Deficiența de vitamina D3 are ca rezultat disfuncții ale imunității cu oboseală severă și depresie într-o varietate de boli

ANNA DOROTHEA HÖCK

Biroul de Medicină Internă, Köln, Germania

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Datele recente privind sistemul imunitar privind deficitul de vitamina D3 ajută la înțelegerea mai clară a bolilor cronice obositoare, cum ar fi tulburările autoimune, cancerul și sindromul de oboseală cronică (SFC). Calea vitaminei D3 este activată de stres și necesită rezerve suficiente de precursor 25- hidroxivitamina D3 pentru funcțiile celulare și imunitare adecvate. În deficiența de vitamina D3, secreția peptidei antimicrobiene catelicidină este redusă, ceea ce duce la afectarea auto/xenofagiei. Ca rezultat, fagocitoza, citotoxicitatea, procesarea antigenului și prezentarea antigenului devin dereglate. În plus, deficiența de vitamina D3 afectează activarea limfocitelor T și B, precum și cantitatea, maturarea și funcția celulelor T ucigașe naturale de reglare și a omologilor lor din intestin, adică receptorul celulelor T, grupul de diferențiere{{ 11}}limfocite intraepiteliale pozitive. În consecință, imunitatea înnăscută și adaptativă devin dereglate, efectele microbiene contribuind în continuare la acest lucru. Urmează infecții persistente, inflamație cronică și oboseală. Inlocuirea vitaminei D3 in astfel de afectiuni poate ajuta la prevenirea sau ameliorarea unor astfel de afectiuni cronice, chiar si la pacientii cu cancer. Deficiența de vitamina D3 și de calciu se găsesc în diferite boli, inclusiv tulburări imunitare (1-6) și în afecțiuni cu oboseală cronică (7-15). Unele rapoarte pozitive de tratament cu vitamina D (11, 12, 15, 16), indică o posibilă legătură între deficiența de vitamina D3 și oboseala cronică, epuizare și depresie. Acest articol analizează reactivitatea imună în legătură cu nivelurile de vitamina D3 și dereglarea energiei în deficiența de vitamina D3.

Cuvinte cheie: Vitamina D3, Oboseală, Depresie

Aportul suficient de vitamina D3 este important pentru funcțiile adecvate ale celulelor umane și răspunsul la stres

După activarea luminii în piele și procesarea ulterioară enzimatică, metabolitul activ 1,25-dihidroxi vitamina D3 [1,25(OH)2D3] al precursorului vitaminei D3-, numit și calcitriol, este sintetizat din pro-hormonul imediat 25- hidroxicolecalciferol (25OHD3) de către enzima citocrom p{450-hidroxilaza 27B1 (CYP27B1). Reacția este mediată în rinichi de parathormon și este dependentă de calciu (17). Această cale endocrină servește la reglarea strictă a nivelurilor de calciu seric (5, 6, 17). Cu toate acestea, majoritatea celulelor convertesc, de asemenea, 25OHD3 în 1,25(OH)2D3 activ, care servește ca factor de transcripție para- sau autocrin care se leagă de mulți loci genici (17-22). În plus, 1,25(OH)2D3, într-un mod epigenetic, influențează direct semnalele celulare și funcțiile celulare (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 este un regulator celular important și influențează dezvoltarea celulelor, diferențierea, proliferarea și controlul ciclului celular (20, 21). Diverse tipuri de stres celular provoacă activarea căii vitaminei D și generarea de 1,25(OH)2D3 necesită o aprovizionare suficientă a precursorului 25OHD3 pentru a stabili un răspuns protector eficient (17, 22). În special, funcțiile imune sunt foarte dependente de 1,25(OH)2D3. Funcționarea adecvată a celulelor imune depinde de calea vitaminei D3, așa cum este inițiată de expresia receptorului vitaminei D (VDR) și a enzimei de activare a vitaminei D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). În plus, 1,25(OH)2D3 mediază inducerea canalelor ionice de clorură și calciu dependente de voltaj, reglând secreția de produse celulare, de exemplu transmițători și granule imune (23). Interacțiunea complexă a efectelor induse de vitamina D3-care conduc la eficacitatea imună și la reacții imune echilibrate sunt rezumate în figurile 1-3.

Barierele epiteliale fizice și funcționale sunt îmbunătățite de 1,25(OH)2D3

În prima etapă de apărare la barierele dermice și mucoase, 1,25(OH)2D3 reglează expresia genică a proteinelor majore responsabile de sigilarea joncțiunilor strânse epiteliale, adică claudinele, stabilizând astfel barierele pielii și mucoasei (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 îmbunătățește diferențierea keratinei (33-34), modulează semnalizarea protein kinazei activate de mitogen în keratinocite prin exercitarea efectelor antiinflamatorii și protectoare (35) și reglează în jos metaloproteinaza matricei{{16} } (36). De asemenea, 1,25(OH)2D3 protejează împotriva efectelor radiațiilor (37) și împotriva morții celulare programate în keratinocitele stresate (38). 1,25(OH)2D3 reduce capacitatea de răspuns a limfocitelor T activate de interleukine-2(IL{-2), diminuând astfel reacțiile inflamatorii locale induse de stres (39).

Figura 1.Suplimentarea cu vitamina D3 asigură eliminarea microbiană eficientă, totuși combinată cu antiinflamație și imunoreglare protectoare prompte.

Influența 1,25(OH)2D3 asupra peptidelor antimicrobiene (AMiPs)

AMiP-urile sunt produse după o provocare microbiană de către celulele epiteliale, de către celulele ucigașe naturale (NK), limfocitele δ-T și, de asemenea, de către limfocitele B (28, 29, 40, 41) care servesc drept bariere biochimice importante. AMiP-urile destabilizează membranele bacteriene prin efecte cationice și electrostatice (28, 29, 40). În plus, sunt multifuncționale și se leagă de anumiți receptori de semnalizare celulară și de ADN (42-45). Ele interacționează cu celulele imune, endoteliale și epiteliale (42, 46, 47), sporind fagocitoza, auto/xenofagia, citotoxicitatea celulară, chemoatractia celulelor imune, inducerea celulelor T de memorie, angiogeneza și vindecarea rănilor (28, 29, {{{ 18}}, 46, 47). AMiP-urile posedă, de asemenea, efecte imunoreglatoare prin suprimarea citokinelor proinflamatorii, reglarea în jos a expresiei receptorului de tip toll-like (TLR) și prin neutralizarea endotoxinelor (27, 28, 42, 46, 47). La om, 1,25(OH)2D3 îmbunătățește semnificativ expresia a două peptide antimicrobiene, numite catelicidină și defensină-4B (27-29, 40, 49, 50). Este important că AMiP-urile acționează sinergic cu 1,25(OH)2D3, sporind funcțiile imune înnăscute, precum și reglarea în jos a inflamației și reglarea imună adaptivă. Într-o contra-măsură, toxinele bacteriene reduc expresia cathelicidinei (51). Interesant, spre deosebire de oameni, șoarecii lipsiți de expunerea la soare, reglează expresia cathelicidinei independent de 1,25(OH)2D3 (52). Imunoglobulina A secretorie (sIgA), o altă barieră biochimică a pielii și mucoasei, este susținută de 1,25(OH)2D3 mai degrabă indirect prin inducerea expresiei receptorului cristalizabil al fragmentului de imunoglobuline A (IgA Fc) pe fagocite, ceea ce duce la legarea sporită a sIgA ( 53-55). În plus, 1,25(OH)2D3 induce receptorul de chemokine cu motiv CC-10 (CCR10) în celulele B umane, ceea ce duce la o diferențiere îmbunătățită a celulelor B la celulele secretoare de IgA, cu potențial de așezare către intestin ( 56, 57).

Auto/Xenofagia ca reostat celular important și relația sa cu 1,25(OH)2D3 și catelicidină

Autofagia, o infecție numită și imunofagie sau xenofagie, este esențială pentru funcționarea celulelor și a sistemului imunitar (58-62). Materialul deteriorat (de exemplu, celula sau țesutul) este degradat într-un proces în mai multe etape, produsele sale fiind utilizate pentru adaptarea funcțională, reciclarea blocurilor de construcție și producerea de energie (58, 60). Autofagia funcționează ca un reostat, legând condițiile interne și externe de căile de reglare a celulelor (60, 63). Etape autofagice distincte (inițierea/inducția cu nucleare; alungirea și închiderea membranei duble autofagozomale; maturarea și fuziunea cu lizozomul), generează auto(fago)lizozomul, care degradează sau extrude materialul ingerat cu o eficacitate mai mare decât fagolizozomul ( 52, 58, 60, 62, 64). Trei sisteme de semnalizare celulară inițiază auto/xenofagia. În primul rând, inhibarea țintei de mamifere a rapamicinei (mTOR)-complex legat de AuTophaGy-1 (ATG1); în al doilea rând, complexul beclin1/clasa III fosfoinozitol-3 kinaza C3/proteina asociată sortării proteinei vacuolare (PI3KC3)/VPS34) (58, 65); și în al treilea rând, proteinele legate de AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 și ATG7-ATG{3-ATG8/proteina asociată cu microtubuli 1A/1B-lanț ușor 3 (LC3) complex proteic asociat receptorului acidului gamma-aminobutiric (GABARAP) (59). Aceste sisteme de semnal răspund la stres activând TLR-uri sau receptori asemănător domeniului de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD), factorul nuclear ĸB (NF-kB) și citokinele proinflamatorii, cum ar fi interferon-gamma (IFN-) și tumora. factorul de necroză alfa (TNF-), precum și prin creșterea calciului intra sau subcelular cu activarea ulterioară a protein kinazei activate de adenozin monofosfat (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Important, în autofagolizozomi, auto- și non-peptidele sunt unite la moleculele prezentatoare de antigen (58, 62), un proces care contribuie substanțial la controlul imun, activitatea antiinflamatoare, memoria imună (59, 62, 68-70 ), și inducerea celulelor T auto-tolerante (58, 65). Celulele epiteliale timice și timocitele folosesc auto/xenofagia eficientă pentru selecția pozitivă și negativă a celulelor T și B (71). S-a raportat că autofagia dereglată duce la boli autoimune (62, 64) și cancer (63, 72). 1,25(OH)2D3 îmbunătățește auto/xenofagia la mai multe niveluri, cum ar fi expresia receptorului NOD2, recrutarea ATG16L la locul de intrare bacteriană (73) sau activarea PI3KC3, susținând astfel inițierea, nuclearea și alungirea membranei autofagozomale. 64). Cu toate acestea, în plus, eficientă în auto/xenofagie, este cooperarea atât a 1,25(OH)2D3, cât și a catelicidinei (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Ambii agenți îmbunătățesc expresia genei beclin-1 (66, 75, 76) și promovează maturarea autofagozomului, precum și fuziunea lizozomală (26, 64, 74). De asemenea, cresc aciditatea și activitatea proteazei în autofagolizozomi (66, 74). În mod interesant, autofagia tulburată compromite expresia catelicidinei, dezvăluind cuplarea bidirecțională între catelicidină și auto-xenofagie (64). Auto/xenofagia depinde în plus de mecanismele de control negativ (77). Regulatorii de control negativ includ membri ai mașinii de autofagie în sine, cum ar fi ATG16L1 și complexul ATG5-ATG12, rezultând o producție redusă de IL{-1, IL{-18 și IFN de tip I- (58, 62). , 77). 1,25(OH)2D3 contribuie la controlul negativ prin inhibarea semnalelor proinflamatorii cum ar fi NF-kB, TNF-, IFN- și prin promovarea inhibitorului kinazei dependent de ciclină P19INK4D (64).

Figura 2.Cele mai importante efecte de cooperare directe și indirecte și, parțial, bidirecționale ale căii vitaminei D3. 25-OHD3 25- Hidroxivitamina D3; 1,25(OH)2D3 1,25-dihidroxivitamina D3; Receptor de vitamina D VDR; Celula dendritică mieloidă mDC, celule T NK Celule T Natural Killer.

Figura 3.Epuizarea vitaminei D3- duce la un defect imunitar înnăscut substanțial, în timp ce intoleranța imună adaptativă așteptată este probabil modificată de mecanisme de subversie imunitară microbiană, caracterizate printr-o toleranță imunitară marcată, în ciuda inflamației cronice mocnite. Va urma o ierarhie a pașilor suplimentari de dereglare imună, culminând cu problema deficitului cronic de calciu cu exacerbarea imunoreglării.

Endo- și fagocitoza sunt îmbunătățite de 1,25(OH)2D3 și catelicidină

1,25(OH)2D3 îmbunătățește endocitoza prin creșterea expresiei genelor a receptorilor de captare a antigenului, inclusiv receptorul de manoză și receptorul FC II (CD32) (74, 78). Fagocitoza este promovată de îmbunătățirea mediată de 1,25(OH)2D3-a maturării macrofagelor, producția lizozomală de fosfataze acide și superoxid de hidrogen (H2O2) și xenofagie îmbunătățită (1, 5, 28, 50, 79). Deși promovează endocitoza și fagocitoza, 1,25(OH)2D3 reduce prezentarea antigenului, activarea celulelor T și secreția de citokine proinflamatorii (80, 81). Cooperarea dintre 1,25(OH)2D3, catelicidină și auto-xenofagie optimizează neutralizarea producției de TNF și oxid nitric proinflamator indusă de endotoxină (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 induce celule dendritice mieloide imunotolerante și celule T reglatoare

Imunitatea înnăscută și adaptativă este legată de celulele dendritice (DC) care orchestrează răspunsurile imune adaptative și reglarea antiinflamatoare (56, 83, 84). Cele mai cunoscute subtipuri de DC sunt celulele dendritice mieloide (mDC) și plasmacitoide (pDC) (56, 83, 85). mDC-urile sunt celule prezentatoare de antigen (86) ​​și poartă receptori de suprafață de legare a antigenului din grupul de histocompatibilitate majoră (MHC) (83, 86, 87), precum și receptori asemănători MHCI, cum ar fi ca grupul de glicoproteine ​​al membrului familiei proteinei de diferențiere-1 (CD1d) (83). MDC-urile activate secretă IL-12 (87, 88) și induc populații distincte de celule T, cum ar fi celulele Th1- pentru intracelulare și celulele Th17-pentru agenții patogeni extracelulari și Th{{24} }}populații cu celule T reglatoare (Treg) pentru agenții patogeni incomplet distruși (86, 87). Fără activare, mDC-urile sunt foarte dependente de 1,25(OH)2D3, care induce toleranță imună substanțială (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). mDCS imature, nestimulate încă, și celulele lor precursoare exprimă VDR-uri abundente, în contrast cu mDC-urile stimulate. Prin urmare, mDC-urile mai diferențiate, cu mai puțină expresie VDR, își păstrează potențialul defensiv necesar (56, 84, 88). Cu toate acestea, chiar și la stimularea antigenică, mDC-urile sunt mai tolerante atunci când 1,25(OH)2D3 este prezent (56, 84, 88, 89). Toleranța imună indusă de 1,25(OH)2D3-este determinată de reglarea în jos a moleculelor proinflamatorii din mDC, cum ar fi CD40, CD80, CD{86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 și ligandul 17 al chemokinei cu motiv CC (CCL17) (56, 84, 88). În plus, moleculele imun-inhibitoare sunt reglate în sus, inclusiv transcriptul asemănător imunoglobulinei-3 (ILT3) și ligand de moarte programată-1 (PDL{-1) (56, 84). Ca urmare, mDC secretă mai puțin IL-12, dar mai mult IL{-10 și factor de creștere transformator (TGF) (26, 56, 91), promovând astfel o trecere de la Th17 și Th9 la CD4 de reglementare plus CD25 plus Tregs (3, 92, 93).

Treg-urile exprimă receptori inhibitori crescuti, inclusiv FOXP3 și antigenul limfocitar citotoxic -4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). De interes este inducția toleranței reciproce observată între DC și Treg (56, 96). Cu toate acestea, inducerea unei polarități Th2- semnificative de către 1,25(OH)2D3 a fost recent contestată (97). Toleranța celulelor T indusă de 1,25(OH)2D3-este mediată și de acțiunea directă asupra celulelor T activate (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 reduce activitatea proliferativă a celulelor Th1 prin reducerea expresiei citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IL-2, IFN- și TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 îmbunătățește, de asemenea, secreția celulelor T de IL-4 și IL{-13 (90) prin inducerea motivului cutiei de stres și inhibitor de translație citidină citidină-adenozină-adenozină-timidină (CCAAT) )/ proteina omoloagă a proteinei de legare a intensificatorului (EBP) (CHOP) (101, 102) și induce factori importanți de transcripție Th2, cum ar fi traductorul de semnal și activatorul transcripției-6 și proteina de legare GATA și CD 200 , o moleculă asemănătoare imunoglobulinei pe CD4 plus limfocitele T, care inhibă diferențierea Th17 (103). Toleranța protectoare a mucoasei este, de asemenea, indusă de 1,25(OH)2D3 prin îmbunătățirea homing-ului mucoasei a celulelor dendritice imunoreglatoare (1, 28, 104-106). Inducerea indusă de stres și 1,25(OH)2D3-a proteinei de reglare a creșterii vitaminei D (VDUP1) suprimă suplimentar limfocitele proinflamatorii din lamina propria (107). Spre deosebire de mDC, pDC-urile sunt specializate pentru controlul virusului prin secreția de IFN (56, 84, 89). Ele induc, de asemenea, Tregs, dar par a fi independente de 1,25(OH)2D3 (56). pDC-urile induc Treg și toleranță imună adaptivă în mai multe moduri: i) prin reglarea în sus a ligandului co-stimulator inductibil (ICOSL) cu sau fără secreție de indoleamină 2,3- dioxigenază (IDO) (84, 108), ii ) prin expresia suprareglată a IL-27, IL{-10 și inhibarea mediată de TGF{- 1-a polarizării Th17 (84, 85), iii) prin secreția polipeptidei intestinale vasoactive (VIP). ) în afecțiuni cum ar fi inflamația cronică și/sau autoimunitatea (109) și iv) prin limfopoietină stromală timică (TSLP) de către pDC sau celulele epiteliale (84, 110). Treg-urile sunt, de asemenea, induse de acidul retinoic (84, 111).

Cathelicidin și celule NK în imunitatea înnăscută și adaptivă

Celulele NK sunt activate prin contact direct DC/NK și cooperează cu celulele T CD8 plus citotoxice (112, 113). Semnale de activare suplimentare într-un mod bidirecțional pot fi primite de la și trimise către macrofage, leucocite polimorfonucleare, limfocite T și B, celule mastocitare și epiteliale, sau ca semnale inhibitoare de la Tregs (112, 114, 115, 116). Celulele NK secretă peptide antimicrobiene precum -defensină și catelicidină (48, 115, 117) și induc efecte antiinflamatorii, imunoreglatoare (118) și imuno-memorie (112, 113, 115). Maturarea și funcția lor depind de mediul de semnalizare a mediului (112-114, 118, 119). Cu toate acestea, evaluarea fiabilă in vivo a funcțiilor celulelor NK este limitată de cinetica celulară complexă și semnalele variabile din mediul înconjurător (114, 120, 121). Celulele efectoare NK „epuizate” au fost descrise în procese infecțioase cronice (113). Datorită acestor relații complexe, efectele raportate ale 1,25(OH)2D3 asupra celulelor NK rămân contradictorii. Unele rapoarte descriu efecte inhibitoare (122), cu activare și citotoxicitate scăzute ale celulelor NK la șobolani (123-125), chimiotaxie redusă a celulelor NK împotriva eozinofilelor și secreție redusă de IL-15- indusă de IL-8 ( 126). Alții au arătat inhibarea activării celulelor NK de către 1,25(OH)2D3, dar nicio inhibare a citotoxicității, cu inhibare inversată după activarea imună cu secreție de IL-2 sau adăugare exogenă de IL{-2 (127, 128) . În contrast aparent, citotoxicitatea crescută a celulelor NK a fost observată în urma tratamentului cu vitamina D3 activă (calcitriol) la pacienții aflați în hemodializă (129). Citotoxicitatea NK îmbunătățită față de celulele canceroase a rezultat dintr-o creștere a cathelicidinei indusă de 1,25(OH)2D3- (46, 48). Efectele pozitive indirecte asupra citotoxicității NK au fost mediate de creșterea indusă de 1,25(OH)2D3- a sintezei glutationului (130, 131) și de creșterea extracelulară indusă de 1,25(OH)2D3- niveluri de calciu cu activitate crescută a protein kinazei C (PKC) și N alfa-benzil-oxicarbonil-L-lizin tiobenzil ester (BLT) esteraz (132). În plus, diferențierea și maturarea celulelor NK au fost sporite de expresia VDUP1, un efect care ar putea fi îmbunătățit în continuare prin influxul diferențial de calciu celular (107, 133).

Receptorul de vitamina D și 1,25(OH)2D3 sunt cele mai importante pentru celulele T NK invariante

Celulele T NK exprimă receptori specifici tipului de celule NK și T (134, 135). Majoritatea celulelor T NK aparțin subgrupului de celule T NK invariante, numite și celule NK de clasa I (110, 136- 139), care seamănă funcțional cu Treg mai degrabă decât cu celulele NK (134, 135). Ele sunt considerate ca fiind cele mai esențiale pentru echilibrul imunitar general (134, 140, 141). Termenul „invariant” se referă la receptorul lor special semiinvariant pentru celule T (TCR), cu un lanț alfa invariant și un lanț beta restrâns (140). Spre deosebire de celulele T convenționale, ele secretă constituțional IL-4 și IFN- și măresc secreția rapid după provocarea imună (134-136). IL-4 este important pentru activarea imună a celulelor B (142) și previne suprastimularea imună, inflamația cronică și autoimunitatea (136). În schimb, IFN- este important pentru clearance-ul viral, activarea imună în continuare, apărarea antimicrobiană (143, 144) și maturarea fagozomilor (52). La fel ca celulele NK, celulele T NK invariante exercită atât activitate de activare imună, cât și activitate de imunoreglare și leagă funcțiile imune înnăscute și adaptative printr-o interacțiune reciprocă și multidimensională (145-148). Ele măresc răspunsurile citotoxice CD8 plus celulele T prin inducerea exprimării CD70 pe celulele dendritice (147). Celulele T NK invariante constau din mai multe subgrupuri cu diferențe funcționale (145, 146). Numărul lor pare redus în anumite boli autoimune (145, 146). Celulele T NK invariante sunt strâns legate de calea vitaminei D (100, 136-139). Dezvoltarea și funcția unui precursor de celule T NK invariant intra-timic dublu pozitiv depind exclusiv de expresia VDR intra-timică și de inducerea dependentă de VDR a receptorului CD1d MHCI neclasic (100, 136-139). CD1d este asociat structural cu 2-microglobulina, similar cu receptorul MHCI (134, 140). Receptorul CD1d prezintă autoantigene, preferenţial lipide endogene şi glicolipide (136, 138, 141). Celulele T NK invariante sunt autoreactive, dar nu autodistructive (134, 136-138).

În timp ce selecția agonistă a celulelor T NK invariante este completă în timus, maturarea completă este finalizată la periferie, unde celulele T NK invariante locuiesc de preferință ficatul și splina (140, 141, 143, 145). În timpul etapelor lor specifice de diferențiere, celulele T NK invariante pierd CD8, adesea și co-receptor CD4 (100). Ei încep să exprime receptorii de linie NK, cum ar fi receptorul de proteină membranară integrală de tip II activator (NKG2D), membridin familia Ly-49 și în cele din urmă markerul asociat celulelor ucigașe naturale (NK) NK1.1 (CD161) (138) și receptorul CD44 de memorie al celulelor T (137). În timpul acestor pași de maturare, sunt dobândite proprietăți imunoreglatoare cu protecție împotriva agenților patogeni, cancerului și autoimunității (145, 146). Interesant este că nu numai 1,25(OH)2D3, ci și VDUP1 este necesar pentru dezvoltarea celulelor T invariante NK (133). Studiile efectuate pe șoareci cu un VDR knocked-out au evidențiat un număr redus de celule T NK invariante și o secreție redusă de IFN- și Il-4 după provocarea cu antigen (100, 136, 149, 150). Maturarea celulelor a fost compromisă, cu incapacitatea de a regla în sus receptorii CD44 plus și NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Șoarecii de tip sălbatic cu deficit de vitamina D3-au avut un număr redus de celule T NK invariante din cauza apoptozei crescute în timus, totuși, după suplimentarea cu vitamina D3, a avut o funcție celulară aproape normală (100, 106, 138, 150). Cu toate acestea, înlocuirea 1,25(OH)2D3 nu a restabilit complet numerele de celule T NK invariante, un efect chiar transferat descendenților lor, posibil din cauza modificărilor epigenetice induse de deficiența de vitamina D3 (150). Atât animalele cu deficit de VDR, cât și de vitamina D au fost predispuse să dezvolte boli inflamatorii intestinale și encefalomielita indusă experimental (32, 100, 106, 149).

Celulele TCR CD8 intra-epiteliale sunt celule ale mucoasei intestinale echivalente cu celule T NK invariante și esențiale pentru echilibrul imunitar local

În epiteliul intestinal, s-a descoperit că o populație de celule seamănă funcțional cu celulele T NK invariante (32, 100, 106, 136). De asemenea, se dezvoltă din aceeași celulă precursor T NK invariant intra-timic. Ca și celulele T NK invariante, ele depind de selecția agonistului intra-timic, sunt autoreactive fără autodistrugere și prezintă fenotipuri de celule reglatoare sau de memorie (32, 100). Spre deosebire de celulele T NK invariante, ele exprimă un lanț CD8 plus homodimer specific intestinului în prezența IL-15 (152) și sunt identificate ca TCR plus CD8 plus limfocite intraepiteliale (100, 106, 136) . Mucoasa intestinală a animalelor VDR-knockout conține doar jumătate din mai multe celule CD8 plus, iar limfocitele intraepiteliale CD4/CD8 sunt total absente, probabil din cauza eșecului homing intestinal (3, 100, 106, 136).

Celulele B activate Express VDR și interacțiunile celulelor B/invariante NK cu celule T modulează răspunsurile imune

Celulele B activate, ca și celulele T activate, exprimă VDR. Mediate de receptorul lor de celule B specific antigenului, limfocitele B prezintă, de asemenea, antigene și susțin fagocitoza (153, 154). În cele din urmă, celulele B activate secretă catelicidină, iar prin interacțiunea cu 1,25(OH)2D3 și catelicidină, ele contribuie la apărarea și echilibrul imun optim (155, 156). 1,25(OH)2D3 inhibă direct proliferarea celulelor B prin stabilizarea inhibitorului kinazei dependente de ciclină p27 (157). De asemenea, inhibă diferențierea celulelor B de memorie „post-switch” și a celulelor plasmatice și reduce producția și secreția de imunoglobuline, de exemplu prin inhibarea semnalizării CD40 (56, 157, 158), în special a IgE (158). 1,25(OH)2D3 promovează apoptoza limfocitelor B, secreția IL-10 și expresia CCR10 (56, 157). De importanță, au fost raportate mai multe tipuri de interacțiuni celule B/celule T NK invariante. În primul rând, celulele T NK invariante susțin producția de anticorpi pentru celulele B și proliferarea celulelor B de memorie, chiar și fără ajutorul celulelor T CD4-(159). În al doilea rând, celulele T NK invariante reduc proliferarea și promovează apoptoza celulelor splenice auto-reactive, CD1d- și IL-18- care exprimă celulele B din zona marginală (MZB) care posedă potențial autoimun înnăscut (160-163). În al treilea rând, celulele T NK invariante sporesc proliferarea celulelor B foliculare imunoreglatoare (162), în timp ce, dimpotrivă, MZB-urile și DC-urile activează celulele T NK invariante (164). În plus, expresia de suprafață ridicată a CD1d pe celulele B imature pare esențială pentru proliferarea și diferențierea celulelor T NK invariante (165). Pacienții cu lupus eritematos sistemic (LES) au un defect de transport subcelular specific celulei B al CD1d care determină cantități reduse de CD1d de suprafață. De asemenea, au un număr redus de celule T NK invariante cu stimulare IL-2 diminuată și secreție diminuată de IFN- și TNF-, în timp ce secreția de IL{-10 este crescută (165). Acest defect de transport nu a fost găsit în alte celule ale sistemului imunitar. Un defect intrinsec al celulei T NK invariant a fost exclus în aceste experimente. Din motive necunoscute, expresia normală a suprafeței CD1d pe alte tipuri de celule, cum ar fi timocitele corticale, zona mantalei ganglionilor limfatici și MZB-urile splinei și monocitele în repaus nu au putut compensa acest defect de celule B intrinsec specific LES (165). Cel mai interesant este că pacienții cu LES care au răspuns la tratamentul cu rituximab au prezentat caracteristici CD1d restaurate în celulele B CD1dhi imature și normalizarea numerelor invariante ale celulelor T NK, activarea și funcția (165).

Discuţie

După cum se arată aici, nivelurile de vitamina D3, metabolismul și imunoreactivitatea fiziologică sunt strâns legate. Nivelurile și activitățile insuficiente ale D3 pot provoca dereglarea imunității, ducând la diferite boli și pot influența negativ cursul unei varietăți de boli. Simptomele inițiale ale nivelurilor scăzute de 25OHD3 sunt oboseala intermitentă și infecțiile recurente care se remit sezonier sau după vacanță. În mod insidios, sindromul de oboseală cronică se poate dezvolta în timp, promovat de obicei de condiții de viață stresante și exhaustive, infecții, leziuni traumatice sau toxice. Semne distinctive ale sindromului de oboseală cronică/mialgic

encefalopatia (CFS/ME) sunt oboseală severă și invalidantă, absența febrei în ciuda stării generale de rău care seamănă cu o infecție acută și agravarea dizabilităților funcționale indusă de efort, precum și multe simptome suplimentare, în special durere generalizată, tulburări de somn și disconfort gastrointestinal. Leziunile evidente ale organelor lipsesc, în timp ce simptomele depresive reactive predomină. Schimbarea simptomelor la fibromialgie (FMS) pare să fie regula atunci când pacienții îmbătrânesc. De obicei, FMS este corelat cu tulburări cronice ale scheletului cu activitate inflamatorie scăzută și dureri neuropatice. Cu toate acestea, mulți oameni nu dobândesc CFS/ME sau FMS. Ei suferă de boli clare care se presupune că sunt declanșate de deficiența sau insuficiența vitaminei D3. De obicei, oboseala invalidantă însoțește bolile inflamatorii și autoimune cronice, precum și cancerul, în timp ce oboseala mai puțin severă este de obicei raportată de pacienții cu degenerare cronică a țesuturilor. Oboseala cronică severă a fost observată și în bolile psihiatrice. Adesea, pacienții consideră oboseala ca fiind cel mai invalidant dintre toate celelalte simptome ale bolii. Deși apar indicii că 25OHD3 scăzut poate provoca oboseală cronică, stilul de viață și comportamentul alterat ar explica, de asemenea, acest lucru, în special în ceea ce privește pacienții care par depresivi sau epuizați. În plus, măsurarea oboselii cronice este foarte subiectivă.

Cu toate acestea, diagnosticul de depresie sau epuizare este, de asemenea, subiectiv, în special atunci când nu este luat în considerare diagnosticul diferențial de CFS/FMS sau FMS. În schimb, în ​​bolile inflamatorii cronice, autoimune sau maligne, medicii apreciază, fără îndoială, oboseala ca fiind indusă de boală. Pentru a depăși prejudecata obișnuită împotriva oboselii cronice, trebuie luat în considerare faptul că inflamația poate induce nu numai oboseală, ci și alterarea funcției mitocondriale, auto/xenofagie sau cuplarea excitație-metabolism din cauza scăderii rezervelor subcelulare de calciu (22, 166, 167). Din fericire, un număr tot mai mare de autori recunosc importanța vitaminei D în imunoreglarea (168-180). Studiile epidemiologice raportează o corelație între un nivel insuficient de 25OHD3 și mai multe boli imunitare, cum ar fi infecțiile pulmonare cronice (168-170), scleroza multiplă (171-174), LES (175, 180), diabetul și sistemul cardiovascular. boli (22, 176) și cancer (7, 177-179). În plus, niveluri scăzute de 25OHD3 și imunoreactivitate crescută împotriva virusului Epstein-Barr au fost găsite înainte de debutul sclerozei multiple (171), iar reglarea în sus a VDR și CYP27B1 a fost găsită în leziunile active (174). Nivelurile scăzute de 25OHD3 s-au corelat, de asemenea, cu recurența leziunilor inflamatorii ale coloanei vertebrale (172) și cu supraviețuirea redusă în cancerul ovarian (179). S-a constatat că variațiile genetice ale enzimelor căii vitaminei D cresc riscul de scleroză multiplă (173) și carcinom tiroidian diferențiat (178). Nivelurile scăzute de 25OHD3 au fost, de asemenea, predominante la pacienții cu FMS și CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Spre deosebire de aceste studii epidemiologice, studiile intervenționale sunt încă rare și de dimensiuni reduse. După un an de tratament cu 2,000 UI (50 ug)/zi colecalciferol, markerii inflamatori și hemostatici și activitatea bolii în LES s-au îmbunătățit (180).

Acesta este produsul nostru împotriva oboselii! Click pe poza pentru mai multe informatii!

O doză de 800 UI (20 ug) colecalciferol/zi aplicată timp de 2.5-10 luni a îmbunătățit oboseala la pacienții cu miastenia gravis (10). Rezultatele reabilitării s-au îmbunătățit după suplimentarea cu vitamina D la cei cu boli multiple (16). 4,000 UI (100 μcg) colecalciferol/zi timp de un an a redus semnificativ infecțiile recurente ale tractului respirator (169). Important, un studiu pilot a arătat o îmbunătățire clară a funcției oxidative mitocondriale după normalizarea nivelurilor de 25OHD3 la 12 pacienți cu deficiență severă de vitamina D3-cu oboseală cronică și miopatie (166). Cu toate acestea, studiile intervenționale ample și dovezi clare pentru utilitatea tratamentului cu vitamina D3 încă lipsesc. O cauză a reticenței evidente de a întreprinde studii intervenționale mai ample poate fi dezbaterea în curs și incertitudinea generală cu privire la doze și posibilele efecte secundare ale tratamentului cu vitamina D3. Diagnosticul în timp util al deficienței sau insuficienței de vitamina D3 și un tratament adecvat, chiar și în stadiul de oboseală cronică inexplicabilă, este justificat. Măsurarea nivelurilor sanguine ale precursorului 25OHD3 este ușoară și rentabilă. În schimb, un nivel crescut al metabolitului activ 1,25(OH)2D3 nu indică o suficiență de vitamina D, dar ar putea fi un indiciu important pentru deficiența de calciu, probabil asociat cu autoimunitatea (2).

Suficiența este definită ca niveluri de 25OHD3 peste 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Nivelurile de 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indică insuficiență, cele sub 10 ng/ml (25 nmol/l) deficiență clară. Terapia este la fel de ușoară. Colecalciferolul poate fi aplicat pe cale orală și se recomandă înlocuirea zilnică continuă. Doza terapeutică variază de la 4,000 la 10,000 UI (100-250 ug)/zi. Doze mai mari de aproximativ 10,000 UI/zi și substituție concomitentă a mineralelor sau a altor cofactori sunt justificate pentru a depăși eventuala rezistență la vitamina D3, cum ar fi în cazul deficitului de calciu. Spre deosebire de medicamentele recomandate de obicei pentru bolile inflamatorii cronice, autoimune sau maligne, colecalciferolul este foarte ieftin. Tratamentul precoce al oboselii cronice și al infecțiilor recurente ar putea preveni CFS/ME în general. Creșterea nivelurilor de 25OHD3 în stadiile incipiente ale bolilor poate ameliora cursul și poate scurta timpul necesar terapiei de inducție, reducând astfel costurile totale ale tratamentului. Efectele secundare dăunătoare, adesea amenințătoare de viață, ale compușilor biologici, citostatici sau imunosupresori moderni pot fi evitate sau cel puțin reduse. Incidența recăderilor și rezistența la tratament pot scădea, precum și povara bolii și costurile terapiei. Cu toate acestea, utilitatea și rentabilitatea co-tratamentului cu vitamina D3 necesită investigații suplimentare din studii clinice de mare putere și atent concepute.

Referințe

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL și Hewison M: Vitamina D în apărarea răspunsului imun uman. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ și Proal AD: metaboliții vitaminei D ca markeri clinici în bolile autoimune și cronice. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH și Cantorna MT: Căile convergente duc la supraproducție de IL-17 în absența semnalizării vitaminei D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Boala celiacă adulților: Prezentările reumatice sunt frecvente. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitamina D și sistemul imunitar: noi perspective asupra unei teme vechi. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF și Chen TC: Deficiența de vitamina D: O problemă la nivel mondial cu consecințe asupra sănătății. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N și Bruera E: Raport preliminar: Deficiența vitaminei D la pacienții cu cancer avansat cu simptome de oboseală sau anorexie. Oncolog 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK și Fischer PR: Insuficiență de fier și hipovitaminoză D la adolescenții cu oboseală cronică și intoleranță ortostatică. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M și Thurgood S: Nivelurile serice de 25- hidroxivitamina D în sindromul de oboseală cronică: un studiu retrospectiv. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I și Punga AR: Deficiența de vitamina D la pacienții cu miastenia gravis și îmbunătățirea oboselii după suplimentarea cu vitamina D3: Un studiu pilot. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: O revizuire a durerii miofasciale și a factorilor fibromialgiei care promovează persistența acestora. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck d.Hr. Cationi divalenți, hormoni, psihic și soma: patru rapoarte de caz. În: Sindromul de oboseală cronică. Recenzii critice și progrese clinice. De Meileir K și Patarca-Montero R (eds.) New York, Haworth Medical Press. pp. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G și Gates F: Densitatea osoasă și compoziția corporală la femeile tinere cu oboseală cronică. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S și Lagerløv P: Statutul vitaminei D la pacienții cu durere musculo-scheletică, oboseală și cefalee: un studiu descriptiv transversal într-o practică generală multietnică din Norvegia. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Rezolvarea hipersomniei după identificarea și tratamentul deficienței de vitamina D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM și Holick MF: Vitamina D și reabilitare: Îmbunătățirea rezultatelor funcționale. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS și Hewison M: Actualizare în vitamina D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ și Seth T: Vitamina D și absorbția intestinală a calciului. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS și Hewison M: Înapoi în viitor: O nouă privire asupra „vechii” vitaminei D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC și Jurutka PW. Receptorul nuclear de vitamina D: liganzi naturali, structură moleculară-funcție și control transcripțional al genelor vitale. În: Vitamina D. Ediția a treia. Feldman D, Pike JW și Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 137-170, 2011.

21 Morris HA și Anderson PH: Acțiuni autocrine și paracrine ale vitaminei D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M și Cross HS: Vitamina D și bolile cronice legate de insuficiența de calciu: Fiziopatologia moleculară și celulară. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT și Norman AW. Vitamina D sterol/VDR dinamica conformațională și acțiuni nongenomice. În: Vitamina D. Ediția a treia. Feldman D, Pike JW și Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minireview: Noi sarcini pentru un receptor deja ocupat. Endocrinology 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW și Meyer MB: Receptorul de vitamina D: noi paradigme pentru reglarea expresiei genelor de către 1,25-dihidoxivitamina D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamina D și intracrinologia imunității înnăscute. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamina D și acțiuni moleculare asupra sistemului imunitar: Modularea înnăscută și a autoimunității. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: Rolul vitaminei D în imunitatea înnăscută: activitate antimicrobiană, stres oxidativ și funcție de barieră. În: Vitamina D. Ediția a treia. Feldman D, Pike JW și Adams JS (eds.) New York, Academic Press, pp. 1811-1823, 2011.

29 Alb JH. Vitamina D și imunitatea înnăscută. În: Vitamina D. Ediția a treia. Feldman D, Pike JW și Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N și Chiba H: Tight junction proteins claudin{{1 }} și -12 sunt esențiale pentru Ca2 dependent de vitamina D plus absorbția între enterocite. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M și Li YC: Rolul nou al receptorului de vitamina D în menținerea integrității barierei mucoasei intestinale. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitamina D și funcția imunitară a mucoasei. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S și Zlotogorsky A: Controale endocrine ale expresiei keratinei. Bioasys 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN și Slominski AT: 20-Hidroxivitamina D3, un produs al hidroxilării vitaminei D3 prin citocromul P450scc, stimulează diferențierea keratinocitelor. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E și Ravid A: Răspunsul inflamator al keratinocitelor și modularea acestuia de către vitamina D: Rolul căilor de semnalizare MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A și Koren R: Up-regulation of MMP- 9 productions by TNF in keratinocytes and its atenuation by vitamina D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R și Ravid A: Vitamina D protejează keratinocitele de efectele dăunătoare ale radiațiilor ionizante. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R și Ravid A: Moartea celulară programată a keratinocitelor stresate și inhibarea acesteia de către vitamina D: Rolul căilor de semnalizare a morții și a supraviețuirii. Apoptoza 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A și Ravid A: 1,25-Dihidroxivitamina D3 acționează direct asupra limfocitelor umane și interferează cu răspunsul celular la interleukină-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Calea vitaminei D-peptide antimicrobiene și rolul său în protecția împotriva infecțiilor. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H și Gudmundsson GH: Peptidele antimicrobiene și chemotactice umane LL-37 și alfa-defensinele sunt exprimate prin populaţii specifice de limfocite şi monocite. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C și Bals R: Peptida antimicrobiană LL-37 modulează răspunsul inflamator și de apărare al gazdei neutrofilelor umane. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH și Agerberth B: Peptide antimicrobiene importante în imunitatea înnăscută. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y și Agerberth B: Rolul peptidei multifuncționale LL-37 în apărarea gazdei. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O și Oppenheim JJ: Rolul peptidelor și proteinelor antimicrobiene de mamifere în trezirea apărării înnăscute a gazdei și a imunității adaptative. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Peptide de apărare a gazdei_O punte între răspunsurile imune înnăscute și adaptative. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ și Hancock RE: Proprietăți imunomodulatoare ale defensinelor și catelicidinelor. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD și Gallo RL: Peptida de apărare a gazdei catelicidina este necesară pentru suprimarea mediată de celulele NK a creșterii tumorii. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR și Spector SA: Inducerea autofagiei de către vitamina D inhibă atât Mycobacterium tuberculosis, cât și virusul imunodeficienței umane de tip 1. Autophagy 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F și Malaguarnera L: Vitamina D3: Un imun-modulator util. Imunologie 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM și Nizet V: ClpX contribuie la rezistența înnăscută la peptide de apărare și la virulență fenotipurile Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR și Modlin RL: Vitamina D este necesară pentru activitatea antimicrobiană mediată de IFN- -a macrofagelor umane. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C și Winkler S: Modularea expresiei receptorilor IgA, IgE și IgG Fc pe fagocite mononucleare umane de către 1,25-dihidroxivitamina D3 și citokine. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L și Fanger MW: expresia receptorilor pentru IgA pe monocite umane și pe celulele HL-60 tratate cu calcitriol. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF și Fanger MW: Funcția efectoră mediată de Ig a celulelor HL-60 după tratamentul cu calcitriol. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Controlul imunității adaptive de către agoniştii receptorilor de vitamina D. În: Vitamina D. Ediția a treia. Feldman D, Pike JW și Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z și Yoshie O: 1,25-dihidroxivitamina D3 induce expresia CCR10 în celulele B umane cu diferențiere terminală. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V și Levine B: Autofagie, imunitate și adaptări microbiene. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autofagia ca paradigmă de imunitate înnăscută: extinderea domeniului de aplicare și a repertoriului receptorilor de recunoaștere a modelelor. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G și Levine B: Autofagia și răspunsul la stres integrat. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I și Codogno P: Autophagy in health and disease. 1. Reglarea și semnificația autofagiei: o privire de ansamblu. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE și Lee HK: Autofagia în recunoașterea înnăscută a agenților patogeni și a imunității adaptive. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B și Kroemer G: Autofagia în patogeneza bolii. Celula 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S și Sun J: Vitamina D, receptorul vitaminei D și macroautofagia în inflamație și infecție. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW și Levine B: Autofagia în sănătatea și bolile umane. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F și Jäättelä M: Analogul vitaminei D EB1089 declanșează modificări dramatice lizozomale și beclin 1- moartea celulară autofagică mediată. Cell Death Differentiation 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: protein kinază activată de AMP. Un regulator universal al autofagiei. Autophagy 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S și Macleod KF: Autofagie: mecanisme celulare și moleculare. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W și He YW: Macroautofagia în dezvoltarea și funcționarea limfocitelor T. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N și Lafont F: Ubiquitylation și autofagie în controlul infecțiilor bacteriene și a răspunsurilor aferente. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M și Klein L: Autofagie și educația celulelor T în timus: Mănâncă-te pentru a te cunoaște. Ciclul celular 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D și Golab J: Căi proteolitice implicate în modularea nivelurilor CD20. Autophagy 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S și Philpott DJ: Proteinele Nod leagă sensibilitatea bacteriană și autofagia. Autophagy 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K și Reiner NE: Analiza cantitativă a fuziunii fagolizozomilor în celulele intacte: Inhibarea de către lipoarabinomannan micobacterian și salvarea cu 1,25-Dihidroxivitamina D{{3} calea }fosfoinozitidei 3- kinazei. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM și Jo EK: Vitamina D3 induce autofagie în monocite/macrofage umane prin catelicidină. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 unește autofagia, apoptoza și diferențierea. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Reglarea negativă a autofagiei. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV și Narayanan PR: Efectul vitaminei D3 asupra potențialului fagocitar al macrofagelor cu Mycobacterium tuberculosis viu și răspuns limfoproliferativ în tuberculoza pulmonară. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y și Bar-Shavit Z: Diferențierea macrofagelor derivate din măduva osoasă afectată în deficiența de vitamina D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C și Mathieu C: 1,25-Dihidroxivitamina D3 reduce capacitatea inflamatorie și de stimulare a celulelor T a macrofagelor printr-un mecanism dependent de IL-10-. Immunobiology 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N și Levy RB: 1,25-Dihidroxivitamina D3 stimulează fagocitoza, dar suprimă expresia antigenului HLA-DR și CD13 în fagocitele mononucleare umane. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM și Stephens DS: Peptidele antimicrobiene și endotoxina inhibă eliberarea de citokine și oxid nitric, dar amplifică răspunsul la explozia respiratorie la macrofagele umane și murine. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V și Banchereau J: Celulele dendritice și citokinele în bolile inflamatorii și autoimune umane. Cytokine Growth Factor Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R și Hu J: Rolul celulelor dendritice în inducerea celulelor T reglatoare. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K și Nussenzweig M: Funcția celulelor dendritice in vivo în timpul stării de echilibru: un rol în toleranța periferică. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S și Agarwal SS: paradigma citokinelor Th1 și Th2. Relevanța sa pentru autoimunitate și alergie. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K și Walter P. Sistemul imunitar adaptiv. În: Molecular Biology of the Cell. Anderson M și Granum S (eds.). New York, Garland Science, pp. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C și Drexhage HA: 1- ,25-Dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)(2)D(3)) împiedică maturarea celule dendritice imature complet active din monocite. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS și Steinbrink K: Celulele dendritice tolerogene în sănătate și boală: prieten și dușman! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J și Yong VW: Predominanța polarizării Th2 de către vitamina D printr-un mecanism dependent de STAT6-. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K și Sansom DM: 1,25- Dihidroxivitamina D3 și interleukina-2 se combină cu inhibă producția de celule T de citokine inflamatorii și promovează dezvoltarea celulelor T reglatoare care exprimă CTLA-4 și FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S și Lombardi G: Miniserie de revizuire translațională asupra celulelor Th17: Inducerea producției de interleukin-17 de către celulele T de reglementare. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W și Pieber TR: Suplimentarea cu vitamina D și celulele T de reglementare la subiecți aparent sănătoși: tratamentul cu vitamina D pentru bolile autoimune? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Celulele T de reglare: diverse fenotipuri integrante homeostaziei și suprimarii imune. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC și Schultze JL: Celulele dendritice reglatoare: Există mai mult decât activarea imună. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S și Enk AH: Interacțiunea celulelor T reglatoare cu celulele prezentatoare de antigen în sănătate și boală. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , și Kolls JK: Vitamina D3 atenuează răspunsurile Th2 la Aspergillus fumigatus montat de celulele CD4 plus T de la pacienții cu fibroză chistică cu aspergiloză bronhopulmonară alergică. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N și Geisler C: Vitamina D controlează semnalizarea receptorului antigen al celulelor T și activarea celulelor T umane. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O și Peterlik M: Efectele de reglementare ale 1,25-Dihidroxivitaminei D3 asupra producției de citokine a limfocitelor din sângele periferic uman. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: De ce celulele T exprimă receptorul de vitamina D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y și Dong C: Vitamina D suprimă producția de citokine Th17 prin inducerea expresiei proteinei omoloage C/EBP (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S și Youssef S: 1,25-Dihidroxivitamina D(3) ameliorează autoimunitatea Th17 prin modularea transcripțională a interleukinei- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A și Hawrylowicz CM: 1 ,25- Dihidroxivitamina D3 promovează exprimarea CD200 de către celulele T periferice umane și rezidente în căile respiratorii . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D și Daynes RA: Liganzii TLR care stimulează metabolismul vitaminei D3 în celulele dendritice murine activate pot funcționa ca adjuvanți mucoși eficienți pentru vaccinurile administrate subcutanat. Vaccin 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM și Chumakov KM: 1,25- Dihidroxivitamina D3 îmbunătățește răspunsurile imune sistemice și mucoase la vaccinul poliovirus inactivat la șoareci. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V și Cantorna MT: Eșecul homing-ului celulelor T, limfocite intraepiteliale CD4/CD8 reduse și inflamație în intestinul șoarecilor KO cu receptori de vitamina D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR și Choi I: Diverse functions of VDUP1 in cell proliferation, differentiation, and diseases. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F și Grohmann U: Utilizarea unui instrument antic pentru aprinderea și propagarea toleranței imune: IDO ca inductor și amplificator al funcțiilor reglatoare ale celulelor T. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Generarea de celule dendritice tolerogene cu neuropeptide. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G și Rescigno M: Celulele dendritice produc TSLP care limitează diferențierea celulelor Th17, stimulează dezvoltarea Treg și protejează împotriva colitei. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Molecule de semnalizare a toleranței. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F și Münz C: funcțiile necitotoxice ale celulelor ucigașe naturale: restricție directă a agenților patogeni și asistență pentru imunitatea adaptativă. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM și Ugolini S: Imunitatea innăscută sau adaptativă? Exemplul de celule natural killer. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ și Nutt SL: Interacțiunile citokinelor multiple controlează maturarea celulelor NK. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M și Cavaillon JM: Celulele ucigașe naturale (NK) în imunitatea înnăscută antibacteriană: îngeri sau diavoli? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L și Vivier E: Natural-killer cells and dendritic cells: "l'union fait la force". Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L și Liberman UA: 1,25(OH)2D3 crește citotoxicitatea și exocitoza în celulele ucigașe activate de limfokine. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M și Polić B: Reglarea funcției celulelor imune și diferențierea de către receptorul NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM și Khakoo SI: Interacțiuni KIR/HLA și imunitatea patogenă. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Putem ști cu adevărat dacă un factor de stres crește sau scade activitatea celulelor ucigașe naturale? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L și Ben-Eliyahu S: PGE(2) suprimă activitatea NK in vivo direct și prin hormoni suprarenali: efecte care nu poate fi reflectat de evaluarea ex vivo a citotoxicității NK. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Rolul imunomodulator al 1,25-dihidroxivitaminei D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ și Borelli A: Activitatea ucigașului natural în rahitismul privat experimental. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Inhibarea citotoxicității celulelor ucigașe umane și a celulelor ucigașe activate de limfokine și diferențierea prin vitamina D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C și Demignon J: Efectul calcitriolului asupra citotoxicității limfocitelor din sângele periferic. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE și Lefebvre P: Modularea chemotaxiei eozinofilelor induse de celule NK autocrine prin chimiotaxia eozinofilelor indusă de interleukină de către interleukină-15 și vitamina D3: O posibilă diafonie NKeozinofilă prin IL-8 în patofiziologia alergică rinita. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F și Durantez A: Reglarea citotoxicității ucigașului natural de către 1,25- Dihidroxivitamina D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T și Uchino H: 1 ,25-Dihidroxivitamina D3 îmbunătățește reglarea în sus a receptorului de interleukină-2 (p55) de către interleukină-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J și Solana R: Calcitriol effect on natural killer cells from hemodializad and normal subjects. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P și Darcy F: 1,25- Dihidroxivitamina D3 reglează sinteza -glutamil transpeptidază și nivelurile de glutation în astrocitele primare de șobolan. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M și Flores-Arce M: Suplimentarea cu vitamina D modulează zincul din sânge și țesut, glutationul hepatic și parametrii biochimici ai sângelui la șobolanii diabetici cu o dietă cu deficit de zinc. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R și Barja P: Efectul 1,25(OH)2-vitamina D(3) asupra activării celulelor natural killer: Rolul protein kinazei C și al calciului extracelular. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY și Choi I: VDUP1 este necesar pentru dezvoltarea celulelor natural killer. Imunitatea 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: Auto-reactivitatea celulelor NKT: cheia principală evolutivă a homeostaziei imune? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y și Fowke KR: Celulele NKT invariante: Reglarea și funcționarea în timpul infecției virale. PLOS Pathogens 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mecanisme care stau la baza efectului vitaminei D asupra sistemului imunitar. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B și Gorski J: Dinamica de dezvoltare a DN iNKT timic post-selecție. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S și Cantorna MT: Receptorul de vitamina D este necesar pentru dezvoltarea celulelor iNKT. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A și Borggrefe T: Rolul esențial al subunității mediatoare MED 1 în dezvoltarea celulelor T ucigașe naturale invariante. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB și Teyton L: Biologia celulelor NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS și Brenner MB: Celulele T invariante ucigase naturale recunosc auto-antigenul lipidic indus de semnalele de pericol microbian. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N și Maizel AL: Requirements for induction of vitamina D-mediated gene regulation in normal human human B- limfocite. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM și LeRoith T: Celulele T de reglementare în infecțiile cu arterivirus și coronavirus: protejează împotriva bolilor sau o intensifică? Virușii 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC și Rowe M: Trecerea de la infecția latentă la productivă în celulele B infectate cu virusul Epstein-Barr este asociată cu sensibilizarea la uciderea celulelor NK. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM și Wiltrout RH: Personalitatea divizată a celulelor NKT în tulburările maligne, autoimune și alergice. Imunoterapia 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H și Taniguchi M: Dezvoltarea și funcția celulelor T ucigașe naturale care produc TH{{ 3}} și TH17-citokine. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B și Al-Shamkhani A: Celulele NKT invariante promovează răspunsurile celulelor T CD8 plus citotoxice prin inducerea expresiei CD70 pe celulele dendritice . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S și Monneaux F: Tratamentul cu Rituximab depășește reducerea celulelor iNKT reglatoare la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J și Cantorna MT: Reglarea vitaminei D a funcției imune în intestin: De ce celulele T au receptori de vitamina D? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S și Cantorna MT: Reducerea epigenetică a celulelor iNKT ca urmare a deficienței in utero de vitamina D la șoareci. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L și Joyce S: IL-15 reglează homeostazia și maturarea terminală a celule NKT. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T și Schluns K: Trans-prezentarea IL-15 de către celulele epiteliale intestinale conduce la dezvoltarea IEL-urilor CD8. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W și Liu Y: Funcții noi ale celulelor B1 murine: abilități fagocitare și microbicide active. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L și Cao X: celulele dendritice reglatoare programează celulele B să se diferențieze în celule B reglatoare CD19hiFc IIbhi prin IFN- și CD40L. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL și Kearney JF: Peptida antimicrobiană legată de catelină reglează diferențial funcția celulelor T și B. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K și Hancock RE: Noi perspective asupra modulării cathelicidinei a imunității adaptive. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S și Lipsky PE: Efectele modulatoare ale 1,25-Dihidroxivitaminei D3 asupra diferențierii celulelor B umane. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A și Worm M: 1,25-Dihidroxivitamina D3 afectează activarea NF-kB în celulele B naive umane. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G și Abrignani S: Celulele NKT invariante susțin răspunsuri specifice celulelor B și memorie. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A și Karlsson MC: The inflammatory cytokine IL-18 induces self-reactive innate anticorps responses regulated by natural killer T -celule. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G și Dellabona P: Celulele foliculare helper NKT induc răspunsuri limitate ale celulelor B și formarea centrului germinal în absența CD4 (plus ) Ajutor pentru celulele T. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ și Singh RR: Reglarea homeostatică a celulelor B din zona marginală de către celulele T ucigașe naturale invariante. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ și Singh RR: Celulele NKT invariante inhibă celulele B autoreactive într-o manieră dependentă de contact și CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F și Faveeuw C: Rolul limfocitelor B din zona marginală în activarea celulelor NKT invariante. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC și Mauri C: Prezentarea antigenului lipidic de către celulele CD1d plus B este esențială pentru menținerea celulelor T ucigașe naturale invariante. Imunitatea 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S și Cheetham T: Îmbunătățirea stării de vitamina D a adulților cu deficit de vitamina D este asociată cu îmbunătățirea funcției oxidative mitocondriale în mușchiul scheletic. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S și Dirksen RT: Simbioza reticulului sarcoplasmatic-mitocondrial: semnalizare bidirecțională în mușchiul scheletic. Exercic Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L și Lindh JD: Vitamina D și infecții ale tractului respirator: O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD și Andersson J: Suplimentarea cu vitamina D3 la pacienții cu infecții frecvente ale tractului respirator: un studiu de intervenție randomizat și dublu-orb . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE și Hawrylowicz CM: Vitamina D și bolile pulmonare. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Decard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R și Chan A: Vitamina D scăzută și imunoreactivitate crescută împotriva virusului Epstein-Barr înainte de prima manifestare clinică a multiplelor scleroză. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P și Levy M: Niveluri scăzute de vitamina D serice și boală inflamatorie recurentă a măduvei spinării. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL și Ascherio A: Vitamina D și scleroza multiplă: epidemiologie, imunologie și genetică. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S și Huitinga I: Exprimarea receptorului de vitamina D și a enzimelor de metabolizare în țesutul cerebral afectat de scleroza multiplă. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ și Duarte AL: 25-Nivelurile de hidroxivitamina D3 la pacienții cu lupus eritematos sistemic și asocierea acesteia cu parametrii clinici și testele de laborator. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S și Belz GG: Vitamina D pentru prevenirea bolilor? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (în germană)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS și Trump DL: Vitamina D și cancerul: aspecte clinice. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K și Badenhoop K: Activare și asociere afectată de vitamina D cu haplotipuri CYP24A1 în carcinomul tiroidian diferenţiat. Tiroidă 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A și Sypniewska G: 25(OH)D3 la pacienții cu cancer ovarian și corelarea acestuia cu supraviețuirea. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S și Helmii M: Efectul suplimentării cu vitamina D asupra markerilor inflamatori și hemostatici și asupra activității bolii la pacienții cu lupus eritematos sistemic: Un studiu randomizat controlat cu placebo. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.