Structuri și rețele ale creierului responsabile pentru flashback-urile de memorie induse de stimulare în timpul stimulării cerebrale profunde forniceale pentru boala Alzheimer

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Divizie de Neurochirurgie, Spitalul de Vest din Toronto, Rețeaua Universității de Sănătate Universitatea din Toronto, Toronto, Canada

2 Departamentul comun de imagistică medicală, Universitatea din Toronto, Toronto, Canada

3 Movement Disorders & Neuromodulation Unit, Departamentul de Neurologie, Charité – University Medicine Berlin, Berlin, Germania

4 Institutul Norman Fixel pentru Boli Neurologice, Departamentele de Neurologie și Neurochirurgie, Universitatea de Sănătate din Florida, SUA

5 Universitatea de Stat din Florida, SUA

6 Departamentul de Psihiatrie și Științe Comportamentale, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, SUA

7 Departamentul de Neurologie, Spitalul de Vest din Toronto, Rețeaua Universității de Sănătate Universitatea din Toronto, Canada

8 Universitatea din Pennsylvania, SUA

9 Departamentul de Neurologie, Institutul Neurologic Barrow, Phoenix, SUA

10 Departamentul de Psihiatrie și Comportament Uman și Neurologie, Alpert Medical School of Brown University, SUA

11 Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, SUA

12 Douglas Mental Health University Research Institute, Canada

Abstract

Introducere: Stimularea creierului profund Fornix (fx-DBS) este în curs de investigare pentrutratamentul bolii Alzheimer(ANUNȚ). Am investigat corelațiile anatomice ale fenomenelor de flashback care au fost raportate anterior în timpul stimulării diencefalice acute. Metode: Au fost studiați treizeci și nouă de pacienți cu AD ușoară care au participat la un studiu anterior fx-DBS (NCTO1608061). După localizarea electrozilor implantați ai pacienților și modelarea volumului de țesut activat (VTA) de către DBS în timpul testării sistematice de stimulare, am efectuat (1) mapare VTA în funcție de voxel pentru a identifica zonele asociate flashback-ului; (2) predicția flashback-ului bazată pe învățarea automată. apariția dată de suprapunerea VTA cu structuri specifice; (3) conectomica funcțională normativă pentru a defini rețelele la nivelul creierului asociate flash-back. Rezultate: O regiune diencefalica distincta a fost asociata cu o probabilitate mai mare de flashback. Fornixul, nucleul de pat al striei terminale și implicarea comisurii anterioare au prezis evenimentele de memorie cu o acuratețe de 72%. Stimularea care induce flashback a prezentat o conexiune funcțională mai mare la o rețea deevocatoare de memorieși site-uri legate de memoria autobiografică. Discuții: Aceste rezultate clarifică substraturile neuroanatomice ale flashback-urilor evocate de stimulare.

CUVINTE CHEIE:Boala Alzheimer, conectivitate cerebrală, stimulare profundă a creierului, fornix, imagistica prin rezonanță magnetică,memorie

1. INTRODUCERE

Stimularea profundă a creierului care vizează regiunea fornix (fx-DBS) este în prezent în curs de investigare pentrutratamentul bolii Alzheimer(AD).1–4 O lucrare recentă a raportat fenomene acute asemănătoare flashback-ului – amintirea involuntară a amintirilor autobiografice descrise de autori anteriori drept „reminiscențe”5,6 – care au fost experimentate de un subgrup de pacienți cu AD în timpul fx-ului inițial postoperator. programare DBS; acestea au fost asociate cu setări specifice de stimulare și păreau să nu aibă legătură cu volumul intrinsec al întregului creier sau al hipocampului7. și reminiscențe, iar aceste intuiții încă rămân în picioare.5,6 Cu toate acestea, relația dintre aceste fenomene de memorie și structurile profunde ale creierului nu a fost investigată sistematic și rămâne necunoscut care structuri specifice dau naștere flashback-urilor raportate în populația fx-DBS menționată mai sus. Deși fornix-ul este ținta desemnată pentru neuromodularea terapeutică și este bine-cunoscut a fi o componentă critică a circuitelor de memorie ale creierului,13-15 regiunea stimulată cuprinde o serie de alte tracturi și nuclee de substanță albă care ar putea juca, de asemenea, un rol. Acestea includ comisura anterioară,14,16 nucleii septali17 și nucleul patului terminalelor striate18, fiecare dintre acestea fiind implicat înfunctie de memorieși — ca și fornixul — este strâns legat de structurile lobului temporal medial, cum ar fi hipocampul și cortexul entorinal/peririnial.19–21

Pentru a aborda această întrebare și a elucida în continuare arhitectura experienței memoriei umane, am investigat substratul neuroanatomic al flashback-urilor induse de stimulare la pacienții cu AD ușoară care sufereau fx-DBS bilateral. Am emis ipoteza că fornixul în sine ar fi un contributor cheie la acest fenomen. Cu toate acestea, având în vedere că fornixul este probabil angajat în majoritatea cazurilor de fx-DBS și totuși nu toți pacienții experimentează flashback-uri, ne așteptam ca structurile din apropiere să fie, de asemenea, substraturi necesare. Pentru a facilita această investigație, am efectuat (1) modelarea volumului de țesut activat și modelarea liniară în funcție de voxel a stimulării care a rezultat în evenimente de memorie în comparație cu stimularea fără evenimente; (2) predicția bazată pe învățarea automată a apariției flashback-ului, având în vedere implicarea unor structuri specifice ale creierului; (3) conectomice normative de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională în stare de repaus (rsfMRI) care implică volumele de stimulare menționate mai sus; și (4) validarea rezultatelor conectivității normative prin comparație cu ambele zone ale creierului arătate anterior că provoacă flash-back atunci când sunt stimulate electric și, de asemenea, cu regiuni și rețele puternic implicate în memoria autobiografică șirecuperarea memoriei.

2. MATERIALE ȘI METODE

Analiza a implicat observații comportamentale și date RMN structurale pre- și postoperatorii de la 39 de pacienți cu AD ușoară (Tabelul 1) care au fost tratați cu fx-DBS bilateral ca parte a unui studiu clinic multicentric, 42-pacient descris anterior, (Număr ClinicalTrials.gov: NCT01608061).3 ***Fiecare pacient care a fost înrolat în acest studiu, care a fost aprobat de consiliile de etică a cercetării independente de la fiecare site participant, a furnizat consimțământul informat în scris. După cum s-a specificat anterior, pacienții au fost diagnosticați prin criterii standardizate și prin examinare de către experți, criteriile pentru DA probabilă ușoară fiind scoruri de 0,5 sau 1 pe scala de evaluare clinică a demenței și scoruri de 12-24 peBoala AlzheimerScala de evaluare-11.22 Criteriile suplimentare de includere și excludere pentru înscriere sunt prezentate în tabelul S1. Toți pacienții au fost implantați cu electrozi DBS cvadripolari bilaterali (cu câte patru contacte) (modelul 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) și conectați la un generator de impulsuri implantabil23 (Tabelul S2). Din cei 42 de pacienți înrolați în studiul clinic, 3 au fost excluși din cauza calității inadecvate a imaginii, care a împiedicat localizarea precisă a electrodului.

În timpul programării inițiale postoperatorii a dispozitivului, fiecare contact de electrod (patru pe cablu) a fost testat cu stimulare de înaltă frecvență (130 Hz, 90 µs) începând cu o tensiune joasă (~1 volt) și crescând în {{ 4}}volti crește până la tensiunea maximă tolerată (max=10 volți). Pentru fiecare contact (opt per pacient), dacă vreo setare a indus un flashback, a fost eșantionată cea mai mică setare de tensiune care induce flashback-ul, împreună cu setarea(ele) de tensiune imediat dedesubt și, dacă au fost prezente, de deasupra, care nu au indus flashback-uri. Pentru toate contactele fără evenimente de memorie induse, a fost utilizată cea mai mare setare de tensiune testată. Această metodă de selecție conservatoare a fost concepută pentru a evita rezultatele fals pozitive. Clasificarea evenimentelor de memorie a fost determinată utilizând scara TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique). cele care stau la baza variației subtile în calitatea memoriei; ca atare, pentru analiză au fost luate în considerare doar prezența (scor TEMPau 1-4; „memorie-da”) sau absența evenimentelor de memorie (scor TEMPau 0; „memorie-nu”).

2.1 Modelarea volumului de țesut activat

În primul rând, am folosit tehnici RMN anatomice specifice pacientului, setări de stimulare și tehnici de modelare a volumului de țesut activat (VTA) pentru a estima extinderea țesutului modulat direct de DBS în timpul fiecărei observații. După corectarea neuniformității tuturor imaginilor RM, modelarea VTA a fost efectuată folosind o conductă bine descrisă. Aceasta a implicat localizarea contactelor electrozilor pe achizițiile RMN postoperatorii de către doi utilizatori experimentați (AH și GJBE), normalizare neliniară la spațiul standard MNI152 (folosind ANTS „varianță scăzută” cu o transformare adițională subcorticală afină atunci când este necesar) prin intermediul imaginilor preoperatorii coreregistrate. , și estimarea formei/întinderii câmpului electric utilizând modelarea metodei cu elemente finite cu prag de gradient de 0.2 V/mm.25,26 A fost estimat un VTA pentru fiecare dintre eșantionările „memorie-da” și „ „memorie-nu” observații folosind setarea de stimulare corespunzătoare (contact și tensiune) și estimări de conductivitate peri-electrod derivate din priorități standard de țesut spațial. VTA-urile din partea stângă au fost răsturnate în planul sagital pentru a facilita analiza la nivel de grup. Figura 1 oferă un rezumat vizual al etapelor majore de procesare a neuroimagisticii utilizate în această lucrare.

2.2 Analiză voxel-înțeleaptă a întregului creier a VTA-urilor care induc flashback-ul

Apoi, VTA „memorie-da” și „memorie-nu” au fost stratificate prin tensiune de contact și stimulare pentru a examina posibilele efecte ale acestor factori independent de locația VTA. Au fost estimate modele liniare simple pentru a evalua relația dintre contact și tensiune și dintre evenimentele de tensiune și memorie. Ulterior, regresia logistică în funcție de voxelul întregului creier comparând VTA „memorie-da” și „memorie-nu” a fost efectuată pentru a identifica zonele creierului asociate cu flashback-uri în timp ce se controlează tensiunea de stimulare.

2.3 Clasificarea mașinii suport-vector

Învățarea mașinilor de vectori de sprijin (SVM) a fost apoi folosită pentru a interoga în continuare structurile creierului care provoacă flashback-uri și pentru a determina măsura în care implicarea lor ar putea prezice evenimente de memorie. În mod specific, prezența și amploarea (în mm3) suprapunerii dintre VTA și structuri (așa cum sunt definite folosind un atlas diencefalic de înaltă fidelitate segmentat manual)27 în regiunile asociate memoriei au fost calculate și utilizate pentru a clasifica VTA ca „memorie-da” sau „ memorie-nu”. Modelarea a fost efectuată cu seturi de date echilibrate de 343 de observații pentru ambele grupuri „memorie-da” și „memorie-nu”; observații suplimentare pentru cohorta „memorie-da” au fost create prin eșantionare aleatorie cu înlocuire. Cel mai parcimonios model care a clasificat cel mai bine aceste observații a fost identificat și validat utilizând o 10-fold (împărțit aleatoriu în 10 grupuri echilibrate ("memorie-da" vs "memorie-nu"), 3 cu 35 de membri per grup și 7 cu 34) abordare de validare încrucișată. În plus, un model alternativ care clasifică evenimentele de memorie numai pe baza tensiunii și a contactului electrodului a fost creat în scopuri comparative.

2.4 Maparea conectomică a VTA-urilor inductoare de flashback

Pentru a investiga rețele mai largi ale creierului asociate cu stimularea care induce flashback-ul, au fost derivate hărți de conectivitate a întregului creier pentru fiecare VTA folosind un set de date rsfMRI de 3 Tesla normativ de înaltă calitate, așa cum este descris anterior.25,28–31 Datele normative au fost utilizate pentru analiza primară. în loc de imagini rsfMRI derivate de la pacient, deoarece acestea din urmă nu au fost dobândite la majoritatea pacienților și au fost de fidelitate scăzută (de exemplu, 1,5 Tesla) atunci când sunt prezente. Conform acestei metode conectomice, s-au obținut corelații cu regiunea de semințe (adică, VTA) pentru fiecare voxel din creier pe baza cursului de timp al fluctuațiilor semnalului de joasă frecvență dependente de nivelul de oxigen din sânge (BOLD) la 1000 de subiecți sănătoși (interval de vârstă). : 18- 35 ani; 57 la sută femei) (script intern MATLAB, The MathWorks, Inc., versiunea R2018a. Natick, MA). Regresia logistică în funcție de voxelul întregului creier a fost apoi efectuată pentru a identifica zonele creierului a căror conexiune a fost asociată cu incidența evenimentelor de memorie. În cele din urmă, pentru a valida aceste rezultate normative, a fost efectuată o analiză suplimentară a conectivității utilizând un conectom specific bolii asamblat de la 12 pacienți AD DBS cu imagistica rsfMRI preoperatorie disponibilă.

2.5 Suprapunerea conectomică cu rețelele de memorie canonică

Pentru a explora modul în care aceste constatări sunt legate de literatura umană relevantă, am analizat suprapunerea spațială dintre rețeaua noastră de conectivitate funcțională flashback indusă de DBS și (1) structurile creierului identificate prin meta-analiză ca evocând evenimente de memorie atunci când sunt stimulate5; și (2) regiuni ale creierului al căror răspuns BOLD este asociat cu memoria conform meta-analizelor Neurosynth ale studiilor fMRI publicate bazate pe sarcini.32 ​​Pentru primele, am selectat regiunile de interes probabilistice (ROI) bilaterale folosind un atlas standardizat (Harvard). Atlas cortical-subcortical Oxford) în spațiul MNI (Figura 4A).33 Pentru acesta din urmă, am folosit hărți meta-analitice de asociere ale voxelilor legate de memoria autobiografică și regăsirea memoriei în 84 și, respectiv, 228 de studii fMRI preexistente. Pentru a evalua dacă suprapunerea cu aceste entități nu a fost aleatorie, am permutat voxelii din rețeaua de conectivitate flashback indusă de DBS de 1000 de ori și am determinat amploarea suprapunerii fiecărei permutări cu ROI-urile menționate mai sus și hărțile de asociere meta-analitică. Ca o validare suplimentară, am folosit „decodorul” Neurosynth pentru a identifica rețelele funcționale comportamentale – derivate din toate meta-analizele fMRI disponibile – cu cea mai mare similitudine spațială cu rețeaua flashback.32,34.

2.6 Statistici

Toate analizele statistice au fost efectuate folosind R și RMINC. Pachetul pROC (versiunea 1.16.2) a fost folosit pentru a calcula curba caracteristică de operare a receptorului (ROC), iar pachetul e1071 (versiunea 1.7-3) a fost folosit pentru mașina de suport vector ( sau SVM) analiză. Corecția întregului creier pentru comparații multiple a fost efectuată utilizând rata de descoperire falsă (FDR; pragul de voxel al PFDR < 0,05).="" pentru="" a="" consolida="" orice="" rezultat="" al="" cartografierii="" vta="" în="" funcție="" de="" voxel="" și="" pentru="" a="" aborda="" prezența="" observațiilor="" neindependente="" în="" datele="" noastre,="" am="" efectuat,="" de="" asemenea,="" o="" analiză="" de="" permutare="" non-parametrică="" la="" nivel="" de="" cluster.="" urmând="" o="" abordare="" descrisă="" anterior,="" scorul="" clinic="" asociat="" cu="" fiecare="" vta="" a="" fost="" amestecat="" aleatoriu="" între="" toate="" combinațiile="" de="" contact="" potențial,="" creând="" 10,000="" noi="" seturi="" de="" date="" permutate.="" statisticile="" rezumative="" q="" au="" fost="" obținute="" pentru="" fiecare="" set="" de="" date="" și="" mărimile="" statistice="" rezumative="" ale="" hărții="" reale="" în="" funcție="" de="" voxel="" și="" hărțile="" permutate="" au="" fost="" comparate="" pentru="" a="" discerne="" validitatea="" rezultatelor="">

3. REZULTATE

Din cei 39 de pacienți incluși pentru analiză, 18 (46 la sută) pacienți au experimentat fenomene de flashback cel puțin o dată, în timp ce 21 de pacienți (54 la sută) nu au experimentat niciodată flashback-uri. Caracteristicile demografice inițiale au fost similare între aceste două grupuri de pacienți (Tabelul 1). În total, au fost prelevate 43 de observații „memorie-da” și 343 „memorie-nu” și a fost creat un VTA separat pentru fiecare observație. Stratificarea VTA „memorie-da” și „memorie-nu” prin contact și tensiunea de stimulare a relevat faptul că stimularea furnizată de la cele trei contacte mai dorsale (contactele „1-3”) a produs ocazional evenimente de memorie acute, în timp ce stimularea la nivelul cel mai ventral contact (contact „0”) nu a făcut-o niciodată (Figura 2A). A existat un efect semnificativ al contactului asupra tensiunii, tensiunea medie crescând treptat pe măsură ce stimularea se deplasa dorsal (P < 0.001,="" tensiunea="" la="" contacte="" 0-3="" [="" ventral="" spre="" dorsal,="" medie±abatere="" standard]:="" contact="" 0:="" 5,16±1,22="" volți,="" contact="" 1:="" 5,66±1,61="" volți;="" contact="" 2:="" 6,36±1,99="" volți;="" contact="" 3:="" 7,57±2,26="" volți).="" acest="" lucru="" a="" reflectat="" probabil="" o="" tendință="" mai="" mare="" a="" stimulării="" de="" a="" evoca="" efecte="" secundare="" neplăcute="" autonome="" la="" contactele="" ventrale="" (limitând="" astfel="" tensiunea="" tolerată),="" care="" erau="" în="" apropierea="" nucleilor="" hipotalamici.7="" tensiunea="" a="" fost="" semnificativ="" mai="" mică="" pentru="" „memorie-da”="" comparativ="" cu="" „memorie-da”.="" nu"="" vta-uri="" atât="" în="" ​​general="" (medie="" ±="" abatere="" standard,="" "memorie-da":="" 5,67±2.01="" volți;="" "memorie-nu":="" 6,36±2,05="" volți,="" p="">< 0,01),="" cât="" și="" individual="" pentru="" contactele="" 2="" (="" medie±abatere="" standard,="" "memorie-da":="" 5,63±1.86="" volți;="" "memorie-nu":="" 6,54±2.{00="" volți,="" p=""><0,05) și="" 3="" (medie±abatere="" standard="" ,="" "memorie-da":="" 6,14±2,29="" volți;="" "memorie-nu":="" 7,81±2,18="" volți,="" p=""><0,01) (figura="">

3.1 Analiza VTA pentru întregul creier în funcție de voxel

Folosind regresia logistică a voxelului creierului întreg pentru a investiga asocierea locației VTA și a evenimentelor de memorie, am identificat două grupuri semnificative (fiecare voxel a trecut corecția FDR la PFDR < 0.{{10}}.="" 5):="" un="" grup="" dorsal="" în="" diencefalul="" anterior,="" care="" afectează="" coloana="" fornixului,="" regiunea="" septală,="" nucleul="" de="" pat="" al="" striei="" terminale="" (bnst)="" și="" comisura="" anterioară,="" asociată="" cu="" o="" probabilitate="" mai="" mare="" de="" evenimente="" de="" memorie;="" și="" un="" grup="" central="" în="" hipotalamus="" asociat="" cu="" o="" probabilitate="" mai="" mică="" de="" evenimente="" de="" memorie="" (figura="" 2c;="" tabelul="" s3).="" pentru="" a="" confirma="" că="" aceste="" rezultate="" nu="" au="" fost="" determinate="" de="" caracteristicile="" specifice="" pacientului="" ale="" indivizilor="" care="" au="" raportat="" flashback-uri="" de="" memorie,="" a="" fost="" efectuată="" o="" analiză="" liniară="" a="" modelului="" cu="" efecte="" mixte="" cu="" subiectul="" ca="" variabilă="" aleatorie="" (design="" cu="" măsură="" repetată),="" analizând="" numai="" pacienții="" care="" au="" avut="" cel="" puțin="" un="" eveniment="" memorabil.="" la="" acești="" pacienți,="" am="" comparat="" fiecare="" setare="" care="" a="" provocat="" flashback-uri="" cu="" un="" set="" potrivit="" la="" același="" contact,="" chiar="" sub="" tensiune,="" care="" nu="" a="" provocat="" flashback-uri.="" această="" analiză="" suplimentară,="" care="" a="" folosit="" îmbunătățirea="" cluster-ului="" fără="" prag38="" (tfce;="" pragul="" voxel="" al="" pbonferroni="">< 0.0001)="" pentru="" corecția="" comparațiilor="" multiple,="" a="" reafirmat="" rezultatele="" analizei="" întregului="" eșantion,="" identificând="" un="" grup="" aproape="" identic="" de="" voxeli="" cu="" să="" fie="" asociat="" în="" mod="" semnificativ="" cu="" flashback-urile="" memoriei="" (figura="" s1).="" numai="" clusterul="" dorsal="" se="" afla="" într-o="" regiune="" care="" a="" fost="" demonstrată="" prin="" testarea="" de="" permutare="" neparametrică="" a="" fi="" nealeatorie="" (ppermutație="">< 0,05,="" n="10," 000="" de="">

3.2 Clasificarea mașinii suport-vector

Modelarea SVM a consolidat rolul fornixului, BNST și comisurii anterioare în a provoca flashback-uri de memorie la stimularea electrică. Un model care utilizează tensiunea de stimulare, suprapunerea volumului (continuă) cu BNST și impactul (binar) pe fornix și comisura anterioară s-a dovedit a fi cel mai de succes la clasificarea VTA (Figura 3). Acest model a obținut o acuratețe de 72% (rată de fals-negative: 0,68, rata de fals-negative: 0,24, rata de fals-pozitive: 0,32, rata de fals-pozitive: : 0,76) și 77 la sută aria sub curba caracteristicii de funcționare a receptorului (ROC) (AUC) comparativ cu performanța întâmplătoare (5{{20}} la sută ). Adăugarea altor componente, cum ar fi regiunea septală, alte structuri diencefalice, scorurile de bază de evaluare a bolii Alzheimer-subscala cognitivă sau caracteristicile demografice (de exemplu, vârsta sau sexul) nu a îmbunătățit performanța. Modelul alternativ, care a ignorat implicarea structurii anatomice și a folosit doar tensiunea și contactul cu electrodul, a avut rezultate mai slabe (precizie de 67 la sută; rata adevărat-negativ: 0.46, rata fals-negativ: 0.11 , rata fals-pozitive: 0,54, rata adevărat-pozitive: 0,89; 67 la sută ASC). Validarea încrucișată de zece ori a celor mai bune modele clasificate VTA cu o acuratețe de 71 la sută (rata adevărat-negativ: 0.64, rata fals-negativ: 0.22, rata fals-pozitiv: 0.36, adevărat- rata pozitivă: 0,78) (Figura S2).

3.3 Maparea conectomică a fenomenelor de flashback

Regresia logistică în funcție de voxelul întregului creier a hărților de conectivitate specifice VTA a identificat o serie de zone ale creierului a căror conexiune a fost asociată cu evenimente memorabile. Stimularea care induce flashback a fost legată în mod semnificativ (fiecare voxel a trecut de corecția FDR la PFDR < 0.05)="" o="" conectivitate="" mai="" mare="" la="" lobii="" temporali="" laterali="" și="" mediali="" bilaterali,="" regiunile="" prefrontale,="" cortexul="" cingulat="" și="" cortexul="" insular="" (figura="" 4a).="" aceste="" aceleași="" regiuni="" au="" fost,="" de="" asemenea,="" semnificativ="" legate="" de="" stimularea="" care="" induce="" flashback-ul="" atunci="" când="" a="" fost="" utilizat="" un="" conectom="" specific="" bolii,="" coroborând="" rezultatele="" noastre="" normative="" (figura="">

3.4 Suprapunerea conectomică cu rețelele de memorie canonică

A fost apoi calculată amploarea suprapunerii dintre acest profil de conectivitate flashback indus de DBS și ROI-urile care declanșează memorie raportate anterior și hărțile de asociere meta-analitică legate de memorie. După cum s-a verificat prin testarea permutării (n=1000 permutări), s-a observat o suprapunere considerabilă non-aleatorie între conectomul flashback și mai multe ROI (amigdala, hipocampus, gir temporal mediu, gir parahipocampal și cortexul insular), precum și atât hărți de asociere „recuperare memorie” și „memorie autobiografică” (Figura 4B-D). Folosind „decodorul” Neurosynth, am identificat primele cinci rețele comportamentale cele mai asemănătoare ca fiind „autobiografice” (r=0.24), „episodice” (r=0}.20), „recuperare” (r=0.17), „memorie autobiografică” (r=0.17) și „memorie episodică” (r=0.17).

Regiunea diencefalului anterodorsal a apărut ca fiind importantă pentru inducerea flashback-urilor de memorie; În plus, cunoștințele derivate din învățarea automată au sugerat că BNST,39,40 fornix,15,41,42 și comisura anterioară,43–45, în special, au contribuit la aceste evenimente. Faptul că un model care încorporează suprapunerea cu aceste structuri a funcționat mai bine decât un model alternativ care s-a bazat exclusiv pe tensiunea de stimulare și pe contact - în special evitând identificarea fals pozitivă a flashback-urilor - subliniază că apariția evenimentelor de memorie nu poate fi explicată pe deplin prin intensitatea stimulării sau relativă. adâncime, în loc să fie prezis mai precis prin „lovirea” unor substraturi neuroanatomice specifice. Toate aceste trei structuri au fost implicate extensiv în funcția de memorie. pentru cele două structuri ale materiei albe. Acest lucru poate reflecta natura continuă a axonilor materiei albe și ideea că impactul asupra unei secțiuni transversale circumscrise a unui mănunchi dat se va propaga odată cu extinderea acestuia.

Prin cartografierea rsfMRI normativă, am descoperit că VTA-urile asociate cu flashback-ul au fost conectate de preferință la o rețea mai largă a creierului care cuprindea în principal lobii temporali mediali și laterali, regiunile prefrontale, cortexul insular și zonele cingulate. Aceste aceleași regiuni sunt implicate în amintirea memoriei autobiografice de lucrările anterioare de stimulare a creierului5 și de studii de neuroimagistică funcțională,32 precum și într-o analiză recentă de cartografiere normativă a leziunilor cerebrale care cauzează amnezie.19 Într-adevăr, BNST, fornixul și comisura anterioară sunt cunoscute a fi strâns legate structural cu lobii temporali medial și lateral.13,16,18 Acest lucru, împreună cu dovezile convergente descrise aici, plasează aceste structuri în centrul acestei rețele de reamintire presupusă și sugerează că ele pot fi potrivite în mod ideal pentru a evoca percepțiile memoriei autobiografice. . Viitoarele studii prospective pe oameni ar trebui să urmărească această linie de cercetare, încercând să clarifice roluri mai specifice pentru fiecare structură și lucrând pentru a dezambiguiza necesitatea sau suficiența lor în ceea ce privește flashback-urile.

Acest studiu are unele limitări. În primul rând, colecția de date comportamentale flashback poate fi afectată de alte fenomene AD, cum ar fi iluziile sau dezorientarea. Alte limitări se referă la metodele de neuroimagistică utilizate. Modelarea VTA prin metoda elementelor finite a fost utilizată pentru a estima dimensiunea și forma câmpurilor electrice generate de DBS. Deși această abordare a utilizat valorile standard de segmentare a țesutului spațial și de conductivitate pentru a aproxima extinderea câmpului electric, rămâne o simplificare a modului în care stimularea electrică interacționează cu creierul. Cu toate acestea, această metodă a fost utilizată în mai multe publicații recente25,46 și s-a dovedit că prezice îmbunătățirea clinică a datelor din afara eșantionului.36 În plus, analiza noastră conectomică a fost efectuată în principal folosind date normative și, prin urmare, este posibil să fi omis anumite idiosincrazii ale conectivitate funcțională specifică pacientului sau patologiei. Acest dezavantaj este totuși compensat parțial de o serie de avantaje clare ale datelor normative. Spre deosebire de imagistica obținută la pacienți, care este frecvent de calitate suboptimă, datele normative adunate prin inițiative precum Brain Genomics Superstruct Project oferă o rezoluție spațială superioară și raportul semnal-zgomot.32,47,48 Mai mult, am putut să ne reproducem principalele rezultate ale conectivității utilizând un conectom specific bolii derivat dintr-un subgrup de pacienți AD-DBS care au avut date preoperatorii rsfMRI, sugerând că aceste constatări sunt valabile în această populație specifică. Acest lucru se potrivește cu lucrările recente ale lui Wang și colegii49 care au comparat capacitatea conectomilor normativi sănătoși, specifici bolii și specifici pacientului de a prezice răspunsul la tratamentul DBS pentru boala Parkinson, constatând că fiecare conectom a identificat un model similar pentru întregul creier, care este în mod semnificativ legat de rezultat optim.

În concluzie, informațiile din modelarea VTA, învățarea automată și conectomica funcțională normativă indică faptul că BNST, fornixul și comisura anterioară sunt substraturi locale cheie ale flashback-urilor evocate în timpul DBS din regiunea fornix și că stimularea care induce flashback interacționează cu o rețea distribuită a creierului implicată anterior. în autobiograficărecuperarea memoriei. Aceste constatări ar putea oferi baza pentru lucrările viitoare de investigare a terapiilor pentru a stabiliza sauîmbunătăți memoriala pacientii cu dementa.

CONTRIBUȚIILE AUTORILOR

Jürgen Germann, Gavin JB Elias și Alexandre Boutet au conceput experimentul. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun și Andres M. Lozano au colectat datele. Andreas Horn a efectuat înregistrarea imaginii RM și localizarea electrozilor. Alexandre Boutet și Keshav Narang au construit VTA-urile. Aaron Loh a construit conectomul specific pacientului. Jürgen Germann și Gavin JB Elias au efectuat analiza datelor. Jürgen Germann, Gavin JB Elias și Clemens Neudor au scris manuscrisul. Toți autorii au editat manuscrisul. Andres M. Lozano a supravegheat proiectul.

REFERINȚE

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, et al. Îmbunătățirea memoriei indusă de stimularea profundă a creierului hipotalamic/fornix. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, et al. Un studiu de fază I de stimulare cerebrală profundă a circuitelor de memorie în boala Alzheimer. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS, et al. Stimularea profundă a creierului care vizează Fornixul pentru demența Alzheimer ușoară (procesul ADvance): o urmărire de doi ani care include rezultatele activării întârziate. J Alzheimer Dis. 2018;64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, et al. Un studiu de fază II privind stimularea profundă a creierului Fornix în boala Alzheimer ușoară. J Alzheimers Dis;2016:1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L, et al. Memoria examinată prin stimularea electrică a creierului: o trecere în revistă a 80 de ani de fenomene experiențiale. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Craniotomie treaz și inducerea memoriei prin stimulare electrică: de ce descoperirile lui Penfield nu sunt replicate în epoca modernă?. Neurochirurgie. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L, et al. Flashback-uri de memorie induse de stimularea creierului profund din regiunea Fornix în boala Alzheimer. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Funcțiile creierului. Londra: Smith, Elder & Co.; 1876.

9. Ferrier D. Prelegerile crooniene despre localizarea cerebrală. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Cortexul cerebral la om. Lancet. 1931;221:309-312.

11. Penfield W. Mecanisme de memorie. Arch Neurol Psihiatrie. 1952;67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Cortexul cerebral al omului: un studiu clinic de localizare a funcției. JAMA. 1950;144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Proiecții de la fornix la formațiunea hipocampului la maimuța veveriță. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Deficiențe de memorie vizuală după afectarea comisurii anterioare și a fornixului drept. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix ca marker imagistic pentru deficitele episodice de memorie în îmbătrânirea sănătoasă și în diferite tulburări neurologice. Front Aging Neurosci. 2014;6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Anatomia microchirurgicală a comisurei anterioare: corelații cu urmărirea fibrelor imagistice cu tensorul de difuzie și relevanța clinică. Neurochirurgie. 2011;69:ons241-ons246; discuție ons246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Un caz de amnezie după excizia septului pellucidum. J Neurol Neurosurg Psihiatrie. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. O apropiere între emoție și cogniție: amigdala, emoția și auto-relevanța în memoria episodic-autobiografică. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D, et al. Un circuit de memorie uman derivat din leziuni cerebrale care provoacă amnezie. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Mishkin M. Un sistem de memorie la maimuță. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Neuroștiința cognitivă a memoriei umane de la HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.

22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al. Introducere la recomandările grupurilor de lucru ale Institutului Național pentru Îmbătrânire-Asociația Alzheimer privind ghidurile de diagnosticare pentru boala Alzheimer. Dementul Alzheimer. 2011;7:257-262.

23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC, et al. Inițiativa de neuroimagini pentru boala Alzheimer (ADNI): metode RMN. J Magn Reson Imaging. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Amintiri autobiografice episodice de-a lungul timpului: constatări cognitive, neuropsihologice și neuroimagistice. Neurophologie. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J, et al. Conectivitatea prezice rezultatul stimulării profunde a creierului în boala Parkinson. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA, et al. Lead-DBS v2: Către o conductă cuprinzătoare pentru imagistica de stimulare a creierului profund. Neuroimagine. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) Un atlas de imagistică prin rezonanță magnetică in vivo de înaltă rezoluție al regiunii hipotalamice umane. Date științifice, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A, et al. Identificarea țintelor terapeutice din leziunile cerebrale benefice spontane. Ann Neurol. 2018;84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A, et al. Sondarea circuitelor de panică cu stimulare profundă a creierului: analiză conectomică și revizuire a literaturii. Stimul creierului. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB, et al. Baza rețelei de convulsii induse de stimularea profundă a creierului: revizuirea literaturii și analiza conectivității. World Neurosurg. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J, et al. Localizarea rețelei de leziuni a libertății convulsive după ablația termică interstițială cu laser ghidată de RM. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Sinteză automată la scară largă a datelor neuroimagistice funcționale umane. Metode Nat. 2011;8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, și colab. Un sistem de etichetare automatizat pentru subdiviziunea cortexului cerebral uman pe scanările RMN în regiuni de interes bazate pe gyral. Neuroimagine. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Decodificarea activității creierului folosind un atlas funcțional-anatomic probabilistic la scară largă al cogniției umane. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD, et al. Anatomia funcțională a stimulării nucleului subtalamic în boala Parkinson. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A, et al. Punctele dulci probabilistice prezic rezultatul motor pentru stimularea profundă a creierului în boala Parkinson. Ann Neurol. 2019;86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. Maparea probabilistică a efectelor stimulării cerebrale profunde în tremor esențial. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Îmbunătățirea clusterului fără prag: abordarea problemelor de netezire, dependență de prag și localizare în inferența clusterului. Neuroimagine. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Rolul nucleului de pat al terminalelor striei în învățarea și memoria aversive. Învață Mem. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Iminența amenințării dictează rolul nucleului de pat al terminalelor striei în frica contextuală. Neurobiol Learn Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amnezie în urma unei secții bilaterale traumatice a fornixului. Neurologie. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C, et al. Un rol disproporționat pentru fornix și corpuri mamilare în amintirea versus memoria de recunoaștere.Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Rolul comisurilor creierului anterior în integrarea mnemonică biemisferică la macaci. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Rolul comisurilor proencefalului în specializarea emisferică și memoria la macaci. Structura şi funcţia comisurilor cerebrale;1979

45. Kucharski D, Burka N, Hall WG. Membrul anterior al comisurii anterioare este o cale de acces la amintirile de preferințe olfactive stocate contralaterale. Psihobiologie. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, et al. Profilul de conectivitate predictiv pentru stimularea eficientă a creierului profund în tulburarea obsesiv-compulsivă. Biol Psihiatrie. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J, et al. Organizarea cortexului cerebral uman estimată prin conectivitate funcțională intrinsecă. J Neurofiziol. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS, et al. Abordarea neuroimagistică a proiectului Human Connectome. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M, et al. Conectivitatea creierului normativă vs. specifică pacientului în stimularea creierului profund. Neuroimage 2020;224:117307.