Capitolul 1: Protecția renală cu inhibitori SGLT2: Efecte în bolile de rinichi acute și cronice

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

Abstract

Scopul revizuirii: Această recenzie oferă o evaluare narativă critică a dovezilor emergente că inhibitorii co-transportatori de sodiu-glucoză-2(SGLT2) exercită efecte nefroprotectoare la persoanele cu diabet zaharat de tip 2.

Descoperiri recente Clasa inhibitorilor SGLT2 de agenți de scădere a glicemiei a demonstrat recent efecte benefice pentru a reduce debutul și progresia complicațiilor renale la persoanele cu și fără diabet. Studiile clinice randomizate și studiile observaționale din „lumea reală”, care implică în principal pacienți cu diabet zaharat de tip 2, au remarcat că utilizarea unui inhibitor SGLT2 poate încetini scăderea ratei de filtrare glomerulară (RFG), reduce apariția microalbuminuriei și poate încetini sau inversa progresia proteinuriei.

rezumat: Efectele nefroprotectoare ale inhibitorilor SGLT2 sunt efecte de clasă observate cu fiecare dintre agenții aprobați la persoanele cu un RFG normal sau afectat. Aceste efecte sunt, de asemenea, observate la persoanele nediabetice, slabe și normotensive, sugerând că mecanismele se extind dincolo de efectele de scădere a glicemiei, de scădere a greutății și de scădere a tensiunii arteriale care însoțesc acțiunea lor glucozurică la pacienții cu diabet. Un mecanism cheie este un feedback tubuloglomerular în care inhibitorii SGLT2 determină trecerea mai multor sodiu de-a lungul nefronului: sodiul este detectat de celulele maculei care acționează prin adenozină pentru a strânge arteriolele glomerulare aferente, protejând astfel glomerulii prin reducerea presiunii intraglomerulare. Alte efecte ale inhibitorilor SGLT2 îmbunătățesc oxigenarea tubulară și metabolismul și reducinflamație renalăsi fibroza. Inhibitorii SGLT2 nu au crescut riscul de infecții ale tractului urinar sau riscul deleziuni renale acute. Cu toate acestea, introducerea unui inhibitor SGLT2 la pacienții cu un RFG foarte scăzut nu este încurajată din cauza unei scăderi inițiale a RFG și este prudent să se întrerupă terapia dacă există un eveniment renal acut, hipovolemie sau hipotensiune arterială.

Cuvinte cheie: Inhibitori co-transportatori sodiu-glucoză-2(SGLT2).Boală renală diabetică.Boală renală cronică. Albuminurie. Boală acută de rinichi

Faceți clic aici pentru a afla pentru ce se folosește cistanche

Introducere

Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză-2(SGLT2) sunt agenți de scădere a glucozei care elimină excesul de glucoză printr-un efect glucozuric prin reducerea reabsorbției glucozei din filtratul renal[1,2e]. De la introducerea primului inhibitor SGLT2 în 2012, clasa a crescut pentru a include canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin și ertugliflozin în Europa și Americi, membri suplimentari ai clasei devenind stabiliți în alte regiuni (Tabelul 1). Deși sunt concepute pentru a reduce hiperglicemia și a ajuta la controlul greutății corporale în diabetul de tip 2, sunt acum recunoscute oportunități terapeutice suplimentare pentru inhibitorii SGLT2 pentru a aborda complicațiile cardio-renale și comorbiditățile diabetului de tip 2.

Preocupările inițiale cu privire la inhibitorii SGLT2 s-au concentrat asupra posibilelor efecte dăunătoare asupra sistemului renal, în special creșterea infecțiilor genito-urinare, compromiterea sănătății vezicii urinare și agravarea leziunii renale acute [3]. De asemenea, sa observat cu teamă că administrarea unui inhibitor de SGLT2 a provocat o scădere temporară a ratei de filtrare glomerulară și a provocat reduceri persistente ale volumului plasmatic și ale tensiunii arteriale. Cu toate acestea, observațiile din timpulcardiovascularStudiile privind rezultatele și studiile din lumea reală au identificat efecte potențial avantajoase ale inhibitorilor SGLT2 pentru a reduce riscul de apariție și progresie a mai multor afecțiuni cardiovasculare și pentru a menținefunctia rinichilor.

Această revizuire narativă, care se bazează pe o analiză extinsă a literaturii (caseta 1), oferă o evaluare critică a dovezilor emergente pentru proprietățile nefroprotectoare ale inhibitorilor SGLT2. Caseta 1 Strategia de căutare a literaturii și criteriile de selecție. MEDLINE, PubMed și Google Scholar au fost căutate pentru articole publicate între ianuarie 2010 și martie 2021 folosind termenii „inhibitor al transportorului de sodiu-glucoză, „inhibitor SGLT2 și denumirile generice ale inhibitorilor SGLT2 individuali în combinație cu termenul „boală renală”, „. leziune renală acută, „boală renală cronică”, „functie renala', 'diabet şi 'diabet de tip 2. Studiile au fost selectate dacă au fost efectuate pe populații umane și/sau au descris mecanisme relevante din punct de vedere clinic, publicate în limba engleză și au furnizat informații convingătoare. Rapoarte de caz, editoriale, ghiduri și studii preclinice au fost incluse atunci când au oferit informații sau interpretări care nu sunt disponibile în alte surse.

Inhibarea SGLT2

Dezvoltarea inhibitorilor SGLT2 poate fi urmărită din observațiile din secolul al XIX-lea conform cărora glucozidul florizin a provocat glucozurie [4]. Studiile preclinice din anii 1980 au arătat că tratamentul cu florizin ar putea controla hiperglicemia la șobolanii parțial pancreatectomizați, dar aplicarea clinică a așteptat analogi sintetici care au evitat degradarea intestinală a glucozidazei și au oferit potență și selectivitate îmbunătățite pentru a inhiba SGLT2, mai degrabă decât SGLT1 [5,6].

SGLT2 se găsește aproape exclusiv în membranele luminale ale celulelor epiteliale care căptușesc primul și al doilea segment al tubilor proximali, unde mediază reabsorbția majorității (de obicei, mai mare sau egală cu 90 la sută) din glucoza filtrată (Fig.1). în membranele luminale ale celulelor care căptușesc al treilea segment (drept) al tubilor proximali mediază reabsorbția concentrațiilor scăzute de glucoză rămase în tub. SGLT1 este cel mai abundent în membranele apicale ale enterocitelor, unde mediază captarea glucozei din lumenul intestinal. Pentru a evita interferența cu absorbția intestinală a glucozei, a fost în general preferată o selectivitate ridicată pentru inhibarea SGLT2 (Tabelul 1). Cu toate acestea, canagliflozinul exercită o anumită suprimare a SGLT1, iar sotagliflozinul este un inhibitor al SGLT1/2: ambii acești agenți pot întârzia absorbția intestinală a glucozei înainte de a fi absorbită sau degradată, ceea ce ajută la controlul glicemic prandial. Cantitățile acestor agenți care sunt absorbite și expuse la rinichi, în timp ce inhibă SGLT2, sunt insuficiente pentru a avea vreun efect inhibitor substanțial asupra SGLT1 în tubii proximali.

Fig.1 Locurile cheie de acțiune ale inhibitorilor cotransportatorului sodiu-glucoză (SGLT). SGLT2 (codificat de gena purtătoare de solut slcSa2) este exprimat aproape în întregime în membrana luminală a celulelor epiteliale care căptușesc primul și al doilea segment al tubilor proximali. Este un co-transportator de mare capacitate care acționează cu o stoichiometrie sodiu-glucoză de 1:1 pentru a media reabsorbția majorității glucozei filtrate. SGLT1 (codificat de slcSal) este exprimat în membrana luminală a celulelor care căptușesc al treilea segment (drept) al tubilor proximali. Acționează cu o stoichiometrie sodiu-glucoză de 2:1 și are o capacitate mai mică, dar o afinitate mai mare decât SGLT2 pentru a recupera concentrațiile scăzute de glucoză rămase în tub. SGLT1 este exprimat pe scară largă și apare cel mai abundent în membranele apicale ale enterocitelor din intestinul subțire, unde mediază captarea glucozei din lumenul intestinal. Ambii transportatori sunt simportori activi secundari care depind de gradientul de sodiu creat de pompele Na plus -K十-ATPaza din membranele bazolaterale care scad concentrația intracelulară de sodiu. Glucoza care este preluată de co-transportatorii sodiu-glucoză în celulele tubulare proximale și enterocite este eliminată prin membranele bazolaterale și în interstițiu prin intermediul transportoarelor facilitatoare de glucoză (de exemplu GLUT1 și GLUT2)

Hiperglicemia diabetului zaharat înseamnă că cantități mai mari decât cele normale de glucoză sunt filtrate din glomeruli în tubii proximali, iar cantități crescute sunt reabsorbite, asociate cu o reglare compensatorie a exprimării SGLT2 și SGLT1 [9]. Cu toate acestea, pragul renal pentru glucoză este adesea depășit, iar glucozuria este îmbunătățită de inhibitorii SGLT2 care acționează prin inhibare competitivă reversibilă fără a fi transportați ei înșiși [2e]. Se leagă de co-transportatorii de la suprafața luminală cu o afinitate mai mare decât glucoza și cu un timp de rezidență de câteva minute. Astfel, o concentrație trivială (terapeutică) a unui inhibitor SGLT în filtrat poate preveni reabsorbția unei cantități mari (până la aproximativ 100 g/zi) de glucoză filtrată. Deși inhibitorii SGLT2 scad pragul renal al glucozei, efectul lor glucozuric este autolimitat, astfel încât nu implică riscul de hipoglicemie semnificativă clinic. Acest lucru se datorează faptului că, pe măsură ce inhibitorul crește glucozuria, aceasta scade glicemia, astfel încât mai puțină glucoză este filtrată și suficienți transportatori activi (neinhibiți) pot apoi reabsorbi (aproape toată această cantitate mai mică de glucoză, ceea ce împiedică glucoza din sânge să scadă sub euglicemie).

Scăderea glicemiei și scăderea greutății Activitatea inhibitorilor SGLT2 este independentă de starea insulinei, adică nediminuată de rezistența la insulină sau de lipsa absolută de insulină, permițând scăderea glicemiei în diabetul de tip 2 și tip 1. Dependența de gradul de hiperglicemie înseamnă că eficacitatea de scădere a glicemiei este mai mare la indivizii cu concentrații mai mari de glucoză din sânge și este utilă în special în reducerea excursiilor prandiale de glucoză. Meta-analizele reducerii HbAlc cu inhibitori de SGLT2 în diabetul de tip 2 au observat în mod constant reduceri de aproximativ 0,5 până la 1 la sută (6-11 mmol/mol) de la o valoare inițială de aproximativ 8 la sută (64 mmol/mol). mol)[10-12]. Deoarece inhibitorii SGLT2 au un mecanism de acțiune diferit față de alți agenți de scădere a glicemiei, aceștia pot fi utilizați în combinație cu alți agenți, inclusiv insulina, și pot reduce adesea cantitatea de insulină necesară în diabetul de tip 2 și tip 1 [13,14]. Cu toate acestea, inhibitorii SGLT2 nu pot înlocui nevoia de suficientă insulină pentru a susține cerințele metabolice fundamentale. Reducerea excesivă a (sau întârzierea inițierii) insulinei este de obicei motivul pentru cetoacidoza diabetică (euglicemică) atipică (DKA) în care DKA apare fără hiperglicemie și uneori arată că un diagnostic de diabet de tip 2 este de tip 1[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg care continuă peste un an. Scăderea greutății este, în general, atribuită pierderii de calorii prin glucozurie. Tabel 2 Studii mari randomizate controlate privind rezultatele cardiovasculare (CVOT) în care evenimentele renale au fost măsurate în timpul tratamentului pacienților cu diabet de tip 2 cu un inhibitor SGLT2. rata de filtrare glomerulară, medicament pentru scăderea glicemiei GLD, eveniment cardiovascular advers major MACE (moarte cardiovasculară, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral), infarct miocardic MI, raport albumină-creatinina urinară UACR. Valorile pentru MACE, moarte CV, IM, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă, toate decesele și compozitul renal sunt rapoarte de risc cu intervale de încredere de 95 la sută.* Compozitele renale au variat între studii: EMPA-REG reduce masa adipoasă, deși volumul plasmatic redus poate contribui, de asemenea, [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 de zile)eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Efecte cardiovasculare

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 de zile)eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Boala de rinichi diabetic

Toate tipurile de diabet sunt asociate cu un risc crescut de afectare a funcției renale (denumită nefropatie diabetică sau boală renală diabetică (DKD)). Acest lucru este de obicei recunoscut de o boală renală cronică progresivă (CKD) cu o rată estimată de filtrare glomerulară (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²) este de obicei dublat în diabetul de tip 2 cu BRC și poate depăși 3 ml/min/1,73 m² pe an la persoanele cu macroalbuminurie [29]. Studiile observaționale sugerează că 20-40 procente dintre persoanele cu diabet zaharat de tip 2 suferă de eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Tratamentele convenționale (în cea mai mare parte controlul strict al tensiunii arteriale cu inhibitori ai ECA sau ARA și control intensiv al glicemiei) reduc progresia DKD, dar nu au reușit să oprească progresia bolii. O mulțime de dovezi în curs de dezvoltare sugerează acum că inhibitorii SGLT2 pot proteja împotriva apariției DKD și a încetinirii progresiei bolii independent și suplimentar la blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS).

Boala de rinichi și utilizarea inhibitorilor SGLT2

Deoarece o reducere a RFG reduce cantitatea de glucoză eliberată în tubii proximali, eficacitatea glucozuric (și, prin urmare, eficacitatea antihiperglicemică) a inhibitorilor SGLT2 scade aproximativ în concordanță cu o scădere a RFG. În consecință, etichetele produselor pentru inhibitorii SGLT2 definesc valorile GFR. sub care se recomandă să nu se inițieze sau să se continue tratamentul [35-38]. Odată cu aprecierea crescândă a faptului că inhibitorii SGLT2 nu pun în pericol siguranța renală și oferă beneficii cardio-renale, indicațiile și intervalele permise de eGFR au fost extinse (Tabelul 3) și variază între țări.

Puncte finale renale

Recunoașterea faptului că inhibitorii SGLT2 ar putea modifica cursul bolii renale diabetice a fost inițial întunecată de observații pe termen scurt concentrate pe scăderea inițială a eGFR. Această scădere este de obicei de aproximativ 5 ml/min/1,73 m², atingând un nivel minim în 1-2 săptămâni și revenind lent la valorile de pretratare în următoarele 3-9 luni (Fig.2). Cu toate acestea, dovezile din studiile pe termen lung în diabetul de tip 2, în special studiile post-comercializare privind rezultatele cardiovasculare (CVOT) descrise mai jos, au indicat că eGFR a scăzut ulterior într-un ritm mai lent odată cu utilizarea unui inhibitor SGLT2 decât în ​​cazul tratat cu placebo. pacienţi şi că albuminuria a fost mai puţin severă.

Obiectivele secundare prespecificate în CVOT-uri au evaluat diferite măsuri individuale și compozite ale funcției renale, care au inclus progresia albuminuriei (indicată de UACR), dublarea creatininei serice, scăderea eGFR (la fie<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) a fost redusă cu 38% cu utilizarea empagliflozinului și au existat, de asemenea, reduceri semnificative ale numărului de pacienți cu o dublare a creatininei serice, scăderea eGFR la Mai puțin sau egal cu 45 ml/min/1,73 m², și începerea terapiei de substituție renală.

Studiul DECLARE-TIMI 58 a constatat că utilizarea dapagliflozinului a fost asociată cu o reducere cu 47 la sută a unui compus renal, a unei scăderi susținute a eGFR cu Mai mare sau egal cu 40 la sută la<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

O analiză combinată a studiilor CANVAS și CANVAS-R (programul CANVAS) a remarcat că utilizarea canagliflozinului a redus cu 40 la sută un compus renal de reducere susținută (22 de măsuri consecutive) (cu mai mare sau egal cu 40 la sută) a necesarului de eGFR pentru terapie de substituție renală sau deces din cauze renale [43]. Progresia albuminuriei (schimbarea de la normal la micro-sau micro-la macro-albuminurie sau o creștere mai mare sau egală cu 30 la sută a micro-albuminuriei) a fost redusă cu canagliflozin cu 27 la sută, iar mulți dintre pacienții cărora li sa administrat canagliflozin au prezentat o reducere a albuminuriei. micro-sau macro-albuminurie.

În studiul VERTIS CV, compozitul renal, care nu a inclus o măsură a eGFR (dublarea creatininei serice, începerea terapiei de substituție renală sau decesul dintr-o cauză renală), a fost redus numeric cu 19 la sută (nu este semnificativ statistic) cu utilizarea ertugliflozinului [44]. Cu toate acestea, o analiză separată a unui compozit renal care cuprinde o reducere susținută mai mare sau egală cu 40% a eGFR, dializă/transplant renal sau moarte renală a observat o reducere de 34% cu ertugliflozin și, cu 5 ani, scăderea eGFR. a fost semnificativ mai mică (cu 2,6 ml/min/1,73 m²) decât cu placebo. De asemenea, cu 5 ani, ertugliflozin a redus progresia de la normal la microalbuminurie cu 21% și a crescut regresia de la macro-la micro-și de la macro-sau micro-la normoalbuminurie cu 23%.

Mai multe meta-analize ale datelor renale din CVOT-urile de mai sus și alte studii au confirmat că inhibitorii SGLT2 au redus un compus al agravării eGFR, ESKD sau moartea renală cu aproximativ 33% [46-48].

Studii efectuate la persoane cu insuficiență renală În cele patru CVOT descrise mai sus, efectele benefice ale inhibitorului SGLT2 asupra diferiților parametri renali au fost evidente (într-o măsură mai mare sau mai mică), indiferent de sex, etnie, vârstă, greutate, durata sau severitatea Diabet; prezența sau absența bolilor cardiovasculare; și eGFR inițial sau albuminurie inițială. Cu toate acestea, în aceste studii, puțini pacienți aveau CKD în stadiu avansat (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 la<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

În CREDENCE, 60 la sută dintre pacienți au avut un eGFR de<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (mediana UACR 927 mg/g). Compozitul renal (dublarea creatininei serice, ESKD, moarte renală sau moarte CV) a fost cu 30 procente mai mic cu utilizarea canagliflozinului și a existat o reducere semnificativă a ratei de scădere a eGFR pentru cei care au primit canagliflozin comparativ cu placebo (-1,85±0,13 față de -4,59±0,14 ml/min/1,73 m² Dacă aceste rate diferite de scădere a eGFR au fost continuate pentru o astfel de populație (vârsta de 63 de ani, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), se calculează că va dura mai mult de 10 ani pentru ca pacienții cu canagliflozin să progreseze în ESKD. [49] Într-adevăr, în CREDENCE au existat cu 32 la sută mai puține cazuri de ESKD (eGFR de<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">sau<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">sau<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 de zile)eGFR de<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>sau<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">sau<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">