Oboseala legată de cancer: mecanisme, factori de risc și tratamente

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstract

Obosealăeste unul dintre cele mai frecvente și supărătoare efecte secundare ale cancerului și ale tratamentului acestuia șipoate persista ani de zile după terminarea tratamentului la supraviețuitorii altfel sănătoși.Oboseală legată de cancerprovoacă perturbări în toate aspectele calității vieții și poate fi un factor de risc pentru o supraviețuire redusă. Prevalența și cursul oboselii la pacienții cu cancer au fost bine caracterizate și există o înțelegere tot mai mare a mecanismelor biologice subiacente. Inflamația a apărut ca o cale biologică cheie pentru oboseala legată de cancer, cu studii care documentează legăturile dintre markerii inflamației și oboseala înainte, în timpul și în special după tratament. Există o variabilitate considerabilă în experiența oboselii asociate cancerului, care nu este explicată de boală sau de caracteristicile legate de tratament, ceea ce sugerează că factorii gazdă pot juca un rol important în dezvoltarea și persistența acestui simptom. Într-adevăr, studiile longitudinale au început să identifice factorii de risc genetici, biologici, psihosociali și comportamentali pentruoboseala legata de cancer. Având în vedere natura multifactorială a oboselii legate de cancer, o varietate de abordări de intervenție au fost examinate în studii controlate randomizate, inclusiv tratamente de activitate fizică, psihosociale, minte-corp și farmacologice. Deși în prezent nu există un standard de aur pentru tratarea oboselii, câteva dintre aceste abordări au demonstrat efecte benefice și pot fi recomandate pacienților. Acest raport oferă o analiză a stării științifice a mecanismelor, factorilor de risc și intervențiilor pentruoboseala legata de cancer, cu accent pe studii longitudinale recente și studii randomizate care au vizat pacienți obosiți.

Cuvinte cheie:Oboseală legată de cancer

INTRODUCERE

În ciuda prevalenței și impactului negativ al oboselii cauzate de cancer, acest simptom este subraportatde către pacienți și subtratate de către clinicieni18. Una dintre barierele în calea evaluării și gestionării oboselii poate fi lipsa de informații despre mecanismele care stau la baza acestui simptom, factorii de risc și tratamentele eficiente. Această revizuire va rezuma lucrările recente privind mecanismele biologice care stau la baza oboselii asociate cancerului, concentrându-se pe inflamație ca cale cheie. În plus, vor fi examinați factorii de risc pentru oboseală, deoarece dovezile tot mai mari sugerează că doar anumiți pacienți sunt expuși riscului de oboseală severă și persistentă. Identificarea potențialilor factori de risc a fost facilitată de studii longitudinale recente care evaluează factorii de risc pre-tratament pentru oboseala în timpul tratamentului și post-tratament. În cele din urmă, intervențiile pentru oboseala legată de cancer vor fi revizuite, inclusiv abordări ale activității fizice, psihosociale, minte-corp și farmacologice. Accentul aici este pus pe studiile controlate randomizate care au vizat în mod special oboseala și, în special, pe cele care au înrolat pacienți obosiți.

MECANISME PENTRU OBOSOAREA LEGATĂ DE CANCER

Oboseala la pacientii cu cancer este multifactoriala si poate fi influentata de o varietate de factori demografici, medicali, psihosociali, comportamentali si biologici. În ceea ce privește factorii demografici, starea civilă și veniturile au fost legate de oboseala cauzată de cancer în unele rapoarte, pacienții necăsătoriți care au un venit mai mic în gospodărie raportând niveluri mai mari de oboseală6, 19. Acest lucru sugerează că factorii contextuali (de exemplu, absența unui partener care poate oferi suport instrumental și emoțional) poate influența experiența acestui simptom. Alți factori potențiali care contribuie includ comorbiditățile medicale, medicamentele, problemele nutriționale, decondiționarea fizică, tulburările de dispoziție și simptomele fizice, printre altele20. Cu toate acestea, oboseala apare adesea la pacienții care sunt altfel sănătoși și au puțini sau oricare dintre acești factori contributivi, ceea ce sugerează că și alte procese ar putea fi la lucru. De notat, factorii legați de tratament (de exemplu, tipul de tratament, intensitatea dozei) nu sunt asociați în mod constant cu oboseala, în special în perioada post-tratament.

O varietate de mecanisme biologice ale CRF au fost propuse și investigate în ultimele două decenii21, 22. Acestea includ anemia, dereglarea citokinelor, dereglarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA), dereglarea neurotransmițătorului a cinci hidroxitriptofani (5-HT) și modificări ale adenozin trifosfat și ale metabolismului muscular, printre altele. Până în prezent, mecanismul care a atras cea mai mare atenție și sprijin empiric este dereglarea citokinelor, cu accent pe citokinele proinflamatorii.

Inflamație și oboseală legată de cancer

Posibilitatea ca procesele inflamatorii să fie implicate în etiologia oboselii legate de cancer se bazează din cercetările de bază privind semnalizarea neuro-imunitară. Acest corp de lucru a demonstrat că citokinele inflamatorii periferice pot semnala sistemului nervos central să genereze simptome de oboseală și alte modificări comportamentale prin modificări ale proceselor neuronale23, 24 (Caseta 2). În contextul cancerului, anchetatorii au propus că tumorile și tratamentele utilizate pentru eradicarea lor pot activa rețeaua de citokine proinflamatorii, ducând la simptome de oboseală prin semnalizarea citokinelor în sistemul nervos central25–27. În perioada de pre-tratament, tumora în sine poate fi o sursă de citokine proinflamatorii28, 29, în timp ce în timpul tratamentului, citokinele pot fi produse ca răspuns la leziunile tisulare cauzate de radiații sau chimioterapie28, 30. Răspunsul inflamator poate persista mult după terminarea tratamentului. întrucât gazda încearcă să facă față patogenezei persistente și modificărilor homeostaziei. De remarcat, alți factori decât cancerul și tratamentul acestuia pot influența activitatea inflamatorie, inclusiv riscul psihologic, comportamental și biologic.

factori. Aici, luăm în considerare studiile pe oameni care au examinat legăturile dintre inflamație și oboseală la pacienți înainte, în timpul și după tratamentul cancerului. Aceste studii au examinat o serie de markeri inflamatori, inclusiv concentrațiile circulante ale citokinelor proinflamatorii IL-1, TNF- și IL-6 și markerii activității lor, inclusiv IL-1 antagonist al receptorului (IL-1RA), receptorul solubil TNF (sTNFR), receptorul solubil IL-6 (sIL-6R) și proteina C reactivă (CRP). Vor fi abordate și modificări ale altor sisteme biologice care au fost legate de oboseala cauzată de cancer.

Inflamație și oboseală înainte de tratamentul cancerului

O mână de studii au examinat asocierile dintre inflamație și oboseală înainte de tratament. La pacienții cu leucemie mielogenă acută nou diagnosticată sau cu sindrom mielodisplazic, nivelurile mai multor markeri inflamatori au fost corelate cu simptomele de oboseală31. Rezultate similare au apărut în studiile efectuate cu pacienți cu cancer ovarian evaluați înainte de intervenția chirurgicală, care au găsit o asociere pozitivă între concentrațiile plasmatice de IL-6 și oboseală32, 33. Pe de altă parte, un studiu recent asupra pacienților cu cancer de sân a evaluat anterior la intervenție chirurgicală nu a găsit niveluri crescute de CRP la cei clasificați drept „obosiți”34. Este posibil ca tumorile mamare mici, localizate, să nu producă creșteri ale concentrațiilor sistemice de citokine care sunt suficiente pentru a induce simptome de oboseală. Un alt studiu recent efectuat cu pacienți cu cancer de sân evaluați înainte de chimioterapie a constatat că oboseala a fost asociată cu creșteri ale CRP35; cu toate acestea, majoritatea pacienților din acest studiu au fost evaluați după o intervenție chirurgicală, despre care se știe că provoacă un răspuns inflamator.

Inflamație și oboseală în timpul tratamentului cancerului

Radioterapia și chimioterapia sunt două dintre cele mai frecvente tipuri de tratament pentru cancer și ambele sunt asociate cu creșteri ale oboselii36 și cu creșteri ale anumitor markeri inflamatori37, 38. Astfel, cercetătorii au emis ipoteza că activarea citokinelor proinflamatorii poate contribui la oboseală în timpul tratament. Rapoartele timpurii efectuate cu pacienții care urmau tratament au fost contradictorii, posibil din cauza constrângerilor metodelor de studiu (inclusiv utilizarea unor măsuri nestandard pentru detectarea nivelurilor de citokine) și se concentrează pe asocierile transversale între nivelurile de citokine și oboseală39-42. Cu toate acestea, rapoarte mai recente care utilizează analize mixte de modele pentru a modela modificările de-a lungul timpului au dat rezultate mai pozitive. Într-un studiu al pacienților supuși radioterapiei pentru cancerul de sân sau de prostată în stadiu incipient, am constatat că creșterile serice ale markerilor inflamatori CRP și antagoniștilor receptorilor IL-1 au fost asociate cu creșteri ale oboselii43. În mod similar, în rândul pacienților cu cancer de sân care urmează chimioterapie, modificările IL-6 au fost asociate cu modificări ale oboselii pe parcursul tratamentului44. Wang și colegii săi au examinat intens simptomele bolii și markerii inflamatori la pacienții supuși terapiei combinate cu radiații și chimioterapie pentru cancerul colorectal, esofagian și cel pulmonar fără celule mici la nivel local45, 46. Acești investigatori au documentat creșteri acute ale markerilor de inflamație care au fost corelate cu creșteri ale oboseală și alte simptome proeminente ale bolii. Efecte similare au fost observate într-un studiu asupra persoanelor supuse unui transplant alogen de celule stem hematopoietice (care include chimioterapie în doze mari) pentru leucemia mielogenă acută și sindromul mielodisplazic47.

Inflamația și oboseala post-tratament la supraviețuitorii de cancer

Deși oboseala scade de obicei în anul după tratamentul cancerului, aproximativ 20-30% dintre supraviețuitorii cancerului raportează oboseală persistentă care poate dura 5-10 ani după tratament și mai mult8. Grupul nostru a documentat modificări consistente ale rețelei de citokine proinflamatorii în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân cu oboseală persistentă post-tratament, inclusiv creșteri ale markerilor circulanți ai inflamației48, 49 și producție crescută de citokine intracelulare de către monocite după stimularea LPS49, 50. Mai recent, avem a demonstrat o asociere între oboseală și creșteri ale nivelurilor plasmatice ale receptorului solubil de TNF tip II (sTNF RII), un marker în aval al activității TNF, la supraviețuitorii cancerului de sân în decurs de o lună după tratament; această asociere a fost deosebit de puternică în rândul femeilor tratate cu chimioterapie51.

Aceste descoperiri au fost replicate în eșantioane mai mari de supraviețuitori ai cancerului de sân. De exemplu, Alexander și colab. au găsit creșteri semnificative ale CRP la supraviețuitorii cancerului de sân care au îndeplinit criterii stricte pentru oboseala legată de cancer (n=60) în comparație cu controalele neobosite (n=104)52. Nivelurile medii ale CRP au fost de 3,91 mg/dL în rândul supraviețuitorilor obosiți (față de 2,74 în grupul neobosit), indicând o inflamație de grad scăzut. Într-un eșantion de 633 de supraviețuitori ai cancerului de sân, CRP mai mare a fost asociată cu șanse crescute de a fi clasificate ca oboseli, controlând vârsta, rasa, starea de menopauză, utilizarea antidepresivelor/anxiolitice, comorbidități medicale și IMC53. Într-un eșantion de 299 de supraviețuitori ai cancerului de sân, Orre și colab. a găsit o asociere pozitivă între CRP și oboseală, care a rămas semnificativă după controlul vârstei, IMC, simptomele depresive, tulburările de somn, utilizarea medicamentelor și autoevaluarea sănătății54. Acest grup a documentat, de asemenea, o asociere pozitivă între inflamatorii

markeri și oboseală la supraviețuitorii pe termen lung ai cancerului testicular55. Într-unul dintre puținele studii longitudinale care au examinat asocierile dintre inflamație și oboseală după terminarea tratamentului, Schrepf și colab. a constatat că scăderile IL-6 au fost corelate cu scăderea oboselii la pacienții cu cancer ovarian în anul de la finalizarea tratamentului56.

Mai multe studii recente au testat bazele moleculare ale oboselii legate de cancer prin efectuarea de analize de expresie la nivelul genomului pe leucocite de la supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă în comparație cu supraviețuitorii neoboșiți. Un studiu realizat de grupul nostru s-a concentrat pe transcripția genelor legate de inflamație, în special a celor care răspund la calea de control al transcripției NF-κB proinflamatoare57. Rezultatele au arătat că supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă au arătat o expresie crescută a genelor care codifică citokinele proinflamatorii și alți mediatori ai activării imunologice. În plus, analizele bioinformatice bazate pe promotor au indicat o activitate crescută a factorilor de transcripție NF-κB/Rel proinflamatori în leucocite de la supraviețuitorii obosiți ai cancerului de sân, ceea ce ar putea structura diferențele observate în exprimarea genelor legate de inflamație. În schimb, un studiu exploratoriu realizat de Landmark-Hoyvik et al. a constatat că supraviețuitorii obosiți ai cancerului de sân au prezentat o expresie alterată a genelor implicate în căile plasmatice sau ale celulelor B58. Profilul expresiei genice a fost, de asemenea, utilizat pentru a identifica transcriptele genelor asociate cu oboseala la pacienții cu cancer de prostată, cu unele dovezi preliminare pentru exprimarea crescută a genelor legate de inflamație la pacienții obosiți59, 60.

Imunitatea celulară, reactivarea virală latentă și oboseală

Tratamentele pentru cancer pot provoca modificări pronunțate și prelungite ale sistemului imunitar celular61, 62, care pot sta la baza modificărilor activității inflamatorii și simptomelor asociate de oboseală. Grupul nostru a documentat modificări ale populațiilor de celule T și ale celulelor dendritice mieloide la supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă care sunt corelate cu procesele inflamatorii49, 63. Alte grupuri au arătat mai multe modificări globale ale sistemului imunitar celular în raport cu oboseala, inclusiv creșteri ale leucocitelor. numărul supraviețuitorilor obosiți ai cancerului de sân52, 58, deși aceste efecte nu au fost replicate în mod constant64. Unul dintre puținele studii longitudinale în acest domeniu a constatat că numărul crescut de leucocite în perioada post-tratament a prezis oboseală persistentă pe o perioadă de 2-3 ani la supraviețuitorii cancerului de sân65.

O altă explicație potențială a proceselor inflamatorii crescute și a oboselii la pacienții cu cancer este reactivarea herpesvirusurilor latente66, 67. Un studiu recent efectuat pe paciente cu cancer de sân înainte de tratament a constatat că titrurile crescute de anticorpi pentru citomegalovirus (CMV) au fost asociate cu o probabilitate mai mare de a fi obosit. , precum și niveluri mai ridicate de CRP68. Tratamentele pentru cancer, cum ar fi chimioterapia, promovează reactivarea virală și creșterile asociate ale markerilor inflamatori69, care pot avea implicații pe termen lung pentru reglarea și recuperarea imunității, precum și oboseala și alte simptome comportamentale.

Alterări neuroendocrine și oboseală legată de cancer

Dereglarea și oboseala axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA)

Modificările axei HPA au fost propuse ca mecanism care stă la baza oboselii asociate cancerului, fie direct, fie prin efecte asupra proceselor inflamatorii. Axa HPA este un regulator important al producției de citokine și are efecte antiinflamatorii puternice70. Aceste efecte pot apărea prin modificări ale producției de glucocorticoizi (inclusiv profiluri circadiene dereglate) și/sau scăderea sensibilității receptorului de glucocorticoizi (GR) la ligatura hormonală71. Dovezile preliminare sugerează modificări în ambele căi în rândul pacienților cu oboseală legată de cancer. În ceea ce privește producția de cortizol, supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă prezintă modificări ale pantei cortizolului diurnă, cu niveluri crescute de cortizol de seară în comparație cu controalele neobosite72. Supraviețuitorii obosiți ai cancerului de sân demonstrează, de asemenea, răspunsuri tocite ale cortizolului la stresul psihologic73, care sunt corelate cu creșteri ale producției stimulate de citokine și pot sta la baza activității inflamatorii crescute50. Cu toate acestea, studiile nu au arătat modificări ale producției zilnice totale de cortizol sau cortizolului fără urinare de 24-oră la supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală post-tratament52, 72. La pacientele cu cancer ovarian, niveluri mai ridicate de cortizol de seară și variabilitatea redusă a cortizolului sunt asociat cu oboseala înainte de începerea tratamentului74, iar normalizarea profilurilor de cortizol în anul următor este asociată cu reduceri ale oboselii56. În ceea ce privește sensibilitatea receptorului de glucocorticoizi, profilarea transcripțională la nivel de genom a leucocitelor de la supraviețuitorii obosiți ai cancerului de sân a arătat o reglare în jos marcată a genelor cu elemente de răspuns pentru receptorul de glucocorticoizi, sugerând o stare de rezistență funcțională GR57. Sensibilitatea redusă la GR poate contribui la reglarea tonică a NF-kB observată la supraviețuitorii obosiți, în concordanță cu studiile care leagă desensibilizarea GR cu creșterea activității NF-kB în populațiile non-canceroase75, 76.

Dereglarea sistemului nervos autonom și oboseală

Rapoartele preliminare sugerează că modificările sistemului nervos autonom pot fi, de asemenea, relevante pentru oboseala cauzată de cancer. Într-un studiu al supraviețuitorilor cancerului de sân, oboseala a fost asociată cu niveluri crescute de norepinefrină (care indică o activitate simpatică crescută) și o variabilitate mai scăzută a frecvenței cardiace (indicând o activitate parasimpatică redusă), atât în ​​repaus, cât și ca răspuns la o provocare psihologică77. Am replicat recent asocierea dintre oboseala legată de cancer și HRV de repaus mai scăzută într-un eșantion de supraviețuitori ai cancerului de sân în premenopauză, care prezintă un risc deosebit de oboseală crescută78. La fel ca axa HPA, sistemul nervos autonom reglează procesele imunitare și inflamatorii79, care pot media efectele asupra oboselii cauzate de cancer. În general, activitatea sistemului nervos simpatic este asociată cu o activitate inflamatorie crescută, în timp ce activitatea sistemului nervos parasimpatic este asociată cu o activitate inflamatorie redusă. Cu toate acestea, inflamația nu a mediat asocierea dintre HRV scăzut și oboseală în eșantionul nostru de supraviețuitori ai cancerului de sân în premenopauză78, sugerând că și alte căi pot fi relevante.

Rezumatul mecanismelor biologice

În general, rezultatele studiilor efectuate cu pacienți și supraviețuitori cu cancer susțin ipoteza că procesele inflamatorii contribuie la oboseală în timpul și în special după tratament. Asocierea dintre inflamație și oboseală a fost documentată în principal la supraviețuitorii cancerului de sân, deși efecte similare au fost observate la supraviețuitorii cancerului ovarian și testicular. Este important că majoritatea studiilor din acest domeniu au controlat potențialele confuzii biocomportamentale, inclusiv vârsta și IMC, indicând faptul că legăturile dintre inflamație și oboseală nu sunt determinate de acești factori. Constatările nu sunt în întregime uniforme și nu au fost găsite asocieri în toate grupurile de pacienți80, pentru toate aspectele oboselii55, 81 sau pentru toți markerii inflamatori51, 54. Incoerența dintre studii se poate datora diferențelor în definirea și evaluarea cancerului. oboseala, caracteristicile legate de boală și tratament și tipul (și calitatea) evaluărilor imunologice. Diferitele componente ale rețelei de citokine proinflamatorii pot fi asociate cu diferite aspecte ale oboselii, în diferite grupuri de pacienți, în diferite stadii ale traiectului cancerului. Astfel, este important să se evalueze componentele cheie ale rețelei de citokine, precum și dimensiunile cheie ale oboselii, folosind tehnici de măsurare valide și fiabile. De remarcat, una dintre cele mai consistente constatări din această literatură este legătura dintre CRP și oboseala post-tratament, poate pentru că CRP este testată în mod obișnuit în multe laboratoare clinice (și astfel poate fi măsurată mai fiabil decât alți markeri ai inflamației) și pentru că acuta. efectele tratamentului s-au rezolvat în acest moment.

Studiile au documentat, de asemenea, asocieri între oboseala legată de cancer și modificări ale sistemului imunitar și neuroendocrin, inclusiv modificări ale subgrupurilor de leucocite, reactivarea herpesvirusurilor latente, ritmul dereglat al cortizolului, sensibilitatea redusă a receptorilor de glucocorticoizi și modificări ale sistemului nervos autonom. Aceste sisteme sunt strâns legate de inflamație și pot influența oboseala prin inițierea sau menținerea activității inflamatorii crescute. În plus, modificările acestor sisteme pot avea efecte directe asupra oboselii. În acest moment, nu este clar dacă aceste modificări joacă un rol cauzal în dezvoltarea și persistența oboselii legate de cancer, deoarece activitatea în aceste sisteme a fost de obicei măsurată concomitent cu oboseala. În plus, deoarece majoritatea studiilor s-au concentrat pe supraviețuitorii după tratament, nu este clar dacă modificările asociate cu oboseala au fost determinate de tratamentul cancerului (de exemplu, efectele chimioterapiei asupra sistemului imunitar celular) sau ar fi putut fi prezente înainte de diagnosticarea și tratamentul cancerului. . De exemplu, un studiu prospectiv recent efectuat cu personal militar desfășurat într-o zonă de război a constatat că nivelurile de sensibilitate la GR înainte de desfășurare au prezis dezvoltarea oboselii după desfășurare82. În mod similar, este posibil ca modificările pre-cancer ale sensibilității GR și ale altor sisteme biologice să servească drept factor de risc pentru oboseala legată de cancer, comparabil cu factorii de risc discutați mai jos. Sunt necesare studii prospective, longitudinale, pentru a determina rolul modificărilor neuroendocrine și imune în apariția și persistența oboselii și mecanismele prin care aceasta are loc.

FACTORI DE RISC PENTRU OBOSOAREA LEGATĂ DE CANCER

După cum sa menționat anterior, oboseala crește de obicei în timpul tratamentului pentru cancer și se îmbunătățește în anul după finalizarea tratamentului. Cu toate acestea, există o variabilitate considerabilă a experienței oboselii înainte, în timpul și după tratament19, 83, ceea ce sugerează că anumiți indivizi pot prezenta un risc deosebit pentru acest simptom dezactivator. De remarcat, există și variabilitate în răspunsul inflamator la tratament, care este corelat cu variabilitatea oboselii (de exemplu, 43). În ultimii câțiva ani, studiile longitudinale au început să examineze factorii de risc pentru oboseala legată de cancer și, în special, oboseala care persistă luni sau ani după tratamentul cancerului. Studiile în acest domeniu s-au concentrat în primul rând pe predictorii demografici, medicali, comportamentali și psihosociali, dar factorii de risc genetici prezintă un interes din ce în ce mai mare. Identificarea acestor factori este importantă pentru a avansa înțelegerea noastră a acestui simptom și pentru a îmbunătăți identificarea și tratamentul pacienților vulnerabili. În această secțiune, trecem în revistă această literatură în creștere și sugerăm căi prin care acești factori pot influența oboseala.

Factori genetici de risc

Având în vedere dovezile tot mai mari că inflamația joacă un rol cheie în apariția și persistența oboselii legate de cancer, anchetatorii au început să examineze factorii genetici care influențează activitatea citokinelor proinflamatorii ca potențiali factori de risc pentru oboseală în cadrul cancerului. Cele mai multe dintre aceste studii au folosit o abordare a genei candidate, concentrându-se pe polimorfismele unice de nucleotide (SNP) în genele legate de inflamație, inclusiv IL1B, IL6 și TNF. Există dovezi preliminare că variațiile acestor gene sunt asociate cu oboseala legată de cancer în timpul și după tratament. În studiile longitudinale cu pacienți supuși radioterapiei, polimorfismele în TNFA și IL6 au fost asociate cu oboseală crescută înainte, în timpul și timp de patru luni după terminarea tratamentului84, 85. Polimorfismele în TNFA și IL6 au fost, de asemenea, asociate cu creșteri ale oboselii într-un studiu longitudinal mic. dintre pacienții cu cancer de prostată care urmează terapie de privare de androgeni86.

Studiile transversale efectuate cu populații de cancer au dat rezultate similare. În două studii mari efectuate cu pacienți cu cancer pulmonar, polimorfismele în IL8 au fost asociate cu oboseală crescută înainte de începerea tratamentului87, în timp ce polimorfismele în IL1B și IL1RN au fost asociate cu oboseala post-tratament88. În studiile efectuate cu supraviețuitori ai cancerului de sân, polimorfismele în TNFA, IL6, IL1B au fost asociate cu oboseală crescută89, 90, deși aceste constatări nu au fost replicate în mod constant91. De notat, polimorfismele din genele legate de inflamație au fost legate de oboseală la alte populații de pacienți92, 93 și la îngrijitorii de cancer85, sugerând că genele care promovează inflamația pot servi ca un factor de risc general pentru simptomatologia oboselii. În general, cercetările în acest domeniu susțin ipoteza că procesele inflamatorii sunt importante pentru oboseala legată de cancer și sugerează că anumite variante genetice ale citokinelor pot crește riscul pentru acest simptom. Cu toate acestea, majoritatea acestor lucrări au fost efectuate în eșantioane relativ mici și necesită replicare. În plus, scanarea la nivelul întregului genom ar putea ajuta la identificarea altor factori genetici de risc pentru oboseală, legați de inflamație sau alte sisteme21.

Factori de risc psihologici și biocomportamentali

Oboseala pre-tratament

În cadrul studiilor, cel mai puternic și mai consistent predictor al oboselii post-tratament este oboseala pre-tratament. Pacienții care raportează niveluri mai ridicate de oboseală înainte de radiații și/sau chimioterapie raportează, de asemenea, oboseală crescută imediat după terminarea tratamentului94, în anul următor35, 95, 96 și până la 2,5 ani mai târziu97. În studiile care au comparat mai mulți predictori, oboseala pre-tratament a apărut ca unul dintre cei mai puternici, dacă nu cel mai puternic predictor al oboselii în perioada post-tratament35, 95. Împreună, aceste constatări sugerează că orice dereglare biologică, psihologică sau comportamentală contribuie la oboseala legată de cancer poate fi prezentă înainte de începerea tratamentului.

Depresie

Depresia prezintă un interes deosebit ca factor de risc pentru oboseala legată de cancer, deoarece oboseala și depresia sunt strâns corelate în populațiile cu cancer98. Asocierea dintre aceste două constructe este complexă; oboseala este un simptom al depresiei, dar poate precipita, de asemenea, starea de spirit depresivă din cauza interferenței cu activitățile sociale, ocupaționale și de agrement. În loc să încercăm să deslușești cauzalitatea, ar putea fi mai informativ să examinăm dacă tulburările de dispoziție prezic debutul și persistența oboselii și, prin urmare, poate fi folosit pentru a identifica pacienții vulnerabili. Într-adevăr, există dovezi din mai multe studii longitudinale că depresia și anxietatea pre-tratament prezic oboseala legată de cancer înainte, în timpul și după tratament65, 83, 94, 95, 97, 99. De remarcat, majoritatea acestor studii nu au controlat pentru oboseala pre-tratament și, prin urmare, contribuția independentă a depresiei peste oboseala preexistentă nu este complet clară. Un istoric de tulburare depresivă majoră (și tratament pentru probleme mentale înainte de diagnosticarea cancerului) a prezis, de asemenea, oboseala post-tratament în mai multe rapoarte65, 100, cu efecte observate până la 42 de luni după terminarea tratamentului101. Astfel, pacienții cu antecedente de boală mintală și cei cu suferință crescută în stadiul acut de diagnosticare a cancerului și debutul tratamentului par să fie expuși riscului de oboseală persistentă post-tratament.

Tulburari ale somnului

La fel ca starea de spirit depresivă, tulburările de somn sunt strâns corelate cu oboseala la populațiile cu cancer, iar anchetatorii au emis ipoteza că problemele de somn pot contribui la simptomele oboselii în timpul zilei102. Într-adevăr, studiile efectuate cu pacienți cu cancer de sân și de prostată supuși radioterapiei au arătat că tulburările de somn pre-tratament sunt asociate cu niveluri mai mari de oboseală înainte, în timpul și până la 6 luni după terminarea tratamentului83, 99. La pacienții cu cancer ginecologic care debutează chimioterapia, niveluri mai mari de tulburări de somn (evaluate obiectiv folosind actigrafie) au prezis vârfuri ulterioare ale oboselii103. De remarcat, oboseala a prezis creșteri ulterioare ale dispoziției depresive în acest studiu, sugerând un efect de cascadă între aceste simptome în stadiile incipiente ale tratamentului cancerului. Împreună, aceste rapoarte sugerează că tulburările de somn pot fi un factor de risc pentru oboseala legată de cancer, deși sunt necesare cercetări suplimentare în perioada post-tratament. Studiile asupra supraviețuitorilor de cancer au arătat că oboseala poate persista chiar și atunci când pacienții raportează că au somn adecvat, indicând faptul că alți factori contribuie la menținerea oboselii în timp.

Activitatea fizică, decondiționarea fizică și indicele de masă corporală

Inactivitatea fizică este corelată cu oboseala cauzată de cancer; pacienții care sunt mai obosiți raportează de obicei niveluri mai scăzute de activitate fizică104, 105. Lipsa activității fizice poate duce la decondiționare fizică, ceea ce face sarcinile de zi cu zi mai dificile și contribuie potențial la dezvoltarea și persistența oboselii. Într-adevăr, supraviețuitorii de cancer cu oboseală post-tratament arată o capacitate cardiorespiratorie scăzută106. Cu toate acestea, puține studii au examinat asocierea temporală dintre activitate, decondiționare și oboseală, ceea ce face dificilă determinarea cauzalității. Există dovezi din studii longitudinale că niveluri mai scăzute de activitate fizică după terminarea tratamentului prezic oboseală persistentă la supraviețuitorii cancerului de sân19, 107, deși oboseala crescută în timpul tratamentului poate fi precedat (și precipitat) o activitate fizică mai scăzută în aceste rapoarte. În ambele cazuri, nivelurile scăzute de activitate fizică și scăderile asociate ale aptitudinii cardiorespiratorii pot juca un rol important în dezvoltarea și/sau persistența oboselii asociate cancerului. Indicele de masă corporală (IMC) crescut a fost, de asemenea, asociat cu oboseala, iar un studiu longitudinal asupra femeilor cu cancer de sân în stadiu incipient a constatat că IMC a fost unul dintre predictorii cheie ai oboselii la 619 și la 42 de luni după tratament101. Indicele de masă corporală a prezis, de asemenea, oboseala persistentă într-un studiu longitudinal al supraviețuitorilor cancerului de sân post-tratament, mai presus de alți factori de risc65.

Coping și evaluare

Răspunsurile psihologice la diagnosticul și tratamentul cancerului pot influența, de asemenea, simptomele de oboseală. În special, tendința de a „catastrofaza” sau de a se angaja în declarații de sine și gânduri negative cu privire la oboseală (de exemplu, încep să mă gândesc la toate

posibile lucruri rele care ar putea merge prost în asociere cu oboseala; Îmi spun că nu cred că mai suport oboseala) a fost asociată cu niveluri mai mari de oboseală în timpul108 și până la 42 de luni după tratament100, 101 în cercetările efectuate cu pacienți cu cancer de sân. Într-adevăr, catastrofizarea a fost unul dintre cei mai puternici predictori ai creșterilor persistente ale oboselii în aceste rapoarte. În mod similar, pacienții care se așteaptă să experimenteze oboseală au mai multe șanse să raporteze oboseală crescută după intervenția chirurgicală pentru cancer109. Astfel, așteptările negative ale pacienților și strategiile de adaptare la începutul traiectoriei cancerului par să-i expună la un risc crescut de oboseală post-tratament.

Alți factori de risc psihosocial

Dovezile emergente au identificat alți factori de risc psihologic pentru oboseala legată de cancer. Expunerea la stres din copilărie, inclusiv experiențele de abuz și neglijare, este asociată cu o oboseală crescută în studiile transversale ale supraviețuitorilor cancerului de sân110, 111. Aceste constatări sunt în concordanță cu cercetările efectuate în populații non-canceroase care arată că stresul la începutul vieții este asociat cu creșterea stresului. risc de oboseală112–114. Singurătatea este, de asemenea, asociată cu o oboseală crescută la supraviețuitorii de cancer (și la adulții în vârstă) și prezice creșteri ale oboselii în timp115.

Rezumat și mecanisme

Un număr tot mai mare de studii longitudinale au identificat factori de risc pentru oboseală în timpul și după tratamentul cancerului. Aceștia includ factori de risc genetic (SNP-uri în genele legate de inflamație), factori psihosociali (oboseală înainte de tratament, depresie și tulburări de somn, procese de adaptare și evaluare disfuncționale, singurătate, stres timpuriu) și factori biocomportamentali (inactivitate fizică, corp crescut). indicele de masă). Mulți dintre acești factori sunt asociați cu procese inflamatorii, inclusiv depresia, tulburările de somn, inactivitatea fizică, indicele de masă corporală, stresul timpuriu al vieții și singurătatea. Persoanele cu acești factori de risc pot avea deja o activitate inflamatorie crescută în momentul diagnosticării, crescând riscul de oboseală înainte de tratament. În plus, acești factori pot crește răspunsul inflamator la diagnostic și tratament. Într-adevăr, în studii experimentale efectuate cu eșantioane non-canceroase, indivizii cu antecedente de depresie și stres timpuriu în viață prezintă un răspuns inflamator exagerat la provocarea psihosocială116, 117. Mecanismele prin care aceștia și alți factori de risc influențează oboseala sunt un subiect important pentru viitor. cercetare. De asemenea, poate fi util să se facă distincția între factorii care cresc riscul de oboseală în timpul tratamentului (factori precipitanți) și cei care duc la persistența acestuia în perioada post-tratament (factori perpetuați)96. Până în prezent, studiile s-au concentrat în primul rând pe perioada din timpul și imediat după tratament, sau în anii de după finalizarea tratamentului. Studiile longitudinale care urmăresc pacienții de la pre-tratament până la perioada de supraviețuire vor lumina care sunt factorii cei mai importanți pentru oboseala acută și mai persistentă. Acest lucru va ajuta la identificarea țintelor adecvate pentru intervenție în diferite etape ale traiectoriei cancerului.

TRATAMENTE PENTRU OBOSEALĂ LEGATĂ DE CANCER

O gamă diversă de abordări de tratament a fost utilizată pentru a aborda oboseala legată de cancer în timpul și după tratamentul cancerului. Într-adevăr, o revizuire recentă a literaturii de specialitate a indicat că peste 170 de studii de intervenție care au inclus oboseala ca rezultat primar sau secundar au fost efectuate la pacienții cu cancer20. Acestea includ activitate fizică, intervenții psihosociale, minte-corp și farmacologice. Poate pentru că etiologia oboselii asociate cancerului este multifactorială și încă puțin înțeleasă, în prezent nu există un „standard de aur” pentru tratamentul acestui simptom. Cu toate acestea, un număr dintre aceste abordări s-a dovedit a fi benefice în reducerea oboselii cauzate de cancer, așa cum este analizat mai jos.

Exercițiu

Există un număr mare și în creștere de studii randomizate controlate de exerciții fizice ca tratament pentru oboseala cauzată de cancer. O meta-analiză recentă a acestei literaturi a identificat 56 de studii randomizate controlate care au investigat efectele exercițiilor fizice asupra oboselii cauzate de cancer118. Rezultatele acestei meta-analize au indicat că exercițiul a fost mai eficient decât controlul în reducerea oboselii, cu o mărime medie a efectului de -0.27. Aceste constatări sunt similare cu alte meta-analize recente ale intervențiilor de exerciții fizice pentru oboseala legată de cancer, care au dat dimensiuni ale efectului în intervalul -{{10}},30 până la -0,38119–123, sugerând un efect moderat . Efectele benefice ale exercițiilor asupra oboselii au fost observate în studiile efectuate cu pacienți în timpul și după tratament, ceea ce indică faptul că exercițiile fizice pot fi de ajutor în diferite stadii ale traiectoriei bolii. În timpul tratamentului, exercițiile fizice pot amortiza creșterile oboselii legate de tratament, în timp ce exercițiile fizice pot reduce oboseala la pacienți după terminarea tratamentului121. Ce forme de exerciții sunt deosebit de benefice pentru oboseală? Rezultatele meta-analizelor indică faptul că regimurile de exerciții aerobe sunt asociate cu reduceri semnificative ale oboselii cauzate de cancer118, 121. Se observă mai multe efecte mixte pentru exercițiile de rezistență118, 122, 124. O serie de regimuri de exerciții aerobe diferite au demonstrat efecte benefice asupra oboselii. , variind de la programe la domiciliu125 la programe supravegheate, bazate pe laborator126. Ghidurile Colegiului American de Medicină Sportivă (ACSM) recomandă ca pacienții cu cancer și supraviețuitorii să se angajeze în cel puțin 150 de minute de activitate aerobă de intensitate moderată în fiecare săptămână, în concordanță cu recomandările pentru populația generală127. Studiile de exerciții fizice efectuate cu pacienți cu cancer încep adesea cu niveluri mai modeste de activitate fizică care cresc în doză și intensitate în timp125. Ghidurile ACSM mai recomandă ca exercițiul să fie adaptat pentru supraviețuitorul individual de cancer pentru a ține cont de toleranța la efort și de diagnosticul specific și ca pacienții să fie monitorizați îndeaproape pentru a progresa în siguranță intensitatea exercițiului și pentru a evita rănirea. O limitare importantă a literaturii privind exercițiile fizice pentru oboseala legată de cancer este lipsa de studii care să vizeze în mod specific pacienții obosiți. Aceste studii nu au înrolat de obicei pacienți care susțin oboseala, ci au luat în schimb toți pacienții care îndeplinesc alte criterii de eligibilitate. Astfel, nu este clar dacă aceste intervenții vor fi fezabile sau eficiente pentru pacienții cu oboseală mai severă. Într-adevăr, oboseala poate fi o barieră semnificativă în calea participării la intervenții fizice, în special în rândul supraviețuitorilor de cancer128. Pentru acești pacienți, alte strategii pot fi mai potrivite.

Intervenții psihosociale

Există o literatură largă despre intervențiile psihosociale pentru pacienții cu cancer și supraviețuitorii129, iar multe dintre aceste studii au inclus măsuri ale oboselii. Meta-analizele studiilor de intervenție psihosocială care au inclus oboseala ca rezultat primar sau secundar au arătat reduceri ale oboselii față de control, cu dimensiuni ale efectului variind de la −0},10 la −0,30, sugerând o mică la efect moderat130–132. Dimensiunile mai modeste ale efectului observate în aceste studii în raport cu intervențiile de activitate fizică se pot datora faptului că majoritatea s-au concentrat pe reducerea stresului și îmbunătățirea calității generale a vieții și nu au inclus oboseala ca obiectiv sau rezultat principal. Aici, analizăm studiile controlate randomizate de intervenții psihosociale care au avut un accent mai explicit pe oboseala legată de cancer, inclusiv pe cele care au înrolat pacienți obosiți.

Mai multe intervenții au vizat oboseala în rândul pacienților care urmează un tratament pentru cancer. Într-un studiu, pacienții cu cancer de sân care încep chimioterapie au primit o 3-sesiune individualizată de educație și asistență la oboseală oferită în clinică și prin telefon133. Intervenția a tamponat creșterea acută a oboselii observată la participanții din grupul de control care urmau tratament, deși acest efect nu a persistat. Un alt studiu efectuat cu un eșantion mixt de pacienți cu cancer supuși chimioterapiei a constatat că o intervenție individualizată de 3- sesiune care se concentrează pe gândurile și comportamentul legat de oboseală a dus la reduceri mai mari ale oboselii la o lună după terminarea tratamentului decât îngrijirea obișnuită134. O abordare cognitiv-comportamentală combinată cu hipnoza a arătat, de asemenea, efecte benefice asupra oboselii în rândul pacienților cu cancer de sân supuși radioterapiei; în mod specific, intervenția a tamponat creșterea oboselii observată la controale135.

Intervențiile psihoeducative efectuate în perioada post-tratament au demonstrat și efecte benefice asupra oboselii. Moving Beyond Cancer Trial, un studiu multicentric, randomizat controlat pentru pacienții cu cancer de sân care au terminat recent tratamentul, a constatat că un scurt videoclip psihoeducativ care includea informații despre oboseală (precum și modelarea activității fizice) a condus la îmbunătățiri semnificative ale oboselii în raport cu control136. În mod similar, o scurtă intervenție psihoeducațională de grup pentru supraviețuitorii cancerului de sân, care a inclus și activitate fizică, a condus la îmbunătățiri semnificative ale oboselii137. Până în prezent, doar două studii de intervenție psihosocială au folosit oboseala ca criteriu de intrare pentru participarea la studiu. Ambele au fost efectuate cu supraviețuitori de cancer care au raportat oboseală moderată până la severă. Gielissen și colegii săi au randomizat 112 supraviețuitori obosiți de cancer la terapie cognitiv-comportamentală individuală sau control pe lista de așteptare138. Terapia s-a concentrat pe factori perpetuați pentru oboseala persistentă, inclusiv cogniții disfuncționale referitoare la oboseală, coping deficitar, teama de recidivă, dereglarea tiparelor de somn și activitate și sprijin social scăzut. Ei au descoperit o scădere semnificativă a oboselii în grupul de intervenție în raport cu controalele care au fost menținute pe o perioadă de urmărire pe termen lung (1-4 ani)139. Yun și colab. a randomizat 273 de supraviețuitori obosiți ai cancerului într-un program de 12-săptămână, bazat pe web, adaptat individual, bazat pe liniile directoare privind oboseala National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Acest program a oferit informații despre oboseala legată de cancer, precum și conservarea energiei, activitatea fizică, igiena somnului, gestionarea suferinței, nutriția și controlul durerii. Rezultatele au arătat o scădere semnificativă a oboselii în grupul de intervenție în raport cu martorii.

În general, aceste studii sugerează că educarea pacienților despre oboseala legată de cancer și oferirea acestora cu strategii cognitive și comportamentale pentru a gestiona simptomele de oboseală (inclusiv activitatea fizică) poate avea efecte benefice asupra oboselii, atât în ​​timpul, cât și după tratament. Dovezile preliminare indică, de asemenea, că intervențiile mai intensive care vizează oboseala post-tratament, atât în ​​persoană, cât și pe internet, pot fi eficiente pentru supraviețuitorii obosiți de cancer.

Intervenții minte-corp

Există un interes considerabil pentru abordările minte-corp în rândul pacienților cu cancer și un număr tot mai mare de studii randomizate au evaluat eficacitatea intervențiilor minte-corp pentru îmbunătățirea sănătății și bunăstării la această populație141–143. Ne concentrăm aici pe studiile care au folosit oboseala ca criteriu de intrare pentru participarea la studiu, inclusiv încercări de acupunctură, meditație mindfulness, yoga și terapie cu biocâmp. Trei studii de acupunctură au vizat supraviețuitorii de cancer cu oboseală moderată până la severă post-chimioterapie. Cel mai mare dintre aceste studii a randomizat 302 de pacienți la 6 săptămâni de acupunctură sau îngrijire obișnuită și a observat o îmbunătățire semnificativă a oboselii în grupul de acupunctură144. Aceste constatări sunt în concordanță cu un studiu pilot anterior efectuat de acest grup, care a observat efecte benefice ale acupuncturii în comparație cu presopunctura reală sau simulată asupra oboselii post-chimioterapie145. Cu toate acestea, într-un studiu care a comparat acupunctura cu acupunctura simulată pentru supraviețuitorii de cancer cu oboseală post-chimioterapie, nu au fost observate diferențe de grup146.

Bazându-se pe o literatură din ce în ce mai mare despre efectele benefice ale meditației mindfulness, Van der Lee și colegii săi au repartizat aleatoriu 100 de supraviețuitori ai cancerului cu oboseală severă la un program 9-săptămânal de terapie cognitivă bazată pe mindfulness sau de control al listei de așteptare147. Intervenția a fost concepută pentru a ajuta pacienții să conștientizeze și să inhibe răspunsurile automate potențial dezadaptative, inclusiv sentimente, gânduri și comportamente, și sa concentrat în mod special pe oboseala legată de cancer. Pacienții randomizați în grupul de intervenție au prezentat reduceri semnificative ale oboselii după tratament, care s-au menținut pe parcursul unei 6-luni de urmărire. Grupul nostru a efectuat o intervenție de yoga bazată pe Iyengar pentru supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă148. Intervenția de 12-săptămână a vizat în mod special oboseala și a inclus posturi considerate a fi eficiente pentru ameliorarea acestui simptom, inclusiv poziții de restaurare, inversiuni pasive și înclinări pasive în spate. Acest program specializat de yoga a condus la îmbunătățiri semnificative ale oboselii în raport cu condiția de control al educației pentru sănătate și a avut, de asemenea, efecte benefice asupra activității inflamatorii149. În cele din urmă, într-un studiu care evaluează eficacitatea terapiei cu biocâmp pentru oboseala legată de cancer, Jain și colegii au repartizat aleatoriu supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală la un program 4-săptămânal de vindecare a biocâmpului, vindecare simulată sau control pe lista de așteptare150. Atât vindecarea biocâmpului, cât și vindecarea simulată au dus la reduceri semnificative ale oboselii în raport cu controlul. Literatura privind intervențiile minte-corp pentru oboseala legată de cancer este încă destul de mică, dar constatările preliminare sugerează că anumite abordări pot fi benefice pentru supraviețuitorii cu oboseală persistentă, inclusiv mindfulness, yoga și acupunctură. De remarcat, mai multe studii care au comparat abordările „reale” cu cele „simulate” nu au găsit efecte diferențiate asupra oboselii (ambele au fost utile)146, 150, subliniind importanța includerii condițiilor de control activ în aceste studii. Aceeași critică ar putea fi aplicată intervențiilor psihosociale și intervențiilor de activitate fizică, care de obicei nu includ grupuri de control activ. De asemenea, este important de remarcat faptul că intervențiile care prezintă efecte pozitive au fost concepute special pentru a viza oboseala, iar abordările nespecifice pot fi mai puțin eficiente151.

Intervenții farmacologice

O serie de tratamente farmacologice au fost evaluate pentru tratamentul oboselii cauzate de cancer. O meta-analiză a acestei literaturi publicată în 2008 a inclus 27 de studii randomizate controlate, inclusiv factori de creștere hematopoietică (14 studii), steroizi progestativi (4 studii), metilfenidat (un psihostimulant; 2 studii). ), și paroxetină (un antidepresiv; 2 studii), printre altele152. Studiile cu factor de creștere hematopoietic au fost toate efectuate cu pacienți anemici, majoritatea fiind supuși chimioterapiei. În general, tratamentul cu agenți hematopoietici a condus la îmbunătățiri ale oboselii cauzate de anemie indusă de chimioterapie (mărimea efectului pentru eritropoetina {{10}} -0,30; mărimea efectului pentru darbepoetina=-0,13). Metilfenidatul a dus, de asemenea, la reduceri mai mari ale oboselii decât placebo (mărimea efectului=-0,30), dar steroizii progestativi și paroxetina nu au făcut-o. Un alt antidepresiv, sertralina, nu a avut nici un efect benefic asupra oboselii la pacienţii cu cancer avansat care nu erau nici obosiţi, nici depresivi153. Un studiu recent cu dexametazonă pentru pacienții cu cancer în stadiu avansat care au raportat simptome moderate până la severe de oboseală asociată cancerului a arătat îmbunătățiri semnificative ale oboselii și calității vieții154.

O meta-analiză actualizată a inclus 5 studii randomizate controlate cu psihostimulante, dintre care majoritatea au fost efectuate în rândul pacienților cu boală avansată și au utilizat metilfenidat155. În general, rezultatele au sugerat că psihostimulanții au fost mai eficienți decât placebo în ameliorarea oboselii (mărimea efectului=−0,28), deși doar unul dintre cele cinci studii a produs un efect de tratament semnificativ statistic156. Două studii recente efectuate cu eșantioane mai mari de pacienți nu au arătat niciun beneficiu pentru metilfenidat față de placebo pentru ameliorarea oboselii157, 158, deși în analizele de subgrupuri metilfenidatul pare să fie eficient pentru pacienții cu oboseală severă și cei cu boală avansată158. Există, de asemenea, interes pentru un stimulent pe bază de nonamfetamine, agentul de veghe modafinil, ca un potențial tratament pentru oboseala legată de cancer. Un studiu multicentric amplu de pacienți supuși chimioterapiei a găsit efecte benefice ale modafinilului în rândul pacienților care au raportat oboseală severă la momentul inițial, dar nu și în rândul celor cu oboseală ușoară sau moderată159.

Pe baza cercetărilor care sugerează o bază inflamatorie pentru oboseala legată de cancer, o mână de studii mici de fază II au folosit agenți anti-citokine pentru a trata oboseala la pacienții cu cancer avansat. Într-un studiu realizat de Monk și colegii săi, pacienții supuși chimioterapiei cu doză intensivă și care au primit etanercept (un receptor momeală TNF) au raportat o oboseală semnificativ mai mică decât cei care au primit chimioterapie în monoterapie160. Un mic studiu nerandomizat a arătat, de asemenea, un anumit beneficiu pentru infliximab (un anticorp anti-TNF) asupra oboselii în cadrul îngrijirilor paliative161. Efectele benefice ale agenților anti-TNF asupra oboselii au fost observate și la pacienții cu afecțiuni inflamatorii, inclusiv psoriazis162 și depresie163. Deși există studii în curs de desfășurare cu alte antiinflamatoare pentru oboseala legată de cancer, eficacitatea altor agenți (de exemplu, minociclina) nu a fost determinată. În ciuda interesului față de suplimente pentru tratarea oboselii, foarte puține studii controlate au examinat eficacitatea acestor agenți la pacienții cu cancer. Un studiu amplu, cu mai multe locații, a examinat efectul L-carnitinei pentru pacienții cu oboseală, dintre care majoritatea urmau tratament164. Nu a existat nicio dovadă că 4 săptămâni de L-carnitină a fost mai eficientă decât placebo în ameliorarea oboselii; în schimb, oboseala sa îmbunătățit atât în ​​grupul de tratament, cât și în cel de control. Spre deosebire de aceasta, un studiu amplu pe mai multe locații cu ginseng american pentru pacienții cu oboseală legată de cancer a găsit efecte benefice, în special în rândul pacienților care urmează un tratament activ pentru cancer165.

În general, această literatură sugerează că agenții hematopoietici pot fi eficienți în ameliorarea oboselii care apare secundar anemiei induse de chimioterapie. Cu toate acestea, deoarece majoritatea pacienților obosiți nu sunt anemici, este puțin probabil ca acești agenți să fie utili pentru majoritatea pacienților cu oboseală legată de cancer, în special în perioada post-tratament. Dintre ceilalți agenți testați până în prezent, metilfenidatul pare a fi cel mai promițător, deși rezultatele sunt destul de amestecate și două studii recente nu au găsit efecte benefice asupra oboselii. Deoarece aceste studii s-au concentrat în primul rând pe pacienții cu cancer avansat, există dovezi limitate pentru utilizarea psihostimulanților în gestionarea oboselii la pacienții care nu sunt bolnavi în urma tratamentului activ. De remarcat, antidepresivele cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) nu par să aibă efecte benefice asupra oboselii cauzate de cancer, susținând distincția dintre oboseală și depresie la pacienții cu cancer și sugerând că oboseala nu este doar un efect secundar al depresiei. Ginsengul american și dexametazona pot fi promițătoare pentru tratarea oboselii cauzate de cancer, dar sunt necesare mai multe cercetări asupra acestor agenți.

Mecanisme pentru efectele intervenției

Literatura revizuită mai sus sugerează că o varietate de abordări diferite de intervenție pot fi utile pentru oboseala legată de cancer, inclusiv activitatea fizică, psihoeducația, abordările cognitiv-comportamentale și minte-corp. Aceste intervenții au ținte diferite și pot funcționa prin mecanisme diferite, inclusiv mecanisme cognitive, comportamentale și biologice. De exemplu, abordările cognitive pentru tratarea oboselii legate de cancer vizează în mod specific gândurile dezadaptative despre oboseală, inclusiv catastrofizarea138. Având în vedere că catastrofizarea prezice simptome de oboseală mai severe și persistente la pacienții cu cancer19, reducerea utilizării acestui mecanism de adaptare poate fi unul dintre „ingredientele active” care promovează reducerea oboselii. Chiar și mai multe abordări fizice pot funcționa prin schimbarea gândurilor și convingerilor despre oboseală; de exemplu, pacienții s-au simțit mai încrezători în capacitatea lor de a gestiona oboseala după ce au învățat anumite posturi de yoga148, ceea ce ar putea duce la reducerea simptomelor de oboseală.

Sunt posibile și mecanisme biologice pentru efectele intervenției, inclusiv modificări ale proceselor inflamatorii. Indivizii care sunt mai activi fizic prezintă o activitate inflamatorie mai scăzută166; astfel, intervențiile care cresc activitatea fizică (și pot reduce IMC) pot influența oboseala prin reducerea inflamației. De remarcat, aceste intervenții pot îmbunătăți, de asemenea, oboseala prin îmbunătățirea aptitudinii cardiorespiratorii. Abordările minte-corp și psihosociale pot funcționa și prin reducerea activității inflamatorii. Am arătat că un program de yoga țintit pentru supraviețuitorii obosiți ai cancerului de sân nu a fost doar eficient în reducerea oboselii, ci a condus și la reduceri ale semnalizării NF-kB, un regulator cheie al activității inflamatorii149. Efecte similare asupra semnalizării inflamatorii au fost observate într-un studiu recent de meditație mindfulness pentru adulții în vârstă167. Managementul stresului cognitiv-comportamental pentru pacienții cu cancer de sân duce, de asemenea, la reduceri ale semnalizării pro-inflamatorii168, deși efectele terapiei cognitiv-comportamentale pentru oboseala legată de cancer asupra inflamației nu au fost examinate.

CONCLUZII

Oboseala este unul dintre efectele secundare comune și supărătoare ale tratamentului pentru cancer și poate persista luni sau ani după terminarea tratamentului. Oboseala legată de cancer poate fi influențată de mai mulți factori, inclusiv factori demografici, medicali, cognitivi/emoționali, comportamentali și biologici. În special, dovezile tot mai mari sugerează o bază inflamatorie pentru oboseala legată de cancer, iar studiile au documentat o asociere între procesele inflamatorii crescute și oboseală la pacienți înainte, în timpul și după tratament. Dovezile care leagă inflamația și oboseala la supraviețuitorii de cancer sunt deosebit de puternice, cu constatări consecvente care rezultă din studii ample, bine controlate, ale supraviețuitorilor de cancer de sân. Alte procese biologice care pot influența oboseala includ modificări ale sistemului neuroendocrin și imunitar, care sunt strâns legate de activitatea inflamatorie. Există o variabilitate considerabilă a experienței de oboseală înainte, în timpul și după tratament, ceea ce indică faptul că unii pacienți pot fi deosebit de vulnerabili la acest simptom. Studiile longitudinale au început să evidențieze factorii de risc pentru oboseala legată de cancer, inclusiv depresia, tulburările de somn, inactivitatea fizică și așteptările și convingerile disfuncționale despre oboseală. În plus, dovezile preliminare indică faptul că variațiile genelor legate de inflamație pot crește riscul de oboseală, sugerând o contribuție genetică. De remarcat, variabilitatea oboselii nu este strâns legată de tratamentul cancerului; pacienții care primesc tipuri similare de tratament pot prezenta niveluri foarte diferite de oboseală, în special în perioada post-tratament. O varietate de abordări diferite de intervenție au fost utilizate pentru a trata oboseala legată de cancer. Activitatea fizică este printre cele mai promițătoare abordări, iar studiile controlate randomizate au documentat efectele benefice ale exercițiilor fizice în timpul și după tratament. Cu toate acestea, deoarece aceste studii nu s-au concentrat în mod specific pe pacienții obosiți (adică prezența oboselii nu a fost utilizată ca criteriu de includere), fezabilitatea și eficacitatea activității fizice pentru pacienții cu oboseală moderată până la severă sunt neclare. Alte intervenții psihosociale și minte-corp au vizat pacienții obosiți și au demonstrat efecte benefice. Acestea includ abordări cognitiv-comportamentale, mindfulness, yoga și acupunctură. În ciuda interesului față de psihostimulante precum metilfenidatul, dovezile pentru acești agenți sunt destul de mixte, iar ghidurile recente nu recomandă utilizarea lor la supraviețuitorii după tratament169.

După două decenii de cercetări asupra oboselii asociate cancerului, avem o bună înțelegere a caracteristicilor, prevalenței și cursului acestui simptom și începem să elucidăm mecanismele, factorii de risc și tratamentele eficiente. Avem, de asemenea, o apreciere din ce în ce mai mare a complexității acestui simptom, care arată o variabilitate inter-individuală semnificativă în severitatea și expresia sa. Pentru a ne progresa înțelegerea oboselii asociate cancerului și, în special, a variabilității experienței și expresiei acesteia, următoarea generație de cercetare trebuie să abordeze câteva întrebări cheie: Cine este expus riscului de oboseală și de ce? Care sunt mecanismele care stau la baza oboselii în timpul și după tratament? Pentru a răspunde la aceste întrebări, sunt necesare studii longitudinale care să urmărească pacientul înainte, în timpul și după tratament și să includă o evaluare cuprinzătoare a factorilor de risc biocomportamentali. Împreună cu tehnici statistice adecvate (de exemplu, modelarea pe mai multe niveluri, modelarea amestecului de creștere latentă), această abordare longitudinală va facilita identificarea traiectoriilor distincte de oboseală și a factorilor de risc asociați. Aceste studii ar trebui să includă, de asemenea, o evaluare aprofundată a mecanismelor de bază, care pot fi utilizate pentru a direcționa eforturile de intervenție; acest lucru este deosebit de important dacă factorii de risc înșiși nu sunt susceptibili de intervenție (de exemplu, factori de risc genetici). Mai mult, determinarea factorilor care influențează debutul oboselii versus persistența poate fi utilă pentru a determina ce tip de intervenții pot fi cele mai utile în timpul tratamentului față de după tratament. Studiile ar trebui să examineze, de asemenea, apariția concomitentă a oboselii și a simptomelor asociate pentru a elucida interacțiunile complexe dintre acestea, inclusiv depresia și tulburările de somn. În cele din urmă, gradul în care oboseala legată de cancer diferă de oboseala normală legată de vârstă (și oboseala în alte contexte) merită o atenție concentrată. Cancerul și tratamentul acestuia pot accelera schimbările legate de vârstă în inflamație, capacitatea aerobă și alte procese fiziologice, care pot contribui la oboseală; astfel, pacientul obosit cu cancer poate părea biologic „mai bătrân” și poate expus un risc mai mare de afecțiuni premature de îmbătrânire. De asemenea, pot exista diferiți factori care contribuie la oboseală la pacienții mai în vârstă față de cei mai tineri, cu implicații pentru tratament.

Identificarea mecanismelor de bază ar trebui să ghideze dezvoltarea de intervenții țintite, individualizate pentru oboseala legată de cancer, similar abordărilor individualizate actuale ale terapiei cancerului. De exemplu, pacienții a căror oboseală pare a fi determinată în primul rând de strategii de coping disfuncționale (de exemplu, catastrofizarea) pot fi mai receptivi la abordările terapiei cognitiv-comportamentale. În schimb, cei a căror oboseală este determinată în primul rând de activitatea inflamatorie pot fi mai receptivi la terapiile antiinflamatorii (fie comportamentale, fie farmacologice). Importanța direcționării tratamentului către mecanismul de bază a fost ilustrată într-un studiu recent care evaluează efectul antagonistului TNF infliximab pentru pacienții cu depresie rezistentă la tratament163. Rezultatele au arătat că infliximabul a fost eficient numai pentru pacienții cu markeri inflamatori crescuti la momentul inițial. În mod similar, abordările antiinflamatorii pot fi cele mai eficiente pentru pacienții obosiți care prezintă dovezi de activitate inflamatorie crescută. De remarcat, chiar și pacienții cu oboseală determinată mai mult din punct de vedere biologic (dacă există un astfel de grup) ar putea să fi dezvoltat cogniții și comportamente disfuncționale despre oboseala lor, care sunt susceptibile de intervenție cognitiv-comportamentală. Înțelegerea complexității oboselii asociate cancerului și utilizarea acestei înțelegeri pentru a identifica persoanele vulnerabile și a dezvolta intervenții țintite, individualizate, este esențială pentru reducerea poverii acestui simptom și pentru îmbunătățirea calității vieții și a bunăstării la pacienții cu cancer și la supraviețuitori.

Acesta este produsul nostru împotriva oboselii! Click pe poza pentru mai multe informatii!

Referințe

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Raport de dovezi privind apariția, evaluarea și tratamentul oboselii la pacienții cu cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. Frecvența, severitatea, evoluția clinică și corelațiile oboselii la 372 de pacienți pe parcursul a 5 săptămâni de radioterapie pentru cancer. Cancer. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. Oboseala la femeile care primesc chimioterapie adjuvantă pentru cancerul de sân: caracteristici, curs și corelații. J Gestionarea simptomelor durerii. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, et al. Rezultatele calității vieții la pacienții cu leucemie mieloidă cronică tratați cu inhibitori ai tirozin kinazei: o comparație controlată. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Oboseala la pacientii cu cancer in timpul si dupa tratament: prevalenta, corelate si interventii. Eur J Cancer. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. Oboseala la supraviețuitorii cancerului de sân: apariția, corelarea și impactul asupra calității vieții. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Oboseala legată de cancer: prevalența criteriilor de diagnostic propuse într-un eșantion de supraviețuitori ai cancerului din Statele Unite. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, et al. Oboseala la supraviețuitorii de carcinom mamar pe termen lung: o investigație longitudinală. Cancer. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Cursul de oboseală severă la pacienții cu cancer de sân fără boală: un studiu longitudinal. Psihooncologie. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Oboseala în afara tratamentului la supraviețuitorii cancerului de sân: o comparație controlată. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Caracteristicile și corelațiile oboselii după chimioterapie adjuvantă pentru cancerul de sân. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. Impactul oboselii cauzate de cancer asupra vieții pacienților: noi constatări de la Coaliția pentru oboseală. Oncolog. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Suferința psihologică și oboseala au prezis recurența și supraviețuirea la pacienții cu cancer mamar primar. Tratament pentru cancerul de sân. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, et al. Auto-raporturile pacientului privind simptomele și evaluările clinicienilor ca predictori ai supraviețuirii generale a cancerului. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Nu doar obosit. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Oboseala la pacientii cu cancer in comparatie cu oboseala in populatia generala din Statele Unite. Cancer. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiologia oboselii asociate cancerului în registrul suedez de gemeni. Cancer. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, și colab. Percepțiile pacientului, îngrijitorului și oncologului despre oboseala legată de cancer: rezultatele unui sondaj de evaluare tripartită. Coaliția pentru oboseală. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Utilitatea unui model cognitiv-comportamental pentru a prezice oboseala după tratamentul cancerului de sân. Sănătate Psih. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Oboseala legată de cancer: starea științei. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Sunt atât de obosit: mecanismele biologice și genetice ale oboselii legate de cancer. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Oboseala asociată cu cancerul și tratamentul acestuia. Suport de îngrijire a cancerului. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. De la inflamație la boală și depresie: când sistemul imunitar subjugă creierul. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psihoneuroimunologia întâlnește neuropsihofarmacologia: implicații translaționale ale impactului inflamației asupra comportamentului. Neuropsihofarmacologie. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Mecanisme neuroendocrino-imune ale comorbidităților comportamentale la pacienții cu cancer. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Citokinele și relația lor cu simptomele și rezultatul cancerului. Nat Rev Cancer. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. Simptomele cancerului și tratamentul cancerului se datorează unui mecanism biologic comun? Un model imunologic de citokine al simptomelor cancerului. Cancer. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Direcția căilor inflamatorii pentru prevenirea și terapia cancerului: prieten pe termen scurt, dușman pe termen lung. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Efectele radiațiilor asupra țesutului normal: consecințe și mecanisme. The Lancet Oncology. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Tulburări cognitive, oboseală și niveluri de citokine la pacienții cu leucemie mielogenă acută sau sindrom mielodisplazic. Cancer. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. Tulburări de somn, citokine și oboseală la femeile cu cancer ovarian. Comportamentul creierului Imun. 2012

33. Lutgendorf SK, et al. Interleukină-6, cortizol și simptome depresive la pacientele cu cancer ovarian. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. Oboseală și latența virusului herpes la femeile nou diagnosticate cu cancer de sân. Comportamentul creierului Imun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. Proteina C reactivă prezice oboseala independent de depresie la pacienții cu cancer de sân înainte de chimioterapie. Comportamentul creierului Imun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Cursul de oboseală la femeile care primesc chimioterapie și/sau radioterapie pentru cancerul de sân în stadiu incipient. J Gestionarea simptomelor durerii. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, et al. Variațiile timpurii ale nivelurilor circulante de interleukin-6 și interleukin-10 în timpul radioterapiei toracice sunt predictive pentru pneumonita cu radiații. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. Efectele chimioterapiei standard pe bază de antracicline asupra ICAM-1 solubile și a nivelurilor factorului de creștere endotelial vascular în cancerul de sân. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Oboseala legată de tratament și nivelurile serice de interleukin-1 la pacienții în timpul iradierii cu fascicul extern pentru cancerul de prostată. J Gestionarea simptomelor durerii. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, et al. Oboseala în timpul radioterapiei mamare și relația acesteia cu factorii biologici. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, și colab. Oboseală, nivelurile serice de citokine și numărul de celule sanguine în timpul radioterapiei pacienților cu cancer de sân. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Nivelurile de oboseală în comparație cu nivelurile de citokine și hemoglobină în timpul radioterapiei pelvine: un studiu pilot. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. Biomarkeri inflamatori și oboseală în timpul radioterapiei pentru cancerul de sân și prostată. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, et al. Oboseala și calitatea somnului sunt asociate cu modificări ale markerilor inflamatori la pacienții cu cancer de sân care urmează chimioterapie. Creier, comportament și imunitate. 2012; 26:706–713.

45. Wang XS, et al. Citokinele inflamatorii sunt asociate cu dezvoltarea sarcinii simptomelor la pacienții cu NSCLC supuși terapiei concomitente de chimioradiere. Comportamentul creierului Imun. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. sTNF-R1 seric, IL-6 și dezvoltarea oboselii la pacienții cu cancer gastrointestinal supuși terapiei de chimioradiere. Comportamentul creierului Imun. 2012

47. Wang XS, et al. Interleukina seric-6 prezice dezvoltarea mai multor simptome la nivelul nadir al transplantului de celule stem hematopoietice alogene. Cancer. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Oboseala și activitatea citokinelor proinflamatorii la supraviețuitorii cancerului de sân. Psychosom Med. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Biomarkeri inflamatori pentru oboseala persistentă la supraviețuitorii cancerului de sân. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. Răspunsuri inflamatorii la stresul psihologic la supraviețuitorii obosiți ai cancerului de sân: relație cu glucocorticoizii. Comportamentul creierului Imun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. Inflamație și simptome comportamentale după tratamentul cancerului de sân: oboseala, depresia și tulburările de somn au în comun un mecanism de bază? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. O comparație a caracteristicilor supraviețuitorilor de cancer de sân fără boală cu sau fără sindrom de oboseală legat de cancer. Jurnalul European de Cancer. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. Oboseală, inflamație și -ë-3 și -ë-6 Aportul de acizi grași în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân. Jurnalul de Oncologie Clinică. 2012

54. Orre IJ, et al. Niveluri mai ridicate de oboseală sunt asociate cu niveluri mai ridicate de CRP la supraviețuitorii cancerului de sân fără boală. Jurnalul de Cercetări Psihosomatice. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Nivelurile de antagonist circulant al receptorului de interleukină-1 și proteina C reactivă la supraviețuitorii pe termen lung ai cancerului testicular cu oboseală cronică legată de cancer. Creier, comportament și imunitate. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf A, şi colab. Cortizolul și procesele inflamatorii la pacienții cu cancer ovarian în urma tratamentului primar: relații cu depresia, oboseala și dizabilitățile. Comportamentul creierului Imun. 2013; 30(Supliment):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Oboseala și expresia genelor în leucocitele umane: creșterea NF-kappaB și scăderea semnalării glucocorticoizilor la supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă. Comportamentul creierului Imun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Modificări ale expresiei genelor în celulele sanguine asociate cu oboseala cronică la supraviețuitorii cancerului de sân. Pharmacogenomics J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, şi colab. Profiluri diferite de expresie a genei leucocitelor asociate cu oboseala la pacienții cu cancer de prostată față de sindromul de oboseală cronică. Psihoneuroendocrinologie. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, şi colab. Reglarea alfa-sinucleinei în timpul radioterapiei localizate semnalează asocierea oboselii asociate cancerului cu activarea căilor inflamatorii și neuroprotective. Comportamentul creierului Imun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Efecte pe termen lung asupra sistemului imunitar în urma radioterapiei locale pentru cancerul de sân. I. Compoziţia celulară a populaţiei de limfocite din sângele periferic. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Influența terapiei hormonale adjuvante și a chimioterapiei asupra sistemului imunitar analizat în măduva osoasă a pacienților cu cancer mamar. Clin Cancer Res. 2003; 9:174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. Homeostazia celulelor T la supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. O comparație a funcției cognitive, a somnului și a nivelurilor de activitate la pacienții cu cancer de sân fără boală, cu sau fără sindrom de oboseală legat de cancer. BMJ sprijină Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, et al. Predictorii și cursul oboselii cronice la supraviețuitorii pe termen lung a cancerului de sân. Jurnalul de supraviețuire a cancerului. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. Modificări asociate stresului în expresia la starea de echilibru a virusului Epstein-Barr latent: implicații pentru sindromul de oboseală cronică și cancer. Comportamentul creierului Imun. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. Influența agenților patogeni persistenti asupra nivelurilor circulante ale markerilor inflamatori: o analiză transversală din Studiul multietnic al aterosclerozei. BMC Sănătate Publică. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Maltratarea copiilor și supraviețuitorii cancerului de sân: sprijinul social face diferența pentru calitatea vieții, oboseală și stresul cauzat de cancer. Eur J Cancer. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, et al. Detectarea reactivării citomegalovirusului la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie. Microbiologie clinică și infecții. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. Rolul adrenocorticoizilor ca modulatori ai funcției imune în sănătate și boală: interacțiuni neuronale, endocrine și imune. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Când nu este suficient este prea mult: rolul semnalizării insuficiente a glucocorticoizilor în patofiziologia tulburărilor legate de stres. Am J Psihiatrie. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. Ritmul diurn al cortizolului și oboseala la supraviețuitorii cancerului de sân. Psihoneuroendocrinologie. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Răspunsul alterat al cortizolului la stresul psihologic la supraviețuitorii cancerului de sân cu oboseală persistentă. Psychosom Med. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, et al. Dereglarea cortizolului diurnă, dizabilitate funcțională și depresie la femeile cu cancer ovarian. Cancer. 2010

75. Cole SW, et al. Reglarea socială a expresiei genelor în leucocitele umane. Genom Biol. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, et al. O amprentă genomică funcțională a stresului cronic la om: glucocorticoid tocit și semnalizare crescută NF-kappaB. Biol Psihiatrie. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. Activitate simpatică și parasimpatică în oboseala legată de cancer: mai multe dovezi pentru un substrat fiziologic la supraviețuitorii cancerului. Psihoneuroendocrinologie. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Variabilitatea scăzută a frecvenței cardiace și oboseala legată de cancer la supraviețuitorii cancerului de sân. Psihoneuroendocrinologie. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Reglarea reciprocă a sistemului imunitar neural și înnăscut. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. Performanță fizică, depresie, stare imunitară și oboseală la pacienții cu malignități hematologice după tratament. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. Dimensiunile inflamației și oboselii la pacienții cu cancer avansat și la supraviețuitorii cancerului: un studiu explorator. Cancer. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. Sensibilitatea leucocitelor la glucocorticoizi prezice PTSD, simptome depresive și de oboseală după desfășurarea militară: un studiu prospectiv. Psihoneuroendocrinologie. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. Traiectorii de oboseală la pacienții cu cancer de sân înainte, în timpul și după radioterapie. Asistente de cancer. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Dovezi preliminare ale unei asocieri genetice între factorul de necroză tumorală-alfa și severitatea tulburărilor de somn și oboseala matinală. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. Dovezi preliminare ale unei asocieri între un polimorfism funcțional de interleukine-6 și oboseală și tulburări de somn la pacienții oncologici și la îngrijitorii lor familiali. J Gestionarea simptomelor durerii. 2010

86. Jim HS, şi colab. Predictori genetici ai oboselii la pacienții cu cancer de prostată tratați cu terapie de privare de androgeni: constatări preliminare. Comportamentul creierului Imun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Variațiile genetice ale interleukinei-8 și interleukinei-10 sunt asociate cu durere, dispoziție depresivă și oboseală la pacienții cu cancer pulmonar. J Gestionarea simptomelor durerii. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. Relația dintre polimorfismele cu un singur nucleotid al genei citokinei și sarcina simptomelor și calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului pulmonar. Cancer. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Polimorfisme ale genelor citokinelor și oboseală la supraviețuitorii cancerului de sân: constatări timpurii. Comportamentul creierului Imun. 2008

90. Bower JE, et al. Variațiile genetice ale citokinelor și oboseala în rândul pacienților cu cancer de sân. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Supraviețuitori obosiți ai cancerului de sân și polimorfisme ale genelor în calea inflamatorie. Creier, comportament și imunitate. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. Un prim studiu al polimorfismelor genomice ale citokinelor în CFS: asocierea pozitivă a alelelor rare TNF-857 și IFNgamma 874. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Asociații genetice ale oboselii și ale altor domenii de simptome ale răspunsului la boală acută la infecție. Creier, comportament și imunitate. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Oboseala la pacientii cu cancer de san sau de prostata supusi radioterapiei radicale. J Gestionarea simptomelor durerii. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, et al. Oboseala legată de cancer la femeile cu cancer de sân: rezultatele unui studiu de cohortă prospectiv pe 5-an. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Development of fatigue in cancer survivors: a prospective follow-up study from diagnostic into the year after treatment. J Gestionarea simptomelor durerii. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, şi colab. Oboseala la pacientele cu radioterapie adjuvantă pentru cancerul de sân: urmărire pe termen lung. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Distingerea oboselii și depresiei la pacienții cu cancer. Semin Clin Neuropsihiatrie. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. Traiectorii oboselii la bărbații cu cancer de prostată înainte, în timpul și după radioterapia. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Utilizarea unei abordări de definire a cazului pentru a identifica oboseala legată de cancer la femeile care urmează tratament adjuvant pentru cancerul de sân. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalența, predictorii și caracteristicile oboselii în afara tratamentului la supraviețuitorii cancerului de sân. Cancer. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Relația dintre oboseală și somn la pacienții cu cancer: o revizuire. Eur J Cancer Care (Engl). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, şi colab. Relații întârziate între tulburările de somn, oboseala și starea de spirit depresivă în timpul chimioterapiei. Sănătate Psih. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Tipare de oboseală și activitate și odihnă în timpul chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de sân. Oncol Nurs Forum. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Forța, activitatea fizică și vârsta prezic oboseala la supraviețuitorii mai în vârstă de cancer de sân. Oncol Nurs Forum. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Decondiționarea cardiorespiratorie și neuromusculară la supraviețuitorii de cancer de sân obosiți și neoboșiți. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, et al. Activitatea fizică, simptomele pe termen lung și calitatea vieții legate de sănătatea fizică în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân: o analiză prospectivă. J Supraviețuiește cancerul. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Relația dintre catastrofizarea și oboseala în rândul femeilor care primesc tratament pentru cancerul de sân. J Consult Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Factorii psihologici de prechirurgie prezic durerea, greața și oboseala la o săptămână după operația de cancer de sân. J Gestionarea simptomelor durerii. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Adversitatea copilăriei și stresul cumulativ de viață: factori de risc pentru oboseala legată de cancer. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Maltratarea copiilor și supraviețuitorii cancerului de sân: sprijinul social face diferența pentru calitatea vieții, oboseală și stresul cauzat de cancer. Eur J Cancer. 2011

112. Heim C, şi colab. Traumă în copilărie și risc pentru sindromul oboselii cronice: asociere cu disfuncția neuroendocrină. Arch Gen Psihiatrie. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, şi colab. Experiență adversă timpurie și risc pentru sindromul de oboseală cronică: rezultate dintr-un studiu pe populație. Arch Gen Psihiatrie. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, şi colab. Caracteristicile clinice ale femeilor cu antecedente de abuz în copilărie: răni nevindecate. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. Durerea, depresia și oboseala: singurătatea ca factor de risc longitudinal. Sănătate Psih. 2013

116. Pace TW, şi colab. Creșterea răspunsurilor inflamatorii induse de stres la pacienții de sex masculin cu depresie majoră și stres crescut la începutul vieții. Am J Psihiatrie. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Carpenter LL, et al. Asocierea dintre răspunsul IL-6 plasmatic la stresul acut și adversitatea timpurie a vieții la adulții sănătoși. Neuropsihofarmacologie. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Exercițiu pentru managementul oboselii asociate cancerului la adulți. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, et al. Intervenții de exerciții asupra calității vieții legate de sănătate pentru supraviețuitorii de cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, et al. Intervenții de exerciții asupra calității vieții legate de sănătate pentru persoanele cu cancer în timpul tratamentului activ. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Hering MP. Efecte diferențiate ale exercițiului asupra oboselii asociate cancerului în timpul și după tratament: o meta-analiză. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, şi colab. Eficacitatea intervențiilor de exercițiu în modularea oboselii legate de cancer în rândul supraviețuitorilor adulți de cancer: o meta-analiză. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. O actualizare a studiilor de activitate fizică controlată la supraviețuitorii de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Supraviețuiește cancerul. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Impactul antrenamentului de rezistență la supraviețuitorii cancerului: o meta-analiză. Med Sci Sports Exercice. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Intervenție de activitate fizică la domiciliu pentru pacienții cu cancer de sân. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. Studiu controlat randomizat al efectelor exercițiilor aerobe asupra funcționării fizice și calității vieții la pacienții cu limfom. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, şi colab. Masa rotundă a Colegiului American de Medicină Sportivă privind ghidurile de exerciții pentru supraviețuitorii de cancer. Med Sci Sports Exercice. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. Trei factori independenți au prezis aderarea într-un studiu controlat randomizat de antrenament cu exerciții de rezistență în rândul supraviețuitorilor cancerului de prostată. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Caracteristicile și calitatea metodologică a 25 de ani de cercetare care investighează intervențiile psihosociale pentru pacienții cu cancer. Recenzii despre tratamentul cancerului. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. Revizuire sistematică și meta-analiză a intervențiilor psihologice și bazate pe activitate pentru oboseala legată de cancer. Sănătate Psih. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Oboseala legată de cancer: o revizuire sistematică și meta-analitică a terapiilor non-farmacologice pentru pacienții cu cancer. Taur psihic. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Intervenții psihosociale pentru reducerea oboselii în timpul tratamentului cancerului la adulți. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, et al. Studiu controlat randomizat al unei intervenții educaționale pentru gestionarea oboselii la femeile care primesc chimioterapie adjuvantă pentru cancerul de sân în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Un studiu controlat randomizat pentru a evalua eficacitatea unei intervenții scurte, orientate spre comportament, pentru oboseala legată de cancer. Cancer. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, şi colab. Oboseala în timpul radioterapiei cancerului de sân: un studiu inițial randomizat al terapiei cognitiv-comportamentale plus hipnoză. Sănătate Psih. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Rezultatele studiului psihoeducativ, randomizat, controlat Moving Beyond Cancer, cu pacienți cu cancer de sân. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. O scurtă intervenție pentru gestionarea oboselii la supraviețuitorii cancerului de sân. Asistente de cancer. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Efectele terapiei cognitiv-comportamentale la pacientii cu cancer sever obositi fara boala, comparativ cu pacientii care asteapta terapia cognitiv comportamentala: un studiu randomizat controlat. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Terapia comportamentală cognitivă pentru supraviețuitorii obosiți de cancer: urmărire pe termen lung. Br J Cancer. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et al. Program de educație personalizat bazat pe web pentru supraviețuitorii de cancer fără boli cu oboseală legată de cancer: un studiu controlat randomizat. J Clin Oncol. 2012; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Reducerea stresului bazată pe atenție și cancer: o meta-analiză. Psihooncologie. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Eficacitatea reducerii stresului bazată pe mindfulness asupra sănătății mintale a pacienților cu cancer de sân: o meta-analiză. Psihooncologie. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Efectele yoga asupra sănătății psihologice, calității vieții și sănătății fizice a pacienților cu cancer: o meta-analiză. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Acupunctura pentru oboseala legata de cancer la pacientii cu cancer de san: un studiu pragmatic randomizat controlat. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Managementul oboselii asociate cancerului după chimioterapie cu acupunctură și presopunctură: un studiu controlat randomizat. Complement Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, et al. Acupunctura pentru tratamentul oboselii cronice post-chimioterapie: un studiu randomizat, orb, controlat de simulare. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Terapia cognitivă bazată pe mindfulness reduce oboseala cronică legată de cancer: un studiu de tratament. Psihooncologie. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Yoga pentru oboseala persistentă la supraviețuitorii cancerului de sân: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Yoga reduce semnalizarea inflamatorie la supraviețuitorii obosiți ai cancerului de sân: un studiu controlat randomizat. Psihoneuroendocrinologie. 2014

150. Jain S, şi colab. Medicină complementară pentru oboseală și variabilitatea cortizolului la supraviețuitorii cancerului de sân: un studiu controlat randomizat. Cancer. 2011

151. Chandwani KD, et al. Yoga îmbunătățește calitatea vieții și obținerea de beneficii la femeile supuse radioterapiei pentru cancerul de sân. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. O revizuire sistematică și meta-analiză a tratamentului farmacologic al oboselii asociate cancerului. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. Efectul sertralinei asupra simptomelor și supraviețuirii la pacienții cu cancer avansat, dar fără depresie majoră: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. Reducerea oboselii asociate cancerului cu dexametazonă: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la pacienții cu cancer avansat. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psihostimulanți pentru gestionarea oboselii legate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. J Gestionarea simptomelor durerii. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Eficacitatea dexmetilfenidatului pentru tratamentul oboselii după chimioterapia cancerului: un studiu clinic randomizat. J Gestionarea simptomelor durerii. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, et al. Metilfenidat și/sau o intervenție telefonică a asistentei medicale pentru oboseală la pacienții cu cancer avansat: un studiu de fază II randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al metilfenidatului cu acțiune prelungită pentru oboseala legată de cancer: studiul North Central Cancer Treatment Group NCCTG N05C7. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. Un studiu clinic de fază 3 randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, privind efectul modafinilului asupra oboselii asociate cancerului, în rândul 631 de pacienți care primesc chimioterapie: un studiu de bază al Programului de Oncologie Clinică de la Universitatea din Rochester. Cancer. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Evaluarea blocării alfa-factorului de necroză tumorală ca intervenție pentru îmbunătățirea tolerabilității chimioterapiei intensive la pacienții cu cancer. J Clin Oncol. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Oboseala la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot de intervenție cu infliximab. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, şi colab. Etanercept și rezultatele clinice, oboseala și depresia în psoriazis: studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo. The Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. Un studiu controlat randomizat al antagonistului factorului de necroză tumorală infliximab pentru depresia rezistentă la tratament: rolul biomarkerilor inflamatori de bază. JAMA Psihiatrie. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. Suplimentarea cu L-carnitină pentru gestionarea oboselii la pacienții cu cancer: un grup de oncologie cooperativă estică de fază III, studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. Ginseng Wisconsin (Panax quinquefolius) pentru a îmbunătăți oboseala legată de cancer: un studiu randomizat, dublu-orb, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Activitate fizică și proteină C reactivă de înaltă sensibilitate. Sports Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Antrenamentul de reducere a stresului bazat pe mindfulness reduce singurătatea și expresia genelor proinflamatorii la adulții în vârstă: un mic studiu controlat randomizat. Comportamentul creierului Imun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. Managementul stresului cognitiv-comportamental inversează dinamica transcripțională a leucocitelor legate de anxietate. Biol Psihiatrie. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Screening-ul, evaluarea și managementul oboselii la adulți supraviețuitori ai cancerului: o adaptare a ghidurilor de practică clinică a Societății Americane de Oncologie Clinică. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. O revizuire sistematică a scalelor utilizate pentru măsurarea oboselii asociate cancerului (CRF). Analele Oncologiei. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. Evaluarea rapidă a severității oboselii la pacienții cu cancer: utilizarea Brief Fatigue Inventory. Cancer. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Progress toward guidelines for the management of fatigue. Oncologie (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. O revizuire sistematică a cercetării folosind criteriile de diagnostic pentru oboseala legată de cancer. Psihooncologie. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. ȚINTE DE CITOKINE ÎN CREIER: IMPACTUL ASUPRA NEUROTRANSMITĂȚILOR ȘI NEUROCIRCUITURILOR. Depresie și anxietate. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Douăzeci de ani de cercetare asupra comportamentului de boală indus de citokine. Comportamentul creierului Imun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Simptome depresive timpurii la pacienții cu cancer care primesc terapie cu interleukină 2 și/sau interferon alfa-2b. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Cancer immunotherapy: the interferon-alpha experience. Semin Oncol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Mood and cognitive side effects of interferon-alpha therapy. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. Tulburări emoționale și cognitive asociate citokinelor la oameni. Arch Gen Psihiatrie. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Efectele acute ale interleukinei umane recombinante-6 asupra funcțiilor endocrine și ale somnului nervos central la bărbații sănătoși. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Asocierea proteinei C-reactive și a interleukinei-6 cu oboseala de nou-apariție în studiul de cohortă prospectiv Whitehall II. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Asocierea prospectivă între proteina C reactivă și oboseala în dezvoltarea riscului arterei coronare la adulții tineri. Biol Psihiatrie. 2009