Dereglarea semnalizării calciului și dezvoltarea și progresia bolii

Importanța calciului intracelular (Ca2 plus) în reglarea funcțiilor biologice integrale, cum ar fi diviziunea celulară, motilitatea celulară, autofagia, apoptoza și transcripția genelor prin capacitatea sa de al doilea mesager omniprezent este clară. Cu toate acestea, delimitarea rolului Ca2 plus semnalizarea în cadrul bolii și progresiei bolii este mai puțin definită.

Faceți clic pentru a cistanche tubulosa capsule pentru neuroprotecție

Dovezi recente demonstrează că semnalizarea Ca2 plus este disfuncțională în tulburările neurodegenerative precum boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și boala Huntington (HD) [1], dereglarea semnalizării Ca2 plus asociată, de asemenea, cu autoimunitatea, astmul și chiar cancer pulmonar. În special, consecințele pulmonare ale dereglării Ca2 plus homeostaziei pot include dezvoltarea patologiei: inflamația căilor respiratorii, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), leziunea pulmonară acută (ALI), sindromul bolii respiratorii acute (ARDS) și cancerul pulmonar [2] .

Cu toate acestea, există puține informații despre rolul pe care îl joacă fluxurile intracelulare de Ca2 plus concentrație în aceste boli pulmonare. Aici, vom evidenția pe scurt înțelegerea noastră actuală a rolului pe care îl joacă anomaliile de semnalizare Ca2 plus în contextul bolii pulmonare, cu accent specific pe rolul intrării Ca2 plus rezident în reticulul endoplasmatic (ER) și potențialul său ca țintă terapeutică. pentru tratarea bolilor pulmonare.

După cum sa menționat anterior, Ca2 plus celular este important pentru fiziologia pulmonară normală, precum și pentru reglarea răspunsurilor inflamatorii atât împotriva expunerilor de mediu, cât și a celor patogene [3]. În stările bazale, nivelurile intracelulare de Ca2 plus sunt strâns reglate și menținute. Cu toate acestea, atunci când este stimulat corespunzător, are loc eliberarea intracelulară de Ca2 plus. În special, atunci când Ca2 plus este eliberat inadecvat din ER, epuizarea semnificativă a Ca2 plus rezident în ER este asociată cu apoptoza celulară, răspunsuri proinflamatorii și dereglarea frecvenței bătăilor ciliare [4].

Ca atare, modularea Ca2 plus tulburarea de semnalizare este asociată cu boala în întregul corp. De remarcat, un accent recent a fost pus pe folosirea țigărilor electronice (cunoscută și sub denumirea de țigarete electronice sau țigări electronice) sau „vaping”, care prezintă doar o vignetă de Ca2 plus semnalizare și boală. Literatura recentă a prezentat o asociere convingătoare între utilizarea fie a țigaretei combustibile tradiționale, fie a utilizării/vapingului de țigări electronice și a semnalizării Ca2 plus și dereglarea acesteia, care în cele din urmă are ca rezultat citotoxicitatea epiteliului pulmonar. Pe scurt, noi (și alții) am folosit atât modele in vitro, cât și in vivo pentru a demonstra că expunerea la lichide de țigară electronică (lichide electronice, care sunt produsele efectiv consumate în timpul procesului de vapoare) poate crește nivelurile de Ca2 plus citosolic și poate duce în citotoxicitate și/sau patologie semnificativă [3,5–8].

Într-adevăr, în timp ce un studiu a demonstrat că afluxul de Ca2 plus este diminuat în epiteliul bronșic al fumătorilor tradiționali, ceea ce se datorează scăderii mobilizării Ca2 plus dependent de ORAI3-[3], studiile au arătat, de asemenea, că anumite arome de e-lichid. combinațiile cresc în mod specific nivelurile de Ca2 plus citosolic atât în ​​linia de celule epiteliale bronșice umane CALU-3, cât și în celulele epiteliale bronșice umane derivate primar. Aceste din urmă observații se corelează cu creșterea citotoxicității [5].

În plus, atunci când se utilizează e-lichide demonstrat anterior că crește semnificativ nivelurile intracelulare de Ca2 plus, s-au observat niveluri crescute ale citokinei inflamatorii IL-6, precum și apoptoză și moarte celulară atât în ​​celulele CALU-3, cât și într-un A doua linie de celule epiteliale umane, A549 [6]. Mai recent, folosind o metodă consacrată de a furniza e-lichide vaped, am evaluat efectele vapingului asupra expunerii pulmonare la țigări electronice in vivo folosind un model murin.

Rezultatele noastre au demonstrat un rol pentru creșterea eliberării de Ca2 plus rezident în ER și exacerbarea clară a bolii pulmonare atunci când se folosește fie o provocare bacteriană, fie virală, care a fost legată de expunerea acută anterioară la vaporizare. Aceste date sugerează cu tărie că vapingul poate deregla rezervele intracelulare de Ca2 plus, contribuind astfel la creșterea patogenezei și a morbidității după o provocare cu patogen pulmonar.

Am folosit în continuare farmacologia, adică tratamente cu molecule mici, pentru a consolida asocierea dintre o expunere dublă, adică provocarea bacteriană sau virală cu expunerea anterioară la vaping, și patologia mediată de Ca2 plus. În cele din urmă, s-a teoretizat că vapingul induce polarizarea macrofagelor M0 la macrofagele M1 proinflamatorii, care este un proces documentat a fi mediat de niveluri crescute de Ca2 plus intracelular [7,9].

Astfel, vaporizarea poate declanșa polarizarea macrofagelor și poate duce la acumularea de populații de macrofage inflamatorii în plămân, ceea ce ar crește inflamația pulmonară. Acesta este un alt mecanism proinflamator pe care îl investigăm în prezent in vivo. Deoarece semnalizarea Ca2 plus este intrinsec importantă pentru homeostazia biologică generală, terapiile nu pot fi proiectate pentru a reduce în general semnalizarea în prezența unui factor stimulator.

Această descriere anterioară ar fi mai asemănătoare cu folosirea unui „ciocan” proverbial pentru a trata o boală. Într-adevăr, trebuie urmărite abordări specifice și direcționate pentru a modula Ca2 plus semnalizarea și pentru a diminua inflamația atunci când este justificat. Cu toate acestea, o astfel de abordare oferă un nivel de complexitate studiilor care implică patologii dependente de Ca2 plus, necesitând astfel noi abordări și studii inovatoare și, fără îndoială, intensive pentru a dezvolta „reostatul” adecvat pentru designul terapeutic.

Astfel, acest număr special despre „Dereglarea semnalizării calciului și dezvoltarea și progresia bolii” abordează setul complex de circumstanțe care rezultă atunci când o cascadă de semnalizare atât de importantă intrinsec, cum ar fi semnalizarea Ca2 plus, este dereglată și patologia rezultată care poate rezulta.

Lucrările cuprinse vor scoate la lumină noile rezultate de ultimă oră și experimentale care vor conduce studii viitoare în acest domeniu, care vor elucida cadrul de semnalizare Ca2 plus și modul în care dereglarea acestuia poate duce la boală. În plus, această problemă este menită să evidențieze potențiale aplicații terapeutice noi și/sau direcții pentru a ameliora Ca2 plus dereglarea și, prin urmare, boala, care va necesita studii interdisciplinare în domeniile geneticii, toxicologiei, fiziologiei și nu numai.

Cum protejează Cistanche neuronii?

S-a demonstrat că Cistanche are efecte neuroprotective prin reglarea diferitelor mecanisme celulare, cum ar fi reducerea stresului oxidativ, reglarea sistemului imunitar, creșterea factorilor neurotrofici precum factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și îmbunătățirea funcției mitocondriale. Aceste mecanisme lucrează împreună pentru a reduce daunele neuronale și pentru a promova supraviețuirea neuronală. În plus, s-a descoperit că Cistanche are efecte antiinflamatorii, care pot reduce daunele neuronale induse de inflamație. În general, aceste proprietăți contribuie la efectele neuroprotectoare ale Cistanche.

Referințe

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Semnalizarea calciului și mecanismele moleculare care stau la baza bolilor neurodegenerative. Calciul celular. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Calciu și cancer: țintirea Ca2 plus transport. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Richard, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; et al. Deteriorarea metabolismului calciului epitelial bronșic la fumători și boala pulmonară obstructivă cronică. Scăderea semnalizării ORAI3. A.m. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; et al. Controlul macroautofagiei prin calciu, kinaza kinaza beta dependentă de calmodulină și Bcl-2. Mol. Cell 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Foarfece, SB; Tarran, R. E-lichidele aromate cresc nivelurile citoplasmatice de Ca(2 plus) în epiteliul căilor respiratorii. A.m. J. Physiol. Celula pulmonară. Mol. Physiol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Onyenwoke, RU JUUL expunerea la e-lichid provoacă răspunsuri citoplasmatice Ca(2 plus) și duce la citotoxicitate în celulele epiteliale ale căilor respiratorii cultivate. Toxicol. Lett. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Efectele celulare ale e-lichidelor care conțin sare de nicotină. J. Apl. Toxicol. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Constituenții de fum de tutun declanșează eliberarea de calciu citoplasmatic. Appl. Toxicol in vitro. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Soare, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aaland, MO; et al. Polarizarea macrofagelor M1 depinde de intrarea mediată de calciu TRPC1-. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* și Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Departamentul de Științe Biologice și Biomedicale, Colegiul de Sănătate și Științe, Universitatea Centrală din Carolina de Nord, Durham, NC 27707, SUA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, Room 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, SUA

3 Departamentul de Științe Farmaceutice, Universitatea Centrală din Carolina de Nord, Durham, NC 27707, SUA