin inhibarea stresului oxidativ vascular și a disfuncției endoteliale [8]. În plus, studiile au demonstrat că tratamentul cu boldină exercită efecte protectoare endoteliale la șobolanii hipertensivi spontan prin inhibarea producției de superoxid mediată de NADPH [9]. Boldine a îmbunătățit afectarea rinichilor în hipertensiunea renovasculară indusă de modelul Goldblatt cu doi rinichi și un clip [10] și a arătat o acțiune renoprotectoare în diabetul indus de streptozotocină la șobolani [11].

În ciuda utilizării pe scară largă a alcaloidului boldine, mecanismul său de acțiune asupra funcției renale rămâne neclar. Având în vedere necesitatea unor noi abordări în tratamentul hipertensiunii sau contribuția la acțiunile renoprotectoare împotriva hipertensiunii, acest studiu și-a propus să investigheze acțiunea vasodilatatoare a boldinei prin utilizarea unui model de rinichi de șobolan izolat și perfuzat pentru a verifica ipoteza că boldina determină relaxarea directă a arterelor renale. . (e Au fost, de asemenea, explorate mecanismele responsabile pentru acțiunile vasodilatatoare renale.

Efectele Cistanche

Materiale și metode

1. Droguri.

Boldine (puritate mai mare sau egală cu 98 la sută) a fost achiziționat de la Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, SUA). Heparina a fost obținută de la Crist´alia, (São Paulo, SP, Brazilia). Xilazina și clorhidratul de ketamina au fost obținute de la Vetec (Vetec, Duque de Caxias, RJ, Brazilia). Clorura de acetilcolină, apamină, caribdotoxină, dextroză, glibenclamidă, iberiotoxină, indometacină, clorură de tetraetilamoniu (TEA), ester metilic Nω- nitro-L-arginină (L-NAME), fenilefrină, deoxicolat de sodiu, NaCl, NaHCO3C2C, MCO3Cl, , KH2PO4 și acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA) au fost achiziționate de la Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, SUA).

2. Animale.

Șobolani masculi Wistar, în vârstă de 3 luni, au fost obținuți de la unitatea de animale a Universității din Vale do Itaja´ı (UNIVALI). (animalele au fost ținute la temperatura controlată a camerei (22 ± 2 grade), ciclu de 12-oră lumină/întuneric, cu acces liber la apă și mâncare. Toate metodologiile și procedurile utilizate aici au fost prezentate și aprobate de Comitetul de etică pentru Utilizarea animalelor UNIVALI, sub numărul de autorizație 022/19p, și a urmat toate recomandările Consiliului Național de Control al Experimentării Animale.

3. Izolarea și perfuzia rinichiului de șobolan.

Pentru a evita apariția cheagurilor în patul vascular renal în timpul procedurii de izolare și perfuzie renală, animalele au fost tratate anterior cu heparină (30 UI, pe cale intraperitoneală), cu 5 până la 10 min înainte. administrarea agentului anestezic. (e Șobolanii au fost apoi anesteziați cu 80 mg/kg ketamina plus 10 mg/kg xilazină pe cale intraperitoneală. După obținerea anesteziei profunde, a fost efectuată o laparotomie, permițând accesul la toate viscerele animalului. (e intestinul a fost deplasat în partea dreaptă, permițând vizualizarea rinichiului stâng și disecția aortei abdominale.În timpul acestor proceduri viscerele, în special rinichiul stâng, au fost ținute umede cu tifon chirurgical înmuiat în soluție salină fiziologică.Cu ajutorul unui fir chirurgical s-a ligaturat ureterul stâng. , împiedicând fluxul urinar și, în consecință, producția de urină de către rinichi.Un alt fir chirurgical a fost plasat în artera aortei abdominale, între artera renală dreaptă și stângă, pentru a direcționa fluxul sanguin doar în partea stângă.Fluxul sanguin în aortă. artera a fost întreruptă sub artera renală dreaptă.(ro, s-a făcut o mică incizie în artera aortă, permițând introducerea unui cateter îndreptat spre artera renală stângă și fixat de artera aortă cu fire chirurgicale. (s-a legat firul chirurgical pozitionat peste aorta abdominala, intrerupand fluxul renal, si a fost activata o pompa de perfuzie peristaltica, incepand procesul de perfuzie. In procesul de perfuzie continua, rinichiul a fost scos din cavitatea abdominala si plasat intr-o placa pentru îndepărtați grăsimea adiacentă și glanda suprarenală, pentru a evita influența suprarenalei asupra patului vascular renal în perioada de experimentare.(ro, rinichiul a fost plasat într-o cameră care conținea 100 ml soluție salină fiziologică (PSS; 119 mM NaCl, 4,7). mM KCl, 2,4 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 25,0 mM NaHCO3, 1,2 mM KH2PO4, 11,1 mM dextroză și 0,03 mM EDTA) și cuplat la sistemul de perfuzie, menținut la o temperatură de 37 grade O2 aerat constant și 95 la sută. 5 la sută CO2, cu un debit constant de 4 ml/min.A fost respectată o perioadă de 30 min înainte de începerea evaluării experimentale.(e înregistrarea presiunii de perfuzie s-a realizat printr-un traductor de presiune cuplat la sistemul de perfuzie, conectat la un poligraf computerizat cu software de integrare specific (sistem PowerLab și software Chart 7.1, ADInstruments, Castle Hill, Australia). O diagramă a configurației experimentale izolate ale rinichilor perfuzați este afișată în Figura 1.

4. Evaluarea efectelor și mecanismelor Boldinei asupra arterelor renale.

După un timp de stabilizare de 30 min, integritatea țesutului a fost verificată cu o injecție în bolus de 120 mmol KCI. (Integritatea endoteliului a fost verificată 20 de minute mai târziu cu adăugarea de fenilefrină (300 nmol) urmată de acetilcolină (300 nmol). A mai așteptat o perioadă de 20 de minute, iar apoi preparatele au fost perfuzate continuu cu PSS care conține fenilefrină (3 µM) , care este suficient pentru a induce o creștere susținută a presiunii de perfuzie renală.După stabilizarea creșterii presiunii de perfuzie, preparatele au primit injecții în bolus care conțineau 10, 30, 100 și 300 nmol de boldină și s-a evaluat reducerea presiunii de perfuzie. (e injecțiile în bolus ale substanțelor testate s-au făcut într-un volum final de 10 sau 30 ul prin acces aproape de preparat, cu un interval minim de timp de 3 min între doze. Unele preparate renale au fost perfuzate cu PSS care conțineau deoxicolat de sodiu (1,8). mg/ml) timp de 30 s pentru a îndepărta chimic endoteliul arterelor renale.După perfuzia de deoxicolat de sodiu, PSS obișnuit a fost perfuzat timp de 40 min pentru stabilizare.(e lipsa vasodilatației a confirmat îndepărtarea endoteliului după o injectare în bolus de acetilcolină). A fost generată o curbă doză-răspuns (30, 100 și 300 nmol) de boldină pentru preparatele fără endoteliu. Răspunsurile au fost înregistrate la 10 s după administrare. Modificările presiunii de perfuzie (în mmHg) au fost înregistrate și comparate între grupuri.

Într-un alt set experimental, folosind preparate cu un endoteliu intact, preparatele au fost perfuzate cu PSS care conținea 3 μM fenilefrină plus următorii agenți: 100 μML-NAME (inhibitor neselectiv de oxid nitric sintaza), 1 μM indometacin (inhibitor neselectiv de ciclooxigenază), 1 μM mM KCl (depolarizare mediată de K plus), 10 mM TEA (blocant nespecific al canalelor de potasiu), glibenclamidă 10 μM (blocant selectiv al canalelor K plus sensibil la ATP), apamină 10 nM (ca2 plus de conductanță mică selectivă - blocant al canalelor K plus activat ), iberiotoxină (Ca2 selectiv de conductanță ridicată plus K activat plus blocant de canale), charibdotoxină 1 nM (Ca2 selectiv de conductanță ridicată și intermediară plus K activat plus blocant de canale). După 15 minute de perfuzie, s-a injectat boldină (30, 100 și 300 nmol). Capacitatea sa de a reduce presiunea de perfuzie a fost comparată cu rezultatele obținute cu preparatele martor perfuzate numai cu vehicul.

5. Analiza Statistică.

rezultatele sunt exprimate ca medie ± eroarea standard a mediei de la șase preparate din fiecare grup. (e Analizele statistice au fost efectuate folosind o analiză unidirecțională a varianței (ANOVA) urmată de testul post-hoc al lui Bonferroni. Valorile p < 0.05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic. (e analizele statistice au fost efectuate utilizând Prisma GraphPad versiunea software 6.00 pentru Windows (GraphPad, La Jolla, CA, SUA).

Pudra de Cistanche

Rezultate și discuții

Efectul vasodilatator asupra arterelor renale folosind rinichi de șobolan izolați și perfuzați a fost o strategie foarte utilizată pentru a evalua acțiunile hemodinamice ale compușilor izolați, cu o aproximare mai apropiată a mecanismului de acțiune, având în vedere capacitatea de a evalua diferite ținte moleculare [12]. În studiul de față, administrarea boldinei (30, 100 și 300 nmol) în patul vascular al rinichiului a indus un rezultat dilatator dependent de doză (Figura 2(c)), răspunzând astfel ipotezei inițiale a lucrării discutate. posibilitatea boldinei să aibă acţiune vasodilatatoare în patul arterial renal. (este primul studiu care demonstrează efectele relaxante ale boldinei asupra patului vascular renal. Cu toate acestea, efectul relaxant al boldinei asupra altor țesuturi vasculare a fost descris pentru prima dată în 1996, când Chen și colab. au demonstrat acțiunea vasodilatatoare a acestui alcaloid la șobolan izolat. aorta toracică [13].

Figura 2: Vasorelaxarea indusă în funcție de doză de Boldine în rinichi izolați și perfuzați. (a) Structura moleculară a boldinei. (b) Înregistrarea urmărilor presiunii de perfuzie renală care arată efectele acetilcolinei (ACh) și boldinei. (c) Efectele boldinei asupra presiunii de perfuzie în rinichi izolați intacți cu endoteliu. (d) Efectele boldinei asupra preparatelor cu endoteliu intact (Sfârșit plus) și fără endoteliu (Sfârșit). (datele sunt exprimate ca medie ± SEM din șase experimente. ∗p < 0.05, în comparație cu presiunea de perfuzie după administrarea PSS (identificat ca număr 0); # p < 0,05, comparativ cu doza anterioară de boldină (a) sau preparate fără endoteliu (b).

Pe baza acestui rezultat pozitiv s-au efectuat investigații privind implicarea endoteliului și mecanismele subiacente legate de acțiunile relaxante. După cum este prezentat în Figura 2(d), efectele boldinei în preparatele administrate anterior cu deoxicolat de sodiu (adică, pentru a elimina endoteliul) au fost complet absente (Figura 2(d)), indicând că endoteliul funcțional este esențial pentru vasodilatatorul său. acțiune. În mod corespunzător, efectele tuturor dozelor de boldină au fost prevenite în preparatele care au fost tratate cu inhibitorul neselectiv de oxid nitric sintetază L-NAME (Figura 3(a)), în timp ce în preparatele perfuzate cu inhibitorul neselectiv al enzimei ciclooxigenază indometacină, efectele vasorelaxante Boldinea a rămas neschimbată (Figura 3(b)), indicând faptul că proprietățile relaxante ale boldinei dependente de endoteliu au fost dependente de generarea de oxid nitric (NO) și independente de producția de prostanoizi.

Figura 3: Rolul oxidului nitric și al prostanoizilor în efectele vasodilatatoare ale boldinei. Efectele boldinei asupra preparatelor de rinichi intacte cu endoteliu care au fost perfuzate cu (a) L-NAME sau (b) indometacin. Datele sunt exprimate ca medie ± SEM din șase experimente. #p < 0.05, în comparație cu preparatele perfuzate numai pentru vehicule.

Cistanche tubulosa

Principalul factor relaxant derivat din endoteliu este NO, care este considerat unul dintre principalii mediatori ai proceselor celulare. In vasele de sange, NO este produs in celulele endoteliale din L-arginina, avand actiune vasodilatatoare. Se difuzează către celulele musculare netede interacționând cu enzima solubilă guanilat ciclază făcând-o activă, determinând formarea de guanozin monofosfat ciclic, care are ca rezultat relaxarea celulei musculare netede vasculare [14, 15]. Având în vedere că îndepărtarea endoteliului sau suprimarea producției de NO prin administrarea L-NAME a prevenit complet efectele vasculare ale boldinei, descoperirile noastre sugerează că endoteliul a îndeplinit o funcție crucială în scăderea presiunii de perfuzie indusă de boldine. Într-adevăr, acțiunile boldinei asupra endoteliului vascular au fost deja descrise în literatură. Tratamentul cu Boldine a îmbunătățit relaxarea maximă la acetilcolină în aorta șobolanilor hipertensivi spontan [9], a îmbunătățit relaxarea dependentă de endoteliu în aortele șobolanilor diabetici tratați cu streptozotocină [16] și a îmbunătățit relaxarea dependentă de endoteliu în aortele șoarecilor diabetici [17] ].

Figura 4: Efectul canalelor de potasiu asupra efectului vasodilatator al boldinei. Efectele boldinei asupra preparatelor renale intacte cu endoteliu care au fost perfuzate cu (a) KCl sau (b) TEA. (Datele e sunt exprimate ca medie ± SEM din șase experimente. #p < 0.05, în comparație cu preparatele perfuzate numai cu vehicul.

Pentru a verifica acțiunile legate de canalele K plus, preparatele au fost perfuzate cu o soluție nutritivă în care s-a adăugat 40 mM KCl, care induce depolarizarea mediată de K plus, și TEA, un blocant neselectiv al canalelor K plus (Figurile 4(a) și, respectiv, 4(b). S-a observat că ambele tratamente au blocat efectele vasorelaxante induse de boldină, sugerând un rol predominant al canalelor K plus în efectele vasodilatatoare ale acestui compus. Canalele K plus sunt structuri proteice prezente în diferite tipuri de celule și funcționează ca pori în membrane care permit trecerea K plus. (Sunt împărțiți în 4 clase majore: canale K plus dependente de tensiune, canale K plus sensibile la ATP, canale K plus cu redresor în interior și canale K plus activate Ca2 plus [18–20] (e Tratament cu glibenclamidă, un blocant al canalului K plus sensibil la ATP, a menținut nemodificată acțiunea vasorelaxantă a boldinei în toate dozele utilizate (Figura 5(a)).În mod similar, perfuzia cu charibdotoxină, un canal selectiv de Ca2 plus K plus activat cu conductanță ridicată și intermediară. blocant (Figura 6(a)) și iberiotoxina, un blocant selectiv de conductanță ridicată Ca2 plus K activat plus blocant al canalelor (Figura 6(b)), nu a modificat acțiunea vasodilatatoare a boldinei. Pe de altă parte, perfuzia cu apamina, un blocant selectiv al canalelor K plus activat cu conductivitate mică, Ca2 plus, a prevenit complet acțiunea vasodilatatoare a boldinei la toate dozele testate (Figura 5(b)), indicând faptul că acest subtip de canal K plus pare a fi crucial pentru acțiunile relaxante. Pe scurt, având în vedere că țintele din aval ale căii oxidului nitric în vase includ deschiderea canalelor K plus [21, 22], acest set de rezultate sugerează că vasodilatația dependentă de endoteliu mediată de boldină în arterele renale depinde de deschiderea canalelor de Ca2 plus K plus de conductanță mică induse de oxidul nitric în celulele musculare netede.

Figura 5: Efectul blocanților subtipului canalelor de potasiu asupra efectului vasodilatator al boldinei. Efectele boldinei asupra preparatelor de rinichi intacte cu endoteliu care au fost perfuzate cu (a) glibenclamidă sau (b) apamină. (Datele e sunt exprimate ca medie ± SEM din șase experimente. #p < 0.05, în comparație cu preparatele perfuzate numai cu vehicul.

Figura 6: Efectul blocanților subtipului canalelor de potasiu asupra efectului vasodilatator al boldinei. Efectele boldinei asupra preparatelor de rinichi intacte cu endoteliu care au fost perfuzate cu (a) charibdotoxină sau (b) iberiotoxină. (Datele e sunt exprimate ca medie ± SEM din șase experimente.

Este de remarcat faptul că, în ultimii ani, mulți compuși izolați din plante medicinale au fost studiați pentru acțiunile lor renale, dezvăluind importante acțiuni vasodilatatoare, diuretice, antiurolitice și protectoare împotriva leziunilor hipertensive. Nothofagin, o mono-C-glicozidă de 4,2′,4′,6′-tetrahidroxi-dihidrochalconă găsită în frunzele de Leandra dasytricha, a demonstrat capacitatea de a induce diureză [23], renoprotecție [24], vasodilatație [12] și efect hipotensiv [25]. Diferiți compuși din clasele de xantone izolate din ramurile Garcinia achachairu au evidențiat acțiuni diuretice acute [26, 27], efecte diuretice și renoprotectoare prelungite [28] și proprietăți anti-urolitice [29]. În plus, flavonoidele glicozilate obținute din frunzele de Bauhinia forficata au evidențiat efecte vasodilatatoare [30], diuretice și de protecție a rinichilor [31].

Pastile de Cistanche

Cu toate acestea, deși rezultatele descrise aici indică, fără îndoială, participarea canalelor Ca2 plus K plus activate la efectele renale induse de boldină, sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga alte ținte moleculare și subtipuri de canale prin utilizarea diferitelor abordări combinate cu inhibitori. În plus, o altă limitare importantă a studiului este că nu am putut explora receptorul implicat în efectul vasodilatator al boldinei, care rămâne de studiat în viitor. Având în vedere acțiunile deja descrise în literatura de specialitate pentru acest alcaloid, acest studiu adaugă despre efectul vasodilatator renal, contribuind la o mai bună înțelegere a potențialului boldinei de a fi utilizat ca farmacoterapie sau supliment alimentar.

Referințe

[1] M. d. F. Agra, PF d. Freitas și JM Barbosa-Filho, „Rezumatul plantelor cunoscute ca medicinale și otrăvitoare în nord-estul Braziliei”, Revista Brasileira de Farmacognosia, voi. 17, nr. 1, p. 114–140, 2007.

[2] MGL Brandão, GP Cosenza, RA Moreira și RLM Monte-Mor, „Plante medicinale și alte produse botanice din Farmacopeea oficială braziliană”, Rev Bras Farmacogn, voi. 16, p. 408–420, 2006.

[3] C. Viegas, VS Bolzani, J. Eliezer și EJ Barreiro, „(e natural products and the modern medicinal chemistry,” Quimica Nova, vol. 29, nr. 2, 2006.

[4] ALTG Ruiz, D. Tafarello, VHS Souza și JE Carvalho, „Farmacologia și toxicologia Peumus boldus și Baccharis genistelloides”, Rev. bras. Farmacognozie. vol. 18, nr. 2, 2008.

[5] P. O'Brien, C. Carrasco-Pozo și H. Speisky, „Boldine și proprietățile sale antioxidante sau de promovare a sănătății”, Interacțiuni chimice-biologice, voi. 159, p. 1–17, 2006.

[6] YY Jang, JH Song, YK Shin, ES Han și CS Lee, „Efectul protector al boldinei asupra daunelor mitocondriale oxidative la șobolanii diabetici induși de streptozotocină”, Pharmacological Research, voi. 42, nr. 4, p. 361–371, 2000.

[7] T. Boeing, LNB Mariano, AC Dos Santos, et al., „Efectul gastroprotector al boldinei alcaloid: implicarea grupărilor sulfhidril non-proteice, prostanoizi și reducerea stresului oxidativ”, Interacțiuni chimice-biologice, voi. 327, ID articol 109166, 2020.

[8] YS Lau, WC Ling, D. Murugan și MR Mustafa, „Boldine ameliorează stresul oxidativ vascular și disfuncția endotelială”, Journal of Cardiovascular Pharmacology, voi. 65, nr. 6, p. 522–531, 2015.

[9] Y.-S. Lau, A. Machha, FI Achike, D. Murugan și MR Mustafa, „(e aporfină alcaloid boldine îmbunătățește funcția endotelială la șobolanii hipertensivi spontan,” Experimental Biology and Medicine, vol. 237, nr. 1, pp. 93–98 , 2012.

[10] GI G´omez și V. Velarde, „Boldine îmbunătățește afectarea rinichilor în modelul Goldblatt 2K1C evitând creșterea TGF-”, Jurnalul Internațional de Științe Moleculare, voi. 19, nr. 7, p. 1864, 2018.

[11] R. Hern´andez-Salinas, AZ Vielma, MN Arismendi, MP Boric, JC S´aez și V. Velarde, „Boldine prevents renal alterations in diabetic rats”, Journal of Diabetes Research, voi. 2013, ID articol 593672, 2013.

[12] AAM Marques, CHF da Silva, P. de Souza, et al., „Nitric oxide and Ca2 plus -activated high-conductance K plus channels mediate nothofagin-induced endothelium-dependent vasodilatation in the perfused rat kidney,” Chemico- Interacțiuni biologice, voi. 327, ID articol 109182, 2020.

[13] KS Chen, FN Ko, CM Teng și YC Wu, „Acțiuni antiplachetare și vasorelaxante ale unor aporfinoizi”, Planta Medica, voi. 62, nr. 2, p. 133–136, 1996.

[14] GA Shiekh, T. Ayub, SN Khan, R. Dar și KI Andrabi, „Nivel redus de nitrați la persoanele cu hipertensiune arterială și diabet”, Journal of Cardiovascular Disease Research, voi. 2, nr. 3, p. 172–176, 2011.

[15] ES Underbakke, AT Iavarone, MJ Chalmers, și colab., „Modificări conformaționale induse de oxid nitric în guanilat ciclază solubil”, Structure, voi. 22, nr. 4, p. 602–611, 2014.

[16] YS Lau, XY Tian, ​​Y. Huang, D. Murugan, FI Achike și MR Mustafa, „Boldine protejează funcția endotelială în stresul oxidativ indus de hiperglicemie printr-un mecanism antioxidant”, Biochemical Pharmacology, voi. 85, nr. 3, p. 367–375, 2013a.

[17] YS Lau, XY Tian, ​​MR Mustafa, și colab., „Boldine îmbunătățește funcția endotelială în diabetic dezactivarea/decesul prin inhibarea cascadei de stres oxidativ BMP4-mediată de angiotensină II,” British Journal of Pharmacology, voi. . 170, nr. 6, p. 1190– 1198, 2013b.

[18] M. Baranowska, H. Kozłowska, A. Korbut și B. Malinowska, „Canalele de potasiu în vasele de sânge: rolul lor în sănătate și boală”, Postepy Higieny I Medycyny Doswladczalnej, voi. 61, p. 596–605, 2007.

[19] WF Jackson, „Canalele de potasiu în microcirculația periferică”, Microcirculation, voi. 12, nr. 1, p. 113–127, 2005.

[20] BF Palmer și DJ Clegg, „Fiziologia și patofiziologia homeostaziei potasiului”, Advances in Physiology Education, voi. 40, nr. 4, p. 480–490, 2016.

[21] SL Archer, JM Huang, V. Hampl, DP Nelson, PJ Shultz și EK Weir, „Oxidul nitric și cGMP provoacă vasorelaxare prin activarea unui canal K sensibil la charybdotoxină de către protein kinaza dependentă de cGMP,” Proceedings of the Academia Națională de Științe, vol. 91, nr. 16, p. 7583–7587, 1994.

[22] VM Bolotina, S. Najibi, JJ Palacio, PJ Pagano și RA Cohen, „Oxidul nitric activează direct canalele de potasiu dependente de calciu în mușchiul neted vascular”, Nature, voi. 368, nr. 6474, p. 850–853, 1994.

[23] CLB de Almeida, T. Boeing, LB Somensi, et al., „Diuretic, natriuretic and potassium-sparing effect of nothofagin isolated from Leandra dasytricha (A. Gray) Cogn. leaves in normotensive and hypertensive rats,” Chemico- Interacțiuni biologice, voi. 268, p. 103–110, 2017.

[24] CLB de Almeida, V. Cechinel-Filho, T. Boeing și colab., „Efectul diuretic și saluretic prelungit al nothofaginului izolat din Leandra dasytricha (A. Gray) Cogn. frunze la șobolani normotensivi și hipertensivi: rolul sistemului antioxidant și protecție renală”, Interacțiuni chimice-biologice, voi. 279, p. 227–233, 2018.

[25] CH da Silva, RA Palozi, P. de Souza, et al., „Calea de semnalizare a oxidului nitric/cGMP și canalele de potasiu contribuie la efectele hipotensive ale nothofaginei”, Minerva Cardioangiologica, voi. 68, nr. 6, p. 602–608, 2020.

[26] LN Bolda Mariano, T. Boeing, R. d. CMV d. AF da Silva și colab., „1,3,5,6-Tetrahydroxyxanthone, a natural xanthone, induce diuresis and saluts in normotensive and hypertensive sobolan,” Chemico-Biological Interactions, voi. 311, ID articol 108778, 2019.

[27] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel-Filho, R. Niero, L. Mota da Silva și P. de Souza, „(e efecte diuretice acute cu doze mici de xantone prenilate naturale la șobolani, „ Jurnalul European de Farmacologie, vol. 884, Articolul ID 173432, 2020.

[28] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, și colab., „Efecte prelungite diuretice și renoprotectoare ale unei xantone obținute din Garcinia achachairu rusby la șobolani normotensivi și hipertensivi,” Evid-based Complement Alternative Medicine, voi. 2021, ID articol 5510053, 9 pagini, 2021.

[29] LNB Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, R. Niero, L. Mota da Silva și P. de Souza, „1,3,5,6-tetrahydroxyxanthone promove diureza, protecția renală și proprietăți anti-urolitice la șobolanii normotensivi și hipertensivi”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, voi. 73, nr. 5, p. 700–708, 2021.

[30] CC Cechinel-Zanchett, R. d. CMV d. AF da Silva, A. Tenfen, et al., „Legătura Bauhinia forficata, o plantă medicinală braziliană utilizată în mod tradițional pentru a trata tulburările cardiovasculare, exercită vasorelaxare independentă și dependentă de endoteliu în aorta toracică a șobolanilor normotensivi și hipertensivi”, Journal of Ethnopharmacology, vol. . 243, p. 112118, 2019.

[31] CC Cechinel-Zanchett, LN Bolda Mariano, T. Boeing și colab., „Efectul de protecție diuretic și renal al kaempferol 3- O-Alpha-l-rhamnoside (afzelin) la șobolanii normotensivi și hipertensivi,” Jurnal de produse naturale, voi. 83, nr. 6, p. 1980–1989, 2020.

Priscila de Souza , 1 Rita de C´assia Vilhena da Silva, 1 Luisa Mota da Silva, 1 Viviane Miranda Bispo Steimbach, 1 Karyne Garcia Tafarelo Moreno, 2 și Arquimedes Gasparotto Junior 2

1 Program de absolvire în Științe Farmaceutice, Nucleul de Investigații Chimico-Farmaceutice (NIQFAR), Universitatea din Vale do Itaja´ı, Itaja´ı, SC, Brazilia

2 Laboratorul de Electrofiziologie și Farmacologie Cardiovasculară, Facultatea de Științe ale Sănătății, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul, Brazilia