Produsele naturale pot trata bolile de rinichi?

Semnalizarea redox în rinichiul îmbătrânit și oportunitate de intervenție terapeutică prin produse naturale

Contact: emily.li@wecistanche.com

Yuan-Yuan Chena,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aȘcoala de Farmacie, Facultatea de Știința Vieții și Medicină, Universitatea Northwest, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, China

^bDivizia de Nefrologie și Hipertensiune, Școala de Medicină, Universitatea din California Irvine, Irvine, CA, 92897, SUA

^cDepartamentul de Nefrologie, Spitalul de Medicină Tradițională Chineză Shaanxi, nr. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, China

^dNational Institutes for Food and Drug Control, State Food and Drug Administration, Nr. 2 Tiantan Xili, Beijing, 100050, China

Cuvinte cheie:Cistanche, Beneficii Cistanche, semnalizare redox,Boală de rinichi, Rinichi în vârstă,Boala renala, Stresul oxidativ,Produs natural, Ținta terapiei.

REZUMAT

Boli de rinichisunt probleme publice grave cu morbiditate și mortalitate ridicată în populația generală și întârzie puternic funcția renală odată cu îmbătrânirea, indiferent de cauză. Deși au fost atribuite nenumărate strategii pentru a preveni sau valorifica progresia bolii, din păcate, până în prezent, există o lipsă de terapii eficiente, parțial din cauza cunoștințelor insuficiente a mecanismelor patologice subiacente, indicând că sunt necesare urgent studii mai profunde. În plus,produse naturalesunt din ce în ce mai recunoscute ca o sursă alternativă pentru intervenția bolii datorită siguranței și eficacității lor puternice, care ar putea fi exploatate pentru descoperirea de noi medicamente. În această revizuire, expatăm în primul rând noile progrese privind mediatorii care ar putea fi susceptibili de a viza rinichii și rinichii îmbătrâniți.boli de rinichi, inclusiv nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat oxidază (NOX), factor de creștere transformator- (TGF- ), sistemul renină-angiotensină (RAS), factorul nuclear eritroid 2 factori legați 2 (Nrf2), receptorul activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR), produșii finali de glicație avansată (AGE), precum și microARN și vitagene. De remarcat, încheiem subliniind câtevaproduse naturalecare au potențialul de a facilita dezvoltarea unui tratament nou pentru pacienții cu nenumărateboli renale.

Caprodus natural,Cistancheîmbunătățește funcțiile rinichilor și protejează rinichii

1. Introducere

Boli de rinichirămân probleme majore de sănătate cu o prevalență ridicată în întreaga lume și o varietate de procese fiziopatologice sunt implicate în progresie [1–3]. Stresul oxidativ este o condiție patologică în care generarea de specii reactive de oxigen (ROS) depășește cu mult capacitatea de captare a sistemelor de apărare antioxidantă, care joacă un rol deosebit de esențial în patogeneza nenumăratelor tulburări renale [4-6]. Având în vedere eficacitatea puțină și limitată a terapiilor actuale pentrurenalboli, normalizarea ROS utilizând intervenția bazată pe mecanism reprezintă o alternativă promițătoare pentru arestareboală de rinichiprogresie [7–11].

Dovezile tot mai mari au dezvăluit că o serie de procese fiziologice care au dedicat mult producției de ROS au fost publicate anterior în detaliu, cum ar fi activarea căii hexozaminei, reglarea în creștere a proteinei kinazei C, alterarea căii poliolului și hiperactivarea sistemului nervos autonom [4,12,13]. Aici subliniem doar pe scurt progresele recente în mediatorii generării ROS care au fost strâns asociați cu reglarea rinichilor cu îmbătrânirea și condițiile patologice, de dragul conciziei, inclusiv nicotinamida adenin dinucleotid fosfat oxidaza (NOX), factorul de creștere transformator (TGF-). ), sistemul renină-angiotensină (RAS), factorul nuclear eritroid 2 factori legați 2 (Nrf2), receptorul activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR), produșii finali de glicație avansată (AGE), precum și microARN și vitagene (Fig. 1). ROS este de o importanță capitală pentru progresia bolii și o înțelegere aprofundată a acestor mediatori va deschide calea către dezvoltarea în plină expansiune a terapiilor împotrivaboli de rinichiîntrucât joacă roluri vitale în semnalizarea redox.

Fig. 1. Mecanismele în principal moleculare și interacțiunea lor între semnalizarea redox în rinichii șiboală de rinichi. Nenumărate enzime contribuie la generarea ROS, dintre care familia NOX are generatori dedicați de superoxid intracelular și hidrogen care sunt puternic implicați în semnalizarea redox. Elementele RAS sunt de o importanță capitală pentru activarea semnalizării TGF-/Smad, care joacă un rol esențial în generarea ROS prin reglarea NOX4. În plus, calea de semnalizare AGERAGE este, de asemenea, implicată în progresia stresului oxidativ prin medierea NOX4. De notat, PPAR și Nrf2 prezintă un potențial de protecție împotriva stresului oxidativ prin inhibarea TGF-/Smad și, respectiv, prin promovarea răspunsurilor antioxidante. AGT, angiotensinogen; ANG I, angiotensină I; ANG II, angiotensină II; AT1, receptor de angiotensină II tip 1; AT2, receptor pentru angiotensină II tip 2; ERK, kinaza extracelulară legată de semnal; HO, hemoxigenază; MEK, protein kinază activată de mitogen/kinază legată de semnal extracelular; NQ01, NAD(P)H dehidrogenază (chinonă) 1; SARA, ancora smad pentru activarea receptorului.

În plus, unele medicamente comerciale aprobate de FDA au fost raportate că prezintă efecte secundare grave, care au împiedicat grav utilizarea lor clinică, sugerând că sunt necesare urgent noi medicamente și strategii [14-16]. În această revizuire, evidențiem multe produse naturale care ar putea viza mediatorii menționați mai sus, așa cum este exemplificat prin 25-O-metilarea F [17], acidul poricoic ZA [18] și acidul salvianolic A [19], care ar putea oferă o nouă strategie terapeutică pentru tratamentulboli renale.

2. Stresul oxidativ asociați noi mediatori în bolile renale și renale îmbătrânite

2.1. semnalizare NOX

Nenumărate enzime contribuie la generarea ROS, dintre care familia NOX are generatori dedicați de superoxid intracelular și hidrogen care sunt puternic implicați în semnalizarea redox în condiții sănătoase și patologice [20-22]. Familia NOX este formată din cinci izoforme, inclusiv NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 și NOX5, care accelerează producția de ROS în sistemul vascular [23-27]. În acest scenariu, trecem conceptul la NOX4 este un factor critic pentru diferite afecțiuni renale, deoarece NOX4 este cel mai abundent în rinichi [28-30].

La rinichi, fibroza este prelungirea patologică a răspunsului procesului de vindecare a rănilor la leziunile cronice sau repetate, care reprezintă calea comună a aproape tuturor celor progresive.boli renaleindiferent de etiologie și poate duce în cele din urmă la perturbarea arhitecturii și pierderea funcției [31,32]. Vindecarea rănilor se desfășoară în general prin trei perioade care se suprapun provizoriu, dar distincte din punct de vedere funcțional, inclusiv faza inflamatorie inițială, precum și faza proliferativă.

și faza de maturare [31,33]. Matricea extracelulară provizorie exacerbată de citokină fibrogenă se degradează și facilitează remodelarea tisulară, a cărei dereglare sau leziunea cronică persistentă permite oportunitatea adecvată pentru formarea unei leziuni fibrotice [34–36]. Deși fibroza a fost recunoscută anterior ca progres ireversibil [37], dovezile emergente au demonstrat că anumite circumstanțe au permis rezolvarea fibrozei atunci când

cauzele prevenibile ale fibrogenezei au fost eradicate [38–40]. ROS derivate de NOX a fost implicată strâns în numeroase fibroze de organe, cum ar fi inima, ficatul, plămânul și rinichii [41–43], în special pentru NOX4 în mediul nefropatic, care a fost recunoscut ca fiind cele mai abundente izoforme în celulele epiteliale tubulare proximale renale. 29]. S-a dovedit că o reducere a exprimării NOX4 prin tratamentul cu acid carnosic protejează împotriva fibrozei renale induse de obstrucția ureterală unilaterală, alimentând

entuziasm considerabil pentru blocarea NOX4 ca terapie atractivă [44]. Cu toate acestea, a existat o controversă susținută cu privire la rolul suprimării NOX4 în atenuarea fibrogenezei, deoarece ștergerea NOX4 a fost asociată și cu accelerarea fibrozei [45]. În plus, creșterea ROS poate acționa ca un semnal puternic pentru senescența accelerată [46], iar NOX4 a fost puternic asociat cu vârsta înaintată, deoarece a facilitat vindecarea rănilor și diferențierea miofibroblastelor la modelele animale tinere, în timp ce a exacerbat fibroza substanțială la șoarecii în vârstă. Mai mult, consensul că NOX4 a acționat ca un mediator cheie al disfuncției glomerulare în mediul hiperglicemic prin modularea fumarat-hidratazei este din ce în ce mai recunoscut ca un mecanism emergent al diabetului.boală de rinichi[47], evidențiind importanța inhibării NOX4 în tratamentul nefropatiei diabetice [29].

NOX a jucat, de asemenea, un rol decisiv în inițierea și progresia tumorigenezei [48,49] prin mediarea homeostaziei redox. NOX4 a promovat tumorigeneza renală prin exprimarea și acumularea expresiei factorului inductibil de hipoxie, care a fost declanșată de mecanisme transcripționale și post-translaționale [50]. De remarcat, angiogeneza a accelerat creșterea tumorii, iar NOX4 a contribuit la tumorigeneza renală prin modularea angiogenezei, indicând că NOX4 este o țintă potențială pentru exploatarea terapeutică [51]. Cu toate acestea, datorită studiilor corespunzătoare ale NOX4 în cancer, este încă în copilărie, rămâne de determinat o înțelegere mecanică mai profundă a NOX4 în tumorile renale.

2.2. Semnalizare TGF-/Smad

Pe măsură ce reflectăm asupra investigațiilor relevante, precum și rezumăm rezultatele acumulate, se recunoaște, în general, că stresul oxidativ a avut un rol esențial în nenumărateboli de rinichipe lângă mediul inflamator, subliniind potențialul eradicării ROS în dezvoltarea de noi strategii terapeutice [52–54]. TGF- și receptorul său mama mic împotriva decapentaplegic (Smad) este de o importanță critică pentru fibroza renală prin diferențierea miofibroblastelor și acumularea de citokine inflamatorii [55]. În plus, un număr tot mai mare de dovezi a arătat că TGF- a fost implicat în stresul oxidativ și NOX4 a fost cel mai responsabil pentru generarea de ROS indusă de TGF- - printr-o cascadă de semnalizare TGF-/Smad/ROS [56,57]. Cea mai convingătoare dovadă a rezoluției fibrogenezei asociată cu TGF-/NOX4 la ființe umane a fost observată în plămân. Studiile în creștere au evidențiat faptul că NOX4 a fost reglat în creștere ca răspuns la TGF- printre pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică [58] și tratamentul terapeutic cu inhibarea NOX4 mediată de creșterea degradării proteazomale [59] sau ARN interferent mic [60] ar putea atenua progresia fibrogenezei. . Din păcate, până acum, mecanismul de bază al TGF- și NOX4 la oameni și modelele animale de fibroză renală rămâne evaziv și o elucidare mai profundă este esențială pentru prevenirea sau valorificarea complicațiilor renale.

2.3. RAS

O altă consecință severă a ROS excesiv în celulele intrarenale este activarea RAS și a elementelor sale aferente [61], o mai bună înțelegere a cărora poate facilita exploatarea strategiilor terapeutice eficiente pentru pacienții cuboala renala. RAS are potențialul de a declanșa fibroza renală, iar activarea RAS este indusă de ROS direct sau mediată prin generarea de AGE. Toate componentele RAS există în țesuturile renale, inclusiv renina, angiotensinogenul, enzima de conversie a angiotensinei, angiotensina II, receptorul angiotensinei II tip 1 și receptorii angiotensinei II tip 2, iar fibroza poate prelua controlul angiotensinei II pentru a deteriora fibrogeneza prin stimularea expresiei TGF. sau fosforilarea Smad2 și Smad3 [55]. De notat, blocarea RAS de către blocanții receptorilor de angiotensină sau inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei a fost primul medicament antifibrotic eficient care s-a dovedit eficient pentru a atenua progresia fibrogenezei renale [62].

În plus, stresul oxidativ este, de asemenea, implicat în patogeneza leziunii renale [63] și activarea RAS indusă de TGF- -afișează o potență uriașă în progresia bolii [64]. Rezolvarea leziunii renale induse de angiotensină II și a fibrozei la modelele animale oferă dovezi suplimentare pentru faptul că restrângerea cascadei de semnalizare RAS a făcut posibilă supraviețuirea pacienților cuboli de rinichi [65].

Cistanchepentru a trata bolile renale și pentru a proteja rinichii

Stresul oxidativ/axa RAS contribuie, de asemenea, la nefropatia diabetică [4], subliniind importanța stresului oxidativ/blocarea axei RAS în tratamentul pacienților cu nefropatie diabetică. În special, o înțelegere atentă a mecanismelor de bază ale modulării stresului oxidativ este o condiție prealabilă înainte de a ajunge la aplicarea clinică, deoarece speciile oxidante sunt modificate dinamic. Mai mult, RAS, în special pentru axa receptorului angiotensină II/angiotensină II de tip 1, a accelerat afectarea renală odată cu îmbătrânirea prin generarea de ROS [66], oferind o nouă perspectivă asupra prevenirii bolii.

2.4. Semnalizarea Nrf2

Nrf2, un activator de transcripție inductibil, este în general recunoscut ca un mediator principal al răspunsurilor variante de detoxifiere, precum și al homeostaziei redox și oferă citoprotecție împotriva stresului oxidativ sau xenobiotic [67,68]. Răspunsurile antioxidante sunt modulate de calea de semnalizare Nrf2 în combinație cu proteina 1 asociată ECH-like Kelch (Keap1), rezultând o exprimare crescută a unei serii de factori antioxidanti pentru a contrabalansa stresul oxidativ, cum ar fi hemoxigenaza 1, glutationul S-transferaza și c-glutamilcisteina sintetaza etc [69]. În condiții bazale, Nrf2 există predominant în citoplasmă ca un complex temporar inactiv prin legarea la Keap1, o moleculă represoare care este asociată pozitiv cu ubiquitinarea Nrf2 [70], în timp ce alchilarea Keap1 facilitează acumularea sintezei Nrf2, precum și translocarea acestuia în nucleu. în mediu oxidativ [70–73]. În nucleu, Nrf2 se combină cu secvențele de reglare ale genelor responsabile cu moleculele antioxidante și detoxifiante, care erau cunoscute ca elemente de răspuns electrofil sau elemente de răspuns antioxidant.

Având în vedere rolul deteriorării Nrf2 în inflamația indusă de CKD și stresul oxidativ [74], există numeroase studii care au demonstrat că dezvoltarea farmacologică care vizează îmbunătățirea expresiei Nrf2 ar putea fi exploatată pentru prevenirea nu numaiboli renaledar și o multitudine de alte obstacole patologice în care stresul oxidativ a jucat un rol deosebit de important în patogeneză [4,75]. În plus, Xiao și colab. a subliniat că restaurarea Nrf2 și inhibarea Keap1 au ameliorat dramatic leziunea tubulară indusă de mitofagie la modelele animale de diabet zaharat, subliniind că Nrf2 poate fi o țintă potențială terapeutică pentru afectarea rinichilor [76]. Șoarecele keap1-null este un model ideal pentru a investiga activitatea Nrf2, deoarece Keap1 reprimă strâns calea de semnalizare a Nrf2 în condiții normale, în timp ce șoarecii Keap1-null mor frecvent din cauza hiperkeratozei esofagiene din cauza hiperactivării Nrf2, care limitează sever Ancheta Nrf2. Din fericire, modelul de șoarece în curs de dezvoltare, șoarecii Keap2-defecti și sistemici Keap1-nrf1-esofagiani prezintă o expresie ridicată a Nrf2 din cauza deficienței Keap1, dar fără letalitate juvenilă sau hipercheratoză esofagiană, alimentând un entuziasm considerabil pentru o mai bună înțelegere a protecției. sisteme de apărare [77].

În plus, există numeroase studii care au evidențiat că fibroza persistentă în îmbătrânire ar putea fi asociată cu dezechilibrul redox dintre Nox4 și Nrf2 [78,79]. Prevalența fibrozei patologice a crescut odată cu înaintarea în vârstă prin pierderea homeostaziei redox Nox4-Nrf2, iar șoarecii în vârstă au arătat un potențial afectat de inversare a fibrozei, subliniind importanța restaurării Nox{4-Nrf2 în intervenția terapeutică. [80,81]. Cu toate acestea, deși conservarea Nrf2 ar putea fi plauzibilă în împiedicarea fibrozei persistente, există o lipsă severă de studii relevante privind fibroza renală și utilizarea lor clinică rămâne o provocare extraordinară.

2.5. semnalizare PPAR

PPAR este un factor de transcripție dependent de ligand care joacă roluri critice în diferite procese metabolice, pe lângă efectele antiinflamatorii semnificative [82]. Dovezile emergente au sugerat că PPAR a fost implicat în echilibrul redox [83], iar agonistul PPAR a arătat potențial de protecție împotriva stresului oxidativ [84]. PPAR a fost de o importanță capitală pentru menținerea homeostaziei metabolice renale, a cărei deficiență a exacerbat nefropatia/fibroza renală, indicând că conservarea PPAR ar putea fi urmărită pentru exploatarea farmaceutică. În plus, PPAR a interacționat și cu TGF- 1. TGF- 1 ar putea regla în jos PPAR prin miR{-130a/301b în celulele musculare netede vasculare, în timp ce PPAR a inhibat metabolismul glucozei prin medierea TGF- 1/Smad3, sugerând că PPAR este o țintă promițătoare, cu o promisiune deosebită. pentru a termina fibrogeneza [62].

Cu excepția factorilor menționați mai sus, Klotho, o proteină anti-îmbătrânire exprimată în principal în rinichi, este o genă țintă a PPAR care este strâns asociată cu dezvoltarea și progresiaboli renale[85], ceea ce face ca vârsta înaintată să fie mai prevenibilă decât inevitabilă. Rinichiul îmbătrânit este susceptibil la leziuni ale rinichilor variante [86] și PPAR-urile au fost esențiale pentru nenumărate răspunsuri inflamatorii legate de vârstă, inclusivboli renale[87]. Probabilitatea de a adăposti leziuni renale este mai mare la modelele animale sau la pacienții cu pierdere de Klotho, iar conservarea Klotho ar putea proteja rinichiul împotriva diferitelor medii patologice [85], evidențiind importanța intervenției Klotho în dezvoltarea strategiei terapeutice. Cu toate acestea, deși agoniștii PPAR s-au dovedit că inversează sau previn afectarea rinichilor, există încă puține studii clinice randomizate pentru a elucida în continuare siguranța și eficacitatea acestor molecule, ceea ce întârzie sever utilizarea lor.

2.6. VÂRSTE

AGE și receptorul pentru AGE (RAGE) sunt implicați inseparabil în inflamația renală și stresul oxidativ [88]. Hiperglicemia cronică sau susținută a dus la legarea covalentă non-enzimatică a unei serii de carbohidrați, exemplificat de glucoză, la lipide și proteine ​​într-un proces fiziologic cunoscut sub numele de glicație [89]. Produsele de glicare care s-au format pe termen scurt s-ar putea combina pentru a genera structuri reticulate recunoscute ca AGE. Aceste lipide și proteine ​​modificate au fost strâns asociate cu RAGE și au declanșat o cascadă de semnalizare prin care generarea ROS și activarea factorului nuclear-kB (NF-kB). În plus, există un cerc vicios, deoarece NF-kB ar putea regla și expresia RAGE, accelerând în continuare sinteza de citokine și ROS [90].

Nenumărate studii au evidențiat faptul că stresul oxidativ a fost o etiologie majoră a nefropatiei diabetice [4], iar calea de semnalizare AGE-RAGE a jucat un rol crucial în patogeneză prin exacerbarea generării ROS [91], care a fost recunoscută ca fiind una dintre cele cinci celulare și moleculare. mecanisme de semnalizare redox în complicațiile diabetului [4]. În plus, inhibarea AGE sau knockout-ul RAGE ar putea atenua dramatic leziunile renale cauzate de mecanismele moleculare redox, precum și producția de numeroase citokine proinflamatorii [92], sugerând că intervenția pe axa AGE-RAGE-ROS ar putea fi investigată pentru prevenirea sau valorificarea nefropatiei diabetice. prin atenuarea stresului oxidativ. Din păcate, până acum, procesul precis de AGE/RAGE asupra generării ROS a rămas evaziv din cauza investigațiilor sever limitate, dar există un număr tot mai mare de dovezi care sugerează că semnalizarea AGE-RAGE a contribuit mult la activarea NOX [19].

În afară de factorii menționați mai sus, supraexprimarea AGE a fost asociată și cu progresia nondiabetică a tulburărilor renale, cum ar fi obezitatea [93] și vârsta înaintată [94]. Knockout-ul RAGE ar putea facilita recuperarea daunelor, subliniind importanța blocării RAGE ca o potențială abordare terapeutică [94,95]. De remarcat, deși faptul că o reducere a RAGE a fost esențială pentru a proteja împotriva obezității și îmbătrânirii la șoareci este plauzibil, studii mai profunde rămân de determinat, deoarece modelele animale disponibile adesea nu pot recapitula pe deplin bolile umane relevante și, prin urmare, terapiile promițătoare care conduc la regresia de damnificare nu se poate traduce direct în strategie la oameni.

2.7. MicroARN-uri

Studiile funcționale au arătat că dereglarea microARN este cauzală în nenumărate boli, microARN-urile acționând ca activatori sau supresori, iar cunoașterea rolurilor microARN-urilor în progresia bolii a făcut ca microARN-urile să fie ținte atractive ale modalităților terapeutice [96-99]. Aici, evidențiem doar microARN-21, -205 și -153 care joacă roluri esențiale în tulburările renale.

Numeroase studii au indicat că microARN-21 a contribuit la patogeneza fibrozei în mai multe organe, așa cum este exemplificat de rinichi, prin mediarea căilor metabolice care au o importanță proeminentă pentru producția de ROS, precum și pentru generarea de ATP și semnalizarea inflamatorie [100], în timp ce microARN -21 inhibiția sau knockout-ul ar putea proteja împotriva fibrogenezei ca răspuns la leziuni renale [101]. Mai mult decât atât, microARN asociat fibrozei-21 a fost microARN-urile cu cea mai mare reglare în modelele animale de transplant de rinichi alogenic, al căror antagonism a avut efecte benefice asupra dereglării cronice a alogrefei renale, evidențiind că tăcere microARN ar putea fi o opțiune terapeutică promițătoare la pacienții care urmează rinichi. transplantul prin stoparea progresiei disfuncției cronice a alogrefei renale [102]. Cu toate acestea, consensul emergent că atât supraexprimarea, cât și suprimarea microARN-21 ar putea accelera respirația mitocondrială bazală, precum și cea maximă, este din ce în ce mai recunoscut [103], ceea ce este destul de diferit de cel din investigațiile anterioare. În mod colectiv, până în prezent, există puține studii relevante despre nivelul optim de microARN-21 în utilizarea clinică, iar eficacitatea terapeutică a tăcere microARN-21 la ființele umane rămâne o provocare enormă din cauza gravității investigații limitate.

O reducere a microARN-205 în celule a fost susceptibilă la stresul oxidativ, a cărui suplimentare a atenuat leziunile renale, sugerând că microARN-205 poate fi o nouă țintă terapeutică pentru leziunile renale acute și cronice.boală de rinichi[104]. În mod uimitor, aceasta este singura dată când microARN-205 a fost studiat în celulele tubulare renale sub stres oxidativ, iar eficacitatea microARN-205 în inversarea leziunilor renale rămâne de determinat. Liu și colab. semnalizarea redox indusă de Pb descoperită în rinichii de șobolan a fost atenuată de tratamentul cu extract de procianidină din semințe de struguri prin activarea căii de semnalizare Nrf2 și suprimarea microARN-153 pentru prima dată [105], oferind o nouă perspectivă asupra prevenirii și regresiei induse de Pb. nefrotoxicitate. Din păcate, deși antioxidarea procianidinei din semințe de struguri în reducerea leziunilor renale a fost validată în continuare într-o serie de studii, potențialul inhibării microARN-153 a fost rareori acoperit, ceea ce a împiedicat grav utilizarea lor clinică [106].

2.8. Vitagenes

Stresul oxidativ poate contribui la îmbătrânirea rinichilor șiboli renaleprin modularea sistemului vintage. Sistemul Vitagene este responsabil pentru generarea de proteine ​​de șoc termic citoprotector și protejează împotriva stresului oxidativ, acționând ca un sistem redox intracelular primordial [107]. Semnalizarea redox dedică mult deficiențelor cognitive [108,109] și terapiile țintite care vizează restricționarea schimbărilor legate de vârstă ar putea facilita rezultatele clinice, precum și beneficiul de supraviețuire [110,111]. Dovezile din ce în ce mai mari au aruncat lumină asupra rolului neașteptat al recoltelor în medierea îmbătrânirii și a bolilor neurodegenerative transmise de proteinele de șoc termic [112], ceea ce ne extinde dramatic armamentul dincolo de strategiile tradiționale pentru a câștiga mai multe bătălii împotriva vârstei înaintate.

Având în vedere relația proeminentă dintre restaurarea vintage și supraviețuirea pe termen lung în bolile neurodegenerative prin atenuarea daunelor celulare induse de radicali liberi [112–114], este foarte rezonabil să postulăm că țintirea terapeutică a recoltelor oferă o nouă paradigmă în modalitățile antioxidante, care ne poate ajuta să înțelegem între semnalizarea redox și rinichiul îmbătrânit. Din păcate, până în prezent, există o lipsă de cunoștințe suficiente despre vintageboli renaleîntrucât viziunea dominantă asupra efectelor antioxidante ale recoltelor cântărește foarte mult asupra bolilor neurodegenerative. Prin urmare, investigațiile mai profunde sunt de așteptat să progreseze către dezvoltarea terapeutică pentru intervenția afecțiunilor renale.

3. Oportunități terapeutice pentru produsele naturale în îmbătrânirea rinichilor și a bolilor de rinichi

Produse naturaleși metaboliții lor secundari relevanți s-au dovedit a fi terenul fertil pentru descoperirea medicamentelor și exploatarea farmaceutică [31,62,115]. Mai mult decât atât, progresele recente ale platformelor analitice puternice bazate pe genomică, proteomică și metabolomică, precum și bioinformatică au fost utilizate în mod omniprezent pentru a dezvălui bioactivitățile a numeroaseproduse naturale[116–119]. Un număr tot mai mare de studii au susținut acest lucruproduse naturalear trebui revizuită, deoarece efectele secundare ale medicamentelor disponibile comerciale aduceau riscuri și restricționau sever utilizarea acestora. Aproximativ jumătate dintre medicamentele aprobate de FDA din 1981 până în 2014 au fost recunoscute a fiproduse naturaleși derivatele lor [120]. În acest scenariu, demonstrăm o serie de compuși din care au fost izolațiproduse naturalecu potenţiale terapeutice la pacienţii cu rinichi în vârstă şiboală de rinichiprin interferarea cu mediatorii menționați mai sus (Tabelul 1).

Nefropatia diabetică este profund implicată în etiologia stadiului terminalboala renala, iar strategiile terapeutice pentru restrângerea progresiei acesteia rămân limitate [16,121]. Deși mecanismele de semnalizare moleculară care au contribuit la progresia nefropatiei diabetice au fost elucidate, diverși agenți nefroprotectori cu viitor promițător au eșuat în studiile clinice, subliniind o înțelegere insuficientă a căilor patologice [122]. În plus, stresul oxidativ a jucat un rol esențial în patogeneza nefropatiei diabetice și o înțelegere aprofundată a stresului oxidativ poate deschide calea pentru dezvoltarea agenților terapeutici împotriva nefropatiei diabetice [4]. Concluziile importante aleproduse naturaleîmpotriva nefropatiei diabetice au fost descrise [123,124]. Scutellarin [125], precum și Schisandrin B [126] și extractele de Myrciaria cauliflora [127] ar putea atenua nefropatia diabetică prin activarea Nrf2 sau inhibarea căii de semnalizare RAS. Moutan Cortex a avut efecte terapeutice împotriva dereglării rinichilor prin TGF- la șobolanii cu nefropatie diabetică [128]. Mai mult, AGE-RAGE a fost, de asemenea, strâns implicat în progresia nefropatiei diabetice, iar difloretohidroxicarmalolul, un polifenol izolat din Ishige Okamura, a atenuat leziunile renale prin prevenirea generării de AGE în celulele HEK, care ar putea fi urmărit ca un potențial agent terapeutic la pacienții cu diabet zaharat. nefropatie [129]. Hou şi colab. a demonstrat că acidul Salvianolic A a prevenit nefropatia diabetică prin restrângerea AGE-RAGE-NOX4 cu o siguranță validată pentru prima dată [19], ceea ce a accelerat dramatic progresele descoperirii medicamentelor, deoarece nenumărați compuși privind inhibarea AGE-RAGE și regresia nefropatiei diabetice au fost retrași din studii clinice datorită siguranței sale nesatisfăcătoare [130]. Resveratrolul [131,132], kaempferitrin [133] și chrysin [134] ar putea reduce afectarea renală prin AGE/RAGE sau Nrf2-Keap1 în modelele animale de nefropatie diabetică. În plus, resveratrolul a jucat, de asemenea, un rol esențial în protejarea împotriva fibrozei renale diabetice [135], a îmbătrânirii rinichilor [66] și a leziunilor renale [136,137] la modelele animale. Cu toate acestea, aplicarea clinică a resveratrolului rămâne o provocare extraordinară datorită proprietăților farmacocinetice și biochimice nefavorabile, în timp ce conjugații de resveratrol pot aduce o nouă paradigmă în dezvoltarea exploatării farmaceutice, care s-a dovedit a fi mai eficientă decât resveratrolul în neuroblastomul uman SH- Celulele SY5Y [138].

Cistanchepoate trata bolile renale și poate îmbunătăți funcția rinichilor

Fibroza este un proces cronic ca răspuns la inflamația excesivă și leziunile epiteliale și reprezintă procesul comun al aproape tuturor nefropatiilor progresive [34]. Nrf2-Keap1 are o mare importanță pentru rezoluția fibrozei, iar curcumina care vizează restabilirea activității Nrf2 ar putea atenua eficient fibrogeneza la modelele animale cu nefrectomie 5/6 [139]. TGF- și RAS joacă, de asemenea, roluri vitale în patogenia fibrozei [32]. Mou și colab. a demonstrat că Schisandrin B ar putea întârzia fibroza renală prin inhibarea semnalizării TGF pentru prima dată [126], oferind dovezi suplimentare pentru studiile anterioare. Studiile noastre anterioare au descoperit că unele medicamente tradiționale chinezești diuretice, cum ar fi Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] și Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149], au prezentat efecte terapeutice bune asupra fibrozei. Acidul poricoic ZG și ZH au prezentat efecte inhibitoare puternice împotriva fibrozei renale în comparație cu acidul poricoic ZF prin modularea TGF-/Smad3 și angiotensinei II, care ar putea fi cauzate de structurile lor chimice diverse în grupele carboxil și primul inel cu șase atomi [150]. În plus, având în vedere eficacitatea incompletă a blocantului tradițional RAS înboli renale, este de o importanță capitală dezvoltarea de noi terapii care vizează simultan mai multe componente RAS. Acidul poricoic ZA a atenuat semnificativ fibroza tubulointerstițială prin inhibarea reglării în sus a reninei, angiotensinogenului, enzimei de conversie a angiotensinei, receptorului angiotensinei II de tip 1 și căii TGF-/Smad [18]. Acidul poricoic ZC și ZD triterpenoizii tetraciclici secolanostan au protejat eficient împotriva fibrozei renale prin țintirea simultană a tuturor componentelor RAS decât acidul poricoic triterpenoid lanostan tetraciclic ZE, indicând compușii cu schelete secolanostante ar putea funcționa mai bine împotriva fibrogenezei decât cei cu lanostanță pentru care ar putea fi exploatat un schelet nou. Inhibitori RAS [151]. Mai mult decât atât, 25-O-metilalisolul F, izolat din Alisma Orientale, ar putea atenua fibroza tubulointerstițială prin țintirea mai multor componente RAS fără efect proliferativ sau citotoxic remarcabil asupra celulelor NRK-52E, oferind o nouă perspectivă asupra dezvoltării de noi intervenție terapeutică împotriva fibrozei și blocării RAS [17].

Produse naturalede asemenea cronic retardatboală de rinichi[152], insuficiență renală [153,154] și nefrotoxicitate [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge este aprodus naturalcu o mie de ani de aplicare clinică [156]. Extractul de Salvia miltiorrhiza ar putea atenua semnificativ insuficiența renală cronică indusă de adenină prin căile de semnalizare NOX/ROS și TGF-/Smad [157], ceea ce oferă dovezi suplimentare pentru încorporareaproduse naturaleîn viitorul studiu împotriva insuficienței renale cronice. Acidul poricoic A, izolat din Poria cocos, a scăzut cronicboală de rinichi[158] și tranziția leziunii renale acute la croniceboală de rinichiprin reglarea cascadei de semnalizare Nrf2 [159]. Ergone, un compus major al Polyporus umbellatus, a oprit deteriorarea tubulară și a prevenit în continuare fibroza tubulointerstițială prin blocarea traductorului de semnal TGF [160]. În plus, povara nenumăratelor boli atribuite poluării cu metale grele devine o problemă de sănătate globală [161]. Studii care vizează investigarea relației dintreproduse naturaleprecum și stresul oxidativ și indus de metaleboli de rinichipoate ajuta la dezvoltarea exploatării farmaceutice. Liu și colab. a demonstrat că extractul de procianidină din semințe de struguri are potențialul de a atenua stresul oxidativ indus de Pb prin suprimarea microARN-153 și activarea căii de semnalizare Nrf2 pentru prima dată, oferind noi ținte terapeutice pentru nefrotoxicitatea indusă de Pb [105]. Din păcate, deși extractele de Salvia miltiorrhiza și procianidină din sâmburi de struguri au făcut posibilă supraviețuirea pacienților cu insuficiență renală cronică și nefrotoxicitate, există puține cunoștințe suficiente despre ingredientele active și potențialele efecte adverse ale acestora, ceea ce limitează sever utilizarea clinică.

Beneficii Cistancherinichi

4. Observații finale

Boală de rinichieste o povară globală care împiedică grav funcția renală odată cu îmbătrânirea, indiferent de etiologie, iar o înțelegere aprofundată a mecanismelor patologice poate permite rezolvarea bolii. Stresul oxidativ joacă un rol esențial în patogeneza nenumăratelor tulburări renale, în timp ce clarificarea mecanismelor de bază rămâne evazivă, indicând că sunt necesare urgent studii mai profunde. În această revizuire, am expat câteva progrese importante în mediatorii rinichilor îmbătrâniți șiboală de rinichicare ar putea fi susceptibile de dezvoltarea țintirii terapeutice, inclusiv NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGE, precum și microARN și vitagene.

De notat, având în vedere efectele secundare grave ale medicamentelor comerciale existente,produse naturalesunt din ce în ce mai recunoscute ca o sursă alternativă emergentă pentru descoperirea medicamentelor. Subliniem o serie deproduse naturalecu efecte terapeutice proeminente în îmbătrânirea rinichilor şiboli de rinichiprin interferarea factorilor sus-menționați. O serie de acizi poricoici, izolați din Poria cocos și extract de Salvia miltiorrhiza au fost studiate în celulele epiteliale proximale ale rinichiului uman. În plus, efectul terapeutic al difloretohidroxicarmalolului a fost investigat și în liniile celulare de rinichi embrionari umani. În special, acizii poricoici nu au arătat niciun efect citotoxic remarcabil asupra celulelor HK-2 la doza terapeutică, alimentând un entuziasm considerabil pentruproduse naturaleca o comoară promițătoare pentru descoperirea de medicamente, în special în arena studiilor anti-fibrotice. Mai mult, succesul recent în progresele tehnice, ilustrat de instrumentele de fracţionare ghidate de metabolomică, a adus un entuziasm reînnoit că structura bioactivă aproduse naturalepot fi verificate la fracţionare cu ajutorul bazelor de date [162], ceea ce reduce predominant costul dezvoltării medicamentelor. În plus, este în general acceptat că farmacocinetica inversă ajută la clarificarea întrebărilor cheie în descoperirea medicamentelor din diverseproduse naturalecu beneficii clinice dovedite [163], facilitând dramatic ritmul ingredientelor active în practica clinică, deoarece o parte substanțială dinproduse naturalesunt folosite ca extracte. Cu toate acestea, dat fiind faptul că modelele animale disponibile nu pot recapitula în mod adecvat bolile umane, tratamentul eficient actual al altorproduse naturaleîn modelele animale ar putea

nu se traduce direct în terapii la oameni și studii relevante rămân de stabilit, ceea ce este o condiție prealabilă înainte de aplicarea clinică.

Fara indoiala,produs naturaleste o comoară prețioasă pentru descoperirea de noi medicamente, în timp ce unele probleme le limitează sever dezvoltarea. Cel mai dificil obstacol este lipsa de studii bine concepute, randomizate, controlate cu placebo la oameni, care fac dificilă atingerea aplicației clinice. În plus, siguranțaproduse naturaleeste o altă problemă crucială din moment ceproduse naturalesunt utilizate în principal sub formă de extracte sau rețete, în timp ce ingredientele active sunt rareori acoperite. Tinand cont de faptul caproduse naturalenu poate fi utilizat la om până la dovezi clinice adecvate, există un impuls intens de a combina exploatarea farmacologică cu identificarea componentelor bioactive. Odată ce aceste impedimente sunt eradicate, utilizândproduse naturaleca sursă alternativă de exploatare a noilor medicamente va fi la îndemână.

Cistancheajuta la tratarea bolilor de rinichi

Declarație de conflict de interese

Autorii declară că nu există conflict de interese.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de National Natural Science

Fundația Chinei (nr. 81673578, 81872985, 81603271).

Referințe

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., Chronic kidney disease, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, și colab., Perspective moleculare în studiile de asociere la nivel de genom ale trăsăturilor definitorii ale bolii renale cronice, Nat. comun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke și colab., Asocierea funcției fizice și a activității fizice cu mortalitatea de orice cauză și rezultatele clinice adverse în boala renală cronică fără dializă: o revizuire sistematică, Ther Adv Chronic Dis 9 (11) ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Nefropatia diabetică: există un rol pentru stresul oxidativ? Radic liber. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, și colab., Autofagia afectată determină boala de stocare lizozomală și disfuncția epitelială în rinichi, Nat. comun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge, și colab., Denervarea renală atenuează hipertensiunea și disfuncția renală într-un model de boală cardiovasculară și renală, care este asociată cu activitate redusă a NADPH și a xantinoxidazei, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein atenuează leziunile renale prin atenuarea inflamației și a stresului oxidativ la șobolanii obezi rezistenți la insulină, Radic liber. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen și colab., Expresiile genelor și proteinelor și metabolomica prezintă semnalizare redox activată și calea Wnt/-catenină sunt asociate cu disfuncția metabolitului la pacienții cu boală cronică de rinichi, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia și colab., Semnalizarea O-GlcNAc crescută prin glucozamină atenuează stresul oxidativ și apoptoza în urma unei leziuni renale acute induse de contrast la șobolani, Radic liber. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen și colab., Metabolomics Insights in activat redox signaling and lipided metabolism dysfunction in chronic renal disease progresion, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

si etc.