roLimba
Acasă / Cunoştinţe / Conţinut

Cunoştinţe

Atenuarea cardiacă PI3K P110 întârzie îmbătrânirea și prelungește durata de viață

May 11, 2023

Fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) este o componentă cheie a căii de semnalizare a insulinei care controlează metabolismul și creșterea celulară. Mutațiile cu pierderea funcției în semnalizarea PI3K și alți efectori din aval ai căii de semnalizare a insulinei extind durata de viață a diferitelor organisme model. Cu toate acestea, efectul pro-longevitate pare să fie specific sexului, iar șoarecii tineri cu semnalizare PI3K redusă au un risc crescut de boli cardiace. Prin urmare, rămâne evaziv dacă inhibarea PI3K este o strategie validă pentru a întârzia îmbătrânirea și a extinde durata sănătății la oameni. Am demonstrat recent că activitatea redusă a PI3K în cardiomiocite întârzie creșterea cardiacă, provocând contractilitate subnormală și capacitate funcțională cardiopulmonară, precum și risc crescut de mortalitate la o vârstă fragedă. În contrast puternic, la șoarecii în vârstă, atenuarea experimentală a semnalizării PI3K a redus declinul dependent de vârstă a funcției cardiace și a prelungit durata de viață maximă, sugerând un efect bifazic al PI3K asupra sănătății și supraviețuirii cardiace. Efectele cardiace anti-îmbătrânire ale activității reduse a PI3K au coincis cu fosforilarea oxidativă îmbunătățită și au necesitat un flux autofagic crescut. La oameni, inimile explantate în deficiență au arătat o semnalizare PI3K crescută, așa cum este indicat de fosforilarea crescută a serină/treonin-protein kinazei AKT. Prin urmare, țintirea specifică cardiacă tardivă a PI3K ar putea avea un potențial terapeutic în îmbătrânirea cardiacă și bolile asociate.

Cuvinte cheie:PI3K, IGF1, semnalizare insulină, cardiomiopatie, insuficiență cardiacă, îmbătrânire, autofagie, disfuncție mitocondrială

Conform studiilor relevante,cistancheeste o plantă comună care este cunoscută sub numele de „planta miracolă care prelungește viața”. Componenta sa principală este cistanozida, care are diverse efecte precumantioxidant, antiinflamator,șipromovarea funcției imune. Mecanismul dintre cistanche sipiele albirerezidă în efectul antioxidant al cistancheiglicozide. Melanina din pielea umană este produsă prin oxidarea tirozinei catalizată detirozinaza, iar reacția de oxidare necesită participarea oxigenului, astfel încât radicalii liberi de oxigen din organism devin un factor important care afectează producția de melanină. Cistanche continecistanozidă, care este un antioxidant și poate reduce generarea de radicali liberi în organism, inhibând astfel producția de melanină.

cistanche para que serve

Faceți clic pe Suplimentul Cistanche Tubulosa

Pentru mai multe informatii:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Speranța de viață continuă să crească la nivel mondial, la fel și prevalența și povara socioeconomică a bolilor cronice legate de vârstă. Dintre acestea, tulburările cardiovasculare rămân cauza principală a pierderii anilor de viață sănătoși și a mortalității ulterioare. Astfel, definirea mecanismelor moleculare și celulare care dictează ritmul îmbătrânirii cardiace este necesară pentru dezvoltarea unor intervenții noi care ar putea îmbunătăți rezultatele în bolile cardiovasculare, dincolo de evitarea factorilor de risc tradiționali. Inhibarea căii de semnalizare a insulinei/factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IIS) este un mecanism conservat evolutiv pentru a întârzia îmbătrânirea organismului. Mutațiile cu pierderea funcției în componentele cheie ale căii IIS prelungesc durata de viață în diferite organisme, variind de la drojdie la rozătoare [1, 2]. Cu toate acestea, amploarea unui astfel de efect anti-îmbătrânire pare să depindă de sexul și fondul genetic al animalelor testate [3]. Deoarece IIS este necesar pentru creșterea și metabolismul normal, studii suplimentare - asupra țintelor medicamentabile ale căii IIS și, de preferință, într-o manieră specifică tipului de celule - trebuie să determine dacă inhibarea căii IIS este o strategie validă și sigură pentru a comprima morbiditatea târzie a vieții în oameni. În acest sens, șoarecii în vârstă cu activitate cardiacă redusă a fosfoinozitid 3-kinazei (PI3K), un efector cheie în aval al căii IIS, prezintă o funcție cardiacă păstrată și o expresie redusă a markerilor de senescență [4]. Prin contrast, șoarecii tineri cu suprimare specifică cardiomiocitelor a PI3K sunt mai predispuși la cardiomiopatie dilatativă și ischemică, cel puțin atunci când sunt induse chirurgical la o vârstă fragedă [5, 6]. Pentru a rezolva aceste constatări disparate, am efectuat un studiu cuprinzător pe termen lung, în care am evaluat sănătatea cardiacă și supraviețuirea a două modele de șoareci transgenici cu semnalizare cardiacă PI3K crescută sau redusă de-a lungul vieții [7].
Am observat că șoarecii care găzduiesc o izoformă PI3K p110 inactivă în mod specific în miocitele cardiace (dnPI3K) prezintă o creștere cardiacă întârziată, contractilitate subnormală și capacitate funcțională cardiopulmonară atenuată, ceea ce duce la un risc anormal crescut de mortalitate în timpul vieții timpurii. În schimb, șoarecii în vârstă dnPI3K au prezentat o scădere atenuată, dependentă de vârstă, a funcțiilor cardiace sistolice și diastolice, rezerve funcționale cardiace păstrate, remodelare cardiacă redusă, precum și bioenergetica miocardică îmbunătățită, care a fost asociată cu supraviețuirea prelungită în etapele târzii ale vieții. Din punct de vedere mecanic, îmbătrânirea cardiacă întârziată la șoarecii dnPI3K a coincis cu fluxul autofagic activat în inimă. Inhibarea autofagiei folosind agentul lizozomotrop hidroxiclorochină a abolit majoritatea beneficiilor observate la inimile dnPI3K în vârstă, indicând faptul că autofagia funcțională are un rol cauzal în efectele cardioprotectoare târzii ale activității reduse a PI3K.

cistanche amazon

În schimb, semnalizarea crescută a IIS-PI3K la șoareci care supraexprimă factorul de creștere asemănător insulinei umane-1 în miocitele cardiace (IGF1Rtg) a condus la creșterea crescută a inimii, la o funcție contractilă supranormală și la creșterea capacității de efort. Cu toate acestea, șoarecii în vârstă IGF1Rtg au dezvoltat semne de îmbătrânire cardiacă accelerată, așa cum este indicat de contractilitate redusă și disfuncție diastolică exacerbată, ceea ce duce la intoleranță la efort, capacitatea funcțională cardiopulmonară compromisă, congestie pulmonară și durata de viață mai scurtă. Șoarecii în vârstă IGF1Rtg au prezentat, de asemenea, fibroză ventriculară stângă crescută, precum și remodelare severă a atriului stâng, sugerând o schimbare legată de vârstă de la hipertrofia fiziologică la cardiomiopatia hipertrofică. Îmbătrânirea cardiacă prematură la șoarecii IGF1Rtg s-a corelat cu disfuncția mitocondrială și potențialul antioxidant redus, probabil din cauza autofagiei cardiace blocate. În sprijinul acestei noțiuni, fluxul autofagic redus a apărut înainte de dezvoltarea acestor efecte cardiace nocive, în timp ce reactivarea autofagiei prin restricția calorică mimetică a spermidină a prevenit deteriorarea fosforilării oxidative și a mecanismelor de rezistență la stres, păstrând astfel funcția cardiacă și protejând șoarecii în vârstă IGF1Rtg de inimă. eșec [8].
Descoperirile noastre sunt probabil relevante din punct de vedere clinic, deoarece am observat supraexprimarea IGF1R cardiacă și fosforilarea crescută a serină/treonin-protein kinazei AKT în probele ventriculare stângi ale pacienților cu cardiomiopatie dilatată non-ischemică, denotând semnalizarea IIS-PI3K cardiacă activată în insuficiența cardiacă. În aval de PI3K, am detectat o țintă crescută la mamifere a fosforilării inhibitoare dependente de rapamicină (MTOR) a kinazei 1 care activează autofagia unc-51-(ULK1) [9]. În mod intrigant, și spre deosebire de inimile umane dăunătoare, donatorii cu hipertrofie compensată (adică, funcție conservată, în ciuda remodelării crescute) nu au prezentat semne de semnalizare crescută a IIS-PI3K în comparație cu martorii potriviti pentru vârstă, fără antecedente de boală cardiacă, sugerând un potențial rol protector. de inhibiție IIS-PI3K.

cistanche para que serve

În concluzie, vârsta pare a fi un factor determinant cheie care definește rolul semnalizării PI3K în inimă. La o vârstă fragedă, este necesară o activitate crescută a axei IIS-PI3K pentru creșterea și dezvoltarea cardiacă normală. Cu toate acestea, mai târziu în viață, activitatea redusă a PI3K conferă efecte anti-îmbătrânire, probabil prin prioritizarea mecanismelor de control al calității cardioprotectoare, cum ar fi autofagia, față de creșterea cardiacă superfluă (Fig. 1). O astfel de relație bifazică între sănătatea cardiacă și activitatea de semnalizare a IIS-PI3K reconciliază studiile opuse anterioare [4, 6] și sugerează că inhibarea parțială a PI3K ar putea fi demnă de luată în considerare pentru tratamentul insuficienței cardiace și a altor boli cronice legate de vârstă - deși la o doză mult mai mică și mai sigură decât cea aplicată în terapia cancerului [10, 11]. În mod alternativ, inductorii autofagiei emergenti și mimeticele de restricție calorică, cum ar fi precursorii spermidinei și nicotinamidei adenin dinucleotid (NAD plus) [8, 12-14], ar putea oferi o strategie ușor disponibilă și poate mai sigură pentru testarea imediată la pacienții cardiaci [15].

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost finanțată de Fondul Austrian pentru Știință (FWF) prin granturi P27637-B28 și I3301-MINOTAUR către SS. MA recunoaște sprijinul Societății Austriace de Cardiologie (Präsidentenstipendium-ÖKG), Universitatea de Medicină din Graz (Fondul Start) și Comisia Europeană (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK este susținut de Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projects blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Asociația „Trandafir Ruban”; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); o donație de către Elior; Equipex Onco-Pheno-Screen; Programul European Comun privind Bolile Rare (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Uniunea Europeană Proiectele Orizont 2020 Oncobiome și Crimson; Fundația Carrefour; Programul de experți străini de vârf în China (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Imuno-Oncologie (ANR-18-IDEX-0001); Fundația Leducq; RHU Torino Lumière; Fundația Seerave; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Imune Elimination (SOCRATE); și SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM). Acest studiu contribuie la IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT recunoaște sprijinul din partea proiectului MESI-STRAT (acord de grant 754688), PoLiMeR Innovative Training Network (acord de grant Marie Skłodowska-Curie 812616), programul ARDRE (acord de grant Marie Skłodowska-Curie nr. 847681), care a primit toate finanțări europene din partea Programul de cercetare și inovare al Uniunii Orizont 2020 și parteneriatul PARC care a primit finanțare de la Programul de cercetare și inovare Orizont Europa al Uniunii Europene în temeiul acordului de grant nr. 101057014. AH este sprijinit de Fondul științific tirolez (TWF; acord de grant F.33468/7). –2021).

cistanche para que serve

CONFLICT DE INTERESE

GK a deținut contracte de cercetare cu Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK a fost consultant pentru Reithera. GK face parte din Consiliul de Administrație al Fundației Bristol Myers Squibb Franța. GK este un co-fondator științific al everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics și Therafast Bio. GK este inventatorul brevetelor care acoperă țintirea terapeutică a îmbătrânirii, cancerului, fibrozei chistice și tulburărilor metabolice. Ceilalți autori nu au nimic de declarat. TE deține participații și este consilier pentru The Longevity Labs (TLL). TE este, de asemenea, un inventator de brevete care acoperă utilizarea spermidinei pentru beneficii pentru sănătate. MA și SS sunt implicate într-o cerere de brevet care se ocupă de efectele cardiometabolice ale mimeticelor de restricție calorică, cum ar fi spermidină și nicotinamida.

cistanche tubulosa supplement

DREPTURI DE AUTOR

© 2022 Abdellatif et al. Acesta este un articol cu ​​acces liber lansat în conformitate cu termenii licenței Creative Commons Attribution (CC BY), care permite utilizarea nerestricționată,

REFERINȚE

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ și Vanhaesebroeck B (2013). Inactivarea pe termen lung a p110 PI3K exercită un efect benefic asupra metabolismului. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM și Barzilai N (2016). Axa somatotropă în îmbătrânirea umană: cadru pentru starea actuală a cunoștințelor și cercetarea viitoare. Cell Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Vinde C (2015). Minireview: Complexitățile semnalizării IGF/insulinei în îmbătrânire: de ce muștele și viermii nu sunt oameni. Mol Endocrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T și Shioi T (2009). Suprimarea fosfoinozitid 3-kinazei previne îmbătrânirea cardiacă la șoareci. Circulație 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM și Izumo S (2003). Fosfoinozitid 3-kinaza (p110alfa) joacă un rol critic în inducerea hipertrofiei cardiace fiziologice, dar nu patologice. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ și McMullen JR (2010). PI3K (p110 alfa) protejează împotriva insuficienței cardiace induse de infarctul miocardic: identificarea miARN și ARNm reglați de PI3K. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G și Sedej S (2022). Reglarea fină a semnalizării receptorului factorului de creștere asemănător insulinei cardiace 1 pentru a promova sănătatea și longevitatea. Circulație 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G și Sedej S (2022). Spermidina depășește inhibarea autofagiei mediată de INSR (receptorul de insulină)-IGF1R (receptorul factorului de creștere asemănător insulinei 1) a inimii în vârstă. Autofagia 1-3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Strieck S și Abdellatif M (2021). Direcționarea axei mitocondrie-proteostază pentru a întârzia îmbătrânirea. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE și Mayer IA (2019). Managementul toxicității la inhibitorii PI3K specifici izoformei. Analele Oncologiei 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A și Hirsch E (2021). Rolurile fosfatidil inozitol 3 kinazei gamma (PI3K) în bolile respiratorii. Stresul celular 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S și Kroemer G (2021). NAD plus metabolismul în sănătatea cardiacă, îmbătrânirea și bolile. Tiraj 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S și Madeo F (2016). Cardioprotecție și prelungirea duratei de viață prin poliamină naturală spermidină. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G și Sedej S (2021) ). Nicotinamida pentru tratamentul insuficientei cardiace cu fractiune de ejectie conservata. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S, și Abdellatif M (2022). Terapie metabolică pentru gestionarea insuficienței cardiace cu fracțiune de ejecție conservată. J Mol Cell Cardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

S-ar putea sa-ti placa si