Cistanche și leziune renală acută la bolnavii critici: o revizuire actualizată asupra fiziopatologiei și managementului

Cistanche și leziunea acută a rinichilor la bolnavii critici: o revizuire actualizată a fiziopatologiei și managementului

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Efectul principal al medicinei tradiționale chinezeCistancheeste de a proteja rinichii și de a trata diverseboli de rinichi, caboală cronică de rinichi,nefrită și cancer de rinichi. Aceste efecte aleCistancheau fost înregistrate în medicina tradițională în urmă cu două mii de ani. Medicina modernă a făcut, de asemenea, o mulțime de cercetări asupra efectelor protectoare aleCistanchepe rinichi. Cercurile academice consideră că efectul deCistancheîn protejarea funcției renale provine din glicozidele totale decistanche, Verbascozidă, echinacozidă și flavonoide. Leziunea renală acută (AK) este acum recunoscută ca un sindrom eterogen care afectează nu numai morbiditatea și mortalitatea acută, ci și prognosticul pe termen lung al pacientului. În această revizuire narativă, va fi furnizată o actualizare asupra diferitelor aspecte ale AKI la pacienții în stare critică. Accentul se va pune pe predicția și detectarea precoce a AKI (de exemplu, rolul biomarkerilor pentru a identifica pacienții cu risc ridicat și utilizarea învățării automate pentru a prezice AK), aspectele fiziopatologice și progresul în recunoașterea diferitelor fenotipuri de AK, precum și o actualizare cu privire la nefrotoxicitate și dialogul între organe. În plus, sunt discutate prevenirea AK (concentrându-se pe gestionarea fluidelor, presiunea de perfuzie renală și alegerea vasopresorului) și tratamentul de susținere al AK. În cele din urmă, riscul post-AK de sechele pe termen lung, inclusiv incident sau progresie aboală cronică de rinichi, evenimentele cardiovasculare și mortalitatea, vor fi abordate.

Cuvinte cheie:Acutrinichirănire, Diagnostic, Biomarkeri, Învățare automată, Eterogenitate, Fenotipuri, Fiziopatologie, Nefrotoxicitate, Diagnoza organelor, Terapie cu fluide, Managementul tensiunii arteriale, Vasopresor, Consecințe pe termen lung,Cistanche, boală de rinichi

Cistanchetubulosa previnerinichiboala, faceți clic aici pentru a obține eșantionul

Introducere

Disponibilitatea unei definiții consensuale a leziunii renale acute (AKI) [1] a fost un pas important în stabilirea epidemiologiei AKI. AKI afectează 30-60% dintre pacienții în stare critică și este asociată cu morbiditate și mortalitate acută [2]. Se acumulează, de asemenea, dovezi că povara AKI se extinde dincolo de faza acută cu progresie laboală cronică de rinichi(CKD), risc crescut de complicații cardiovasculare, episoade recurente de AKI și mortalitate pe termen lung [3]. Prevenirea dezvoltării și/sau progresiei se limitează în prezent la optimizarea hemodinamicii și a stării fluidelor și la evitarea nefrotoxinelor. Căutarea unui tratament farmacologic specific este îngreunată de diagnosticul târziu și de fiziopatologia complexă și incomplet elucidată. Progresele în managementul AKI sunt de așteptat din recunoașterea faptului că AKI este un sindrom foarte eterogen cu etiologie, fiziopatologie și prezentare clinică variabile [4].

Prin cultivarea celulelor epiteliale tubulare renale de iepure in vitro, efectul H2O2 asupra proliferării celulare și efectulCistancheS-a studiat extractul de deserticola asupra deteriorarii celulelor epiteliale tubulare renale induse de H2O2. Prin observarea morfologiei celulare, metoda MTT a fost utilizată pentru a determina efectul H2O2 asupra proliferării celulelor epiteliale tubulare renale de iepure și efectul protector al grupelor de trei doze deCistancheextract de apă și extract de alcool 2, 20 și 200 mg! L -1 și a fost determinată eliberarea LDH celulară. . Rezultatele au arătat că odată cu creșterea concentrației de H2O2, numărul de celule modificate morfologic a crescut treptat, iar numărul de celule aderente a scăzut treptat. Cu cât rata de inhibare a proliferării celulare este mai mare, cu atât mai multă LDH eliberată din celule, care era dependentă de concentrație. Grupul cu extract de apă cu concentrație mare poate reduce semnificativ efectul inhibitor al H2O2 asupra proliferării celulelor epiteliale tubulare renale de iepure (P<0.01). the="" high,="" medium,="" and="" low-dose="" groups="" of="" the="" alcohol="" extract="" and="" water="" extract="" of="" cistanche="" can="" make="" h2o2="" after="" the="" action="" the="" ldh="" release="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells="" was="" extremely="" significantly="" lower="" than="" that="" of="" the="" model="" group="" (p=""><0.01), and="" the="" results="" were="" concentration-dependent.="" h2o2="" has="" varying="" degrees="" of="" effects="" on="" the="" proliferation="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells.="" cistanche="" has="" a="" protective="" effect="" on="" h2o2-induced="" damage="" to="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="">

Fig. 1 Diferite faze ale dezvoltării și progresiei AKI și teste de diagnostic asociate. Leziune renală acută AKI, inhibitor tisular TIMP al proteinazelor metalice, proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei IGFBP, lipocalină asociată gelatinazei neutrofile NGAL, urina UO

Spre un diagnostic îmbunătățit de AKI?

Deși rinichiul are multe funcții, AKI este definită în principal ca o scădere a ratei de filtrare glomerulară (RFG).

Grupul de lucru KDIGO a propus o definiție consensuală și un sistem de stadializare pentru practica clinică (definiția KDIGO) care se bazează pe creșterea creatininei serice (Scr) în 7 zile și/sau pe prezența oliguriei (Fig. 1), ambii markeri surogat ai RFG. [1]. Această definiție a permis eficientizarea cercetării în domeniu. Cu toate acestea, atât Scr, cât și producția de urină pot fi, de asemenea, influențate de factori non-renali și non-legați de RFG și sunt, prin urmare, markeri imperfecți ai RFG redus[5]. În consecință, diagnosticul de AKI după criteriile KDIGO trebuie interpretat în context clinic. Controversa cu privire la modul de determinare a funcției renale de bază este un alt dezavantaj al definiției de consens. În ciuda preocupărilor legate de oligurie ca marker al funcției renale, există dovezi că oliguria identifică pacienții cu rezultate mai proaste [6,7]. În plus, din cauza timpului lung de înjumătățire al creatininei și a prezenței rezervei funcționale renale (rezerva renală). capacitatea care poate fi recrutată înainte ca RFG bazal să înceapă să se definească [8]), Scr necesită timp pentru a reflecta cu acuratețe RFG, ceea ce duce la recunoașterea întârziată a disfuncției renale. Soluțiile potențiale pentru detectarea mai în timp util a unui RFG redus ar putea fi măsurarea clearance-ului creatininei în 2 sau 4 ore, eGFR cinetic calculat din două măsurători seriate ale creatininei [9] sau utilizarea dispariției în plasmă a unui compus injectat cum ar fi iohexolul, care este dependent de clearance-ul renal. Aceste metode nu au fost investigate pe larg sau utilizate în cadrul UTI. Măsurătorile GFR în timp real la pat, folosind o injecție de colorant și sonde fluorescente și care permit diagnosticarea mai devreme a disfuncției renale sunt în curs de investigare, dar nu au încă aprobarea de reglementare [10]. Cistatina-C, un alt marker al filtrării glomerulare, ar putea fi utilă în situațiile de pierdere musculară, dar este și afectată de comorbiditate.

Tabelul 1 Prezentare generală a biomarkerilor actuali AKI și a testelor; mecanisme și aplicații clinice

Late AKI diagnosis has been implicated for the lack of efficacy success in drug trials. This explains the interest in biomarkers to predict KDIGO AKI(with 1700 publications over the past 5 years). Ideally, increased biomarker levels indicate kidney injury before the KDIGO criteria for AKI are met (so-called"subclinical AKI"), and thus might trigger early diagnostic and preventive measures [11]. The most widely investigated markers are neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1(KIM-1), liver fatty acid-binding protein (LFABP), and the product of and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and insulin-like growth factor-binding protein 7(TIMP-2IGFBP7; Nephrocheck)(Fig,1)(Table 1). Only NGAL and TIMP-2*IGFBP7 are available for clinical use. TIMP-2*IGFBP7 is a urinary marker of cell cycle arrest, reflecting cellular stress that precedes tissue damage (Fig.1). It has FDA and EMEA approval for the prediction of AKI stage2and 3 within 12 hin critically ill patients with cardiac and respiratory failure [12]. High sensitivity (>0.3) and high specificity(>2.0) au fost definite limite, permițând stratificarea riscului [13]. Două meta-analize recente au arătat un AUROC 0.83 pentru predicția AKI în 24 de ore în chirurgia cardiacă [14] și 0.74 pentru predicția stadiului 2 și 3 în 12 ore în timpul critic. bolnav[15]. O meta-analiză privind acuratețea NGAL urinară a arătat un AUROC de 0.75 pentru AKI severă cu limite de 12 ng/ml pentru o sensibilitate de 95 la sută și 580 ng/ml pentru o specificitate de 95 la sută [16]. Totuși, este raportată o eterogenitate semnificativă legată de populația de studiu (probabilitatea pre-test), momentul prelevării, fereastra de predicție și severitatea AKI prezisă. De asemenea, trebuie să recunoaștem că definiția standard de aur (criteriile KDIGO) se referă la funcția rinichilor, nu leziuni." Falsele pozitive" pot reflecta leziuni "subclinice", iar falsele negative pot reflecta AKI "hemodinamică" (numită anterior prerenală). Combinarea biomarkerilor de deteriorare cu criteriile funcționale KDIGO poate permite o mai bună caracterizare a fenotipurilor AKI și poate îmbunătăți acuratețea diagnosticului [11]. Prin urmare, a fost sugerată încorporarea biomarkerilor în definiția AKI [11].

În ciuda cercetărilor ample, îndrumările cu privire la modul în care ar trebui să fie utilizați biomarkerii AKI în practica clinică lipsesc. În prezent, acești biomarkeri au avut succes în identificarea pacienților cu risc ridicat pentru studiile clinice care investighează strategiile de prevenire precoce [17, 18]. Demonstrarea utilității/eficacității într-un cadru din lumea reală ar necesita, totuși, o comparație a două strategii în care medicii au sau nu au acces la rezultatul biomarkerului. Costurile, disponibilitatea și lipsa opțiunilor terapeutice sunt alte bariere în calea utilizării clinice pe scară largă.

Un alt predictor AKI propus recent este pierderea rezervei funcționale renale (măsurată cu o încărcătură proteică orală mare), care s-a dovedit că prezice AKI postoperatorie în chirurgia cardiacă [19] și ar putea fi un marker al recuperării incomplete [20]. Cu toate acestea, această utilizare clinică a acestui parametru rămâne, de asemenea, de evaluat.

Alertele electronice (e-alerts) au fost sugerate ca soluții pentru diagnosticarea precoce a AKI [21]. Acestea se bazează pe criteriile KDIGO predominante și principalul lor avantaj este de așteptat în setarea non-UTI mai puțin monitorizată și numai atunci când sunt legate de un set de comandă și/sau de acțiune [22]. Dovezile pentru beneficii în UTI sunt limitate [23].

Tabelul 2 Rezumatul caracteristicilor modelelor de învățare automată disponibile pentru predicția AKI în UTI

Mai promițătoare sunt modelele de predicție, fie bazate pe regresia logistică, fie pe metodologii de învățare automată, care profită de o cantitate mare de date disponibile în dosarele electronice de sănătate (EHR). În ultimii ani s-a înregistrat o proliferare a modelelor de predicție AKI bazate pe inteligența artificială [24, 25]. Doar câțiva s-au concentrat pe pacienții de UTI (Tabelul 2). Cele mai multe modele au fost dezvoltate retrospectiv într-un set de date preprocesat (set de date de cercetare sau fișe electronice de sănătate) și folosesc doar criteriile creatininei. Prezintă o precizie de la o bună până la excelentă (AUC 0.75– 0.90) și o calibrare bună. Precizia este, în general, mai mare cu o fereastră de predicție mai scurtă (timp de livrare) și cu AKI mai severă. Aceste modele oferă fie scoruri instantanee [26], ferestre în mișcare [27], fie predicție continuă AKI [28]. Doar unul dintre aceste modele de ICU a fost supus unei validări externe care confirmă o acuratețe bună într-un set de date independent multicentric [29]. Ultimul pas în procesul de validare a acestor modele de predicție, care încă trebuie făcut, este o traducere într-un instrument de predicție în timp real de lângă pat (folosind EHR „necurățat”) care oferă probabilitate AKI actualizată continuu cu niveluri de incertitudine. Acest model ar trebui apoi evaluat în cadrul testării RCT a impactului utilizării sale asupra rezultatelor centrate pe pacient atunci când este integrat în fluxul de lucru clinic din lumea reală, eventual legat de un sistem de sprijinire a deciziilor clinice („transformarea predicțiilor în acțiune”). Un astfel de proces este în prezent în desfășurare (NCT03590028) (Tabelul 3).

Tabelul 3 Sugestii pentru cercetări viitoare AKI

Fenotipuri clinice

În ultimul deceniu, este din ce în ce mai recunoscut că AKI este un sindrom eterogen nu numai în ceea ce privește expunerea (debit cardiac scăzut, sepsis, intervenții chirurgicale majore, toxicitate etc.) și fiziopatologie (hipoperfuzie, inflamație etc.), ci și în ceea ce privește la prezentarea clinică (gravitate şi evoluţie). O abordare potențială pentru a distinge fenotipurile clinice este aplicarea analizei clasei latente la un set de variabile clinice și biologice pentru a defini subgrupuri cu rezultate și răspunsuri la tratament diferite [30, 31]. Importanța prognostică a duratei AKI și a modelului de recuperare a fost demonstrată în mai multe analize. O conferință ADQI recentă a definit AKI tranzitorie și AKI persistentă pe o durată mai mare sau mai mică de 48 de ore [32]. Prezicerea cursului AKI ar putea permite definirea diferitelor fenotipuri care necesită un management diferit. Biochimia urinară tradițională [33] și indicele de rezistență renală [34] au rezultate slabe în acest sens, mai ales în sepsis. Biomarkerii pot fi de ajutor [35, 36], deși rezultatele nu sunt uniform pozitive [37, 38]. Un nou biomarker, ligand de chemokine cu motiv C–C urinar-14 (CCL14) a fost identificat recent ca un predictor foarte precis (depășind toți ceilalți biomarkeri) al stadiului 3 al AKI persistentă la pacienții cu AKI severă [39]. Datele limitate sugerează că eGFR cinetic prezice mai bine progresia AKI mai bine decât unii biomarkeri [40] și același lucru se aplică testului de stres cu furosemid (FST) care a avut rezultate mai bune decât biomarkerii biochimici în prezicerea progresiei la stadiul 3 de AKI [41, 42]. Evoluțiile viitoare în măsurarea GFR în timp real sau utilizarea modelelor de predicție AKI în timp real vor contribui cu siguranță la acest domeniu.

Cistanchepoate ușuraboală de rinichi

Boala acută de rinichi: o entitate recentă

Boală acută de rinichi(AKD) definit ca un episod AKI care durează mai mult de 7 zile dar mai puțin de 90 de zile a fost recent propus ca concept (Fig. 1) [32]. Acesta are ca scop reducerea decalajului dintre AKI și CKD (care necesită 3 luni pentru a fi diagnosticat). AKD utilizează criteriile creatininei din definiția KDIGO. Este important de menționat că diagnosticul de AKD (severitate) sau recuperarea aparentă poate fi afectată de scăderea Scr legată de pierderea de masă musculară asociată cu boala critică cronică [5]. Relația dintre AKI persistentă, AKD și CKD, precum și intervențiile care pot interfera cu această evoluție necesită un studiu suplimentar (Fig. 2).

Fiziopatologia unui sindrom eterogen

Fiziopatologia AKI a fost insuficient elucidată nu în ultimul rând pentru că rinichii sunt organe complexe și destul de inaccesibile. Modelele animale reflectă slab patofiziologia umană (unde comorbiditățile joacă un rol important), iar sindromul AKI este eterogen [43], ilustrat de studii recente care demonstrează răspunsuri genomice diferite în modelele animale de depleție de volum, ischemice și septice ale AKI [44, 45]. În practica clinică, este probabil să existe paradigme fiziopatologice distincte, dar care se suprapun, ale AKI care pot necesita tratamente individualizate [4], explicând parțial eșecul multor intervenții în studiile clinice. Cu excepția bolii renale intrinseci specifice, patologia AKI poate varia de la scăderea RFG, mediată pur de modificări hemodinamice sistemice sau locale prin stres/leziune tubulară reversibilă până la necroză tubulară deschisă. Modificările histologice ale AKI ale bolii critice sunt în general focale și modeste [46]. În cadrul acestei fiziopatologii complexe, apar o serie de teme comune cu modele de leziuni renale inflamatorii, ischemice și nefrotoxice care pot apărea secvenţial și concomitent și pot fi influenţate diferit de bolile subiacente (Fig. 3).

Identificarea fenotipurilor clinice cu fiziopatologie și rezultate diferite este esențială pentru a identifica noi ținte terapeutice [4]. Importanța contextului clinic este ilustrată în sindromul cardiorenal din cauza decompensării acute a insuficienței cardiace cronice, unde congestia renală este factorul predominant al agravării funcției renale. Deși rezolvarea cu succes a supraîncărcării cu lichide cu diuretice sau ultrafiltrare poate induce o creștere a SCR, aceasta este, totuși, asociată cu îmbunătățirea funcției renale pe termen lung [47], chiar și la pacienții cu markeri de leziune renală crescuti [48]. Acest lucru sugerează că beneficiul decongestiei depășește creșterea modestă a Scr și, de exemplu, că NT-proBNP ar putea fi un biomarker prognostic mai util decât markerii leziunii renale în acest cadru specific [49]. Este important de remarcat, totuși, că adesea numeroși factori de risc AKI și setări clinice coexistă sau urmează secvenţial, astfel încât inferențe clinice clare sunt dificil de făcut, ceea ce subliniază importanța cercetărilor ulterioare pentru a identifica fenotipurile dominante AKI subiacente pentru a ghida terapia terapeutică. intervenţie.

Interacțiunea diferitelor căi fiziopatologice este cea mai pronunțată în sepsis, cea mai frecventă cauză a AKI la bolnavii critici [2]. În general, componenta ischemică nu pare să rezulte din fluxul sanguin renal global redus. În schimb, șuntarea periglomerulară poate reduce fluxul sanguin glomerular, iar disfuncția endotelială indusă de inflamație induce tulburări microvasculare și formarea de microtrombi [50, 51]. Vasoconstricția aferentă datorată feedback-ului tubuloglomerular este considerată mai degrabă o consecință decât o cauză a disfuncției tubulare [51]. Componenta inflamatorie rezultă din modele moleculare asociate leziunii (DAMP) și modele moleculare asociate patogenului (PAMP) care sunt prezente în capilarele peritubulare și suferă filtrare glomerulară și interacționează ulterior cu receptorii Toll-like localizați pe membrana de la marginea periei a celulelor epiteliale. în tubul proximal [50, 51]. Recrutarea celulelor imune contribuie în continuare la un răspuns imuno-patofiziologic și la afectarea mediată imun [52]. Pe lângă afectarea inflamatorie, date experimentale recente au sugerat că stoparea ciclului celular, autofagia deficitară, ferroptoza, disfuncția mitocondrială și reprogramarea metabolică sunt mecanisme care contribuie la disfuncția tubulară în AKI septică [50].

Unele dintre aceste căi au avut deja ca rezultat explorarea unor potențiale intervenții la pacienți. Rinichiul fiind un organ extrem de activ din punct de vedere metabolic, una dintre căile care a primit recent o atenție semnificativă este disfuncția mitocondrială și metabolismul energetic afectat din cauza deficienței nicotinamidei adenin dinucleotide (NAD plus) și a reprogramării metabolice [50, 51]. AKI experimentală este caracterizată printr-o deficiență a PPAR gamma-coactivator 1a (PGC-1a), un regulator critic al biogenezei mitocondriale. Deficiența PGC-1a este legată de deteriorarea sintezei NAD plus, un jucător esențial în metabolismul energetic celular (în principal oxidarea acizilor grași și glicoliza). Markerii scăderii NAD plus au fost demonstrați la pacienții care dezvoltă AKI după o intervenție chirurgicală cardiacă. În plus, nicotinamida, un precursor al NAD plus a redus nivelurile postoperatorii ale creatininei într-un RCT de fază I [53]. Un RCT mai amplu este în prezent în desfășurare (NCT04342975). Reprogramarea metabolică se referă la trecerea de la fosforilarea oxidativă la o producție de energie mai puțin eficientă prin glicoliză, ca răspuns la scăderea aportului de oxigen și substrat. Scade producția de specii reactive de oxigen (ROS) și este un mecanism de supraviețuire cu reducerea funcțiilor non-vitale plătind prețul pentru menținerea integrității celulare, ceea ce ar putea explica disocierea dintre structură și funcție care caracterizează AKI. Cu toate acestea, trecerea la fosforilarea oxidativă (mediată de AMPK) pare necesară pentru supraviețuire, dar necesită restaurarea mitocondriilor funcționale prin mitofagie și biogeneză mitocondrială [50, 51].

Fig. 3 Privire de ansamblu simplificată a fiziopatologiei AKI ilustrând eterogenitatea în etiologie, prezentare, patologie, progresie și rezultate și modul în care investigațiile ne pot ajuta să înțelegem fenotipurile AKI subiacente în diferite stadii ale bolii. Verdele indică procese funcționale/reversibile; roșul indică leziuni tisulare acute și cronice. Casetele galbene indică factorii etiologici în patogeneza AKI, casetele albastre indică testele de diagnosticare a proceselor fiziopatologice subiacente

Biomarkerii au contribuit la dezvăluirea patofiziologiei AKI. Pe lângă reprogramarea metabolică, oprirea ciclului celular este un alt mecanism de protecție care împiedică divizarea celulelor cu leziuni ale ADN-ului și scăderea consumului de energie. Cu toate acestea, la fel ca și în cazul reprogramarii metabolice, pare a fi o sabie cu două tăișuri, deoarece, cu oprirea ciclului celular persistent, repararea devine dezadaptativă, rezultând tranziția AKI la CKD [54]. Ligandul motivului chemokinei C-C-14 (CCL14) a fost descris recent ca un marker al persistenței AKI. Mecanismul ipotetizat (și potențiala țintă terapeutică) este eliberarea CCL14 de către celulele tubulare ca răspuns la mediatorii inflamatori, declanșând infiltrarea și diferențierea monocitelor și a fibrozei mediatoare de celule T și recuperarea incompletă a rinichilor [39]. Receptorul solubil al activatorului de plasminogen al urokinazei (suPAR), un marker al inflamației cronice și al activării imune, este crescut într-un număr de expuneri, inclusiv în vârstă, diabet, boli cardiovasculare, infecție și fumat. De asemenea, prezice incidenta CKD și progresia CKD. Nivelurile de admitere au prezis independent dezvoltarea AKI în primele 7 zile după diferite proceduri [55]. Este important că țintirea căilor oxidative suPAR pare să atenueze daunele în AKI experimentală [55] sugerând potențialul ca țintă terapeutică. În mod similar, Dickkopf-3 urinar (DKK3) este o glicoproteină pro-fibrotică secretată de celulele tubulare renale care modulează calea Wnt/b implicată în fibroza tubulointerstițială și prezice pierderea GFR și fibroza renală în CKD. Recent a fost descrisă ca un puternic predictor preoperator al AKI post-chirurgie cardiacă și, important, înrăutățirea funcției renale pe termen lung după AKI [56]. Aceste constatări subliniază fiziopatologia interconectată a episoadelor AKI și progresia CKD. Studiul menționat anterior, folosind analiza de clasă latentă pentru detectarea fenotipurilor clinice, a găsit două sub-fenotipuri (AKI-SP1 și AKI-SP2) cu profiluri diferite de biomarkeri (markeri ai disfuncției endoteliale, cum ar fi receptorul factorului de necroză tumorală-1, angiopoietină-1). {23}} și 2), rezultatul rinichilor și al pacientului și răspunsul la tratamentul cu vasopresină [57], aparent determinat genetic [58]. Aceștia sunt doar primii pași în căutarea căilor fiziopatologice care ar putea duce la medicină de precizie și beneficii clinice.

Ce este nou în nefrotoxicitate?

Există medicamente care sunt direct nefrotoxice, medicamente care nu sunt nefrotoxice, dar interferează cu hemodinamica intrarenală (adică, inhibitori ai ECA, AINS) și medicamente care nu sunt nefrotoxice, dar se acumulează în insuficiența renală și, prin urmare, ar trebui, de asemenea, prescrise cu prudență. . Medicamentele cel mai frecvent incriminate sunt substanțele de contrast și antibioticele, dar toxicitatea multimedicamentală poate fi problema predominantă. Atunci când prescriu medicamente, clinicienii ar trebui să ia în considerare modul în care acestea afectează funcția rinichilor și dacă clearance-ul lor este afectat de prezența AKI. Prescrierea medicamentelor nefrotoxice ar trebui redusă la minimum în ceea ce privește frecvența și durata, cu toate acestea, acestea nu ar trebui să fie reținute în situații care pun viața în pericol din cauza îngrijorării pentru AKI [59]. Medicamentele cu efecte potențial renoprotectoare trebuie continuate chiar dacă sunt asociate cu o creștere ușoară a creatininei serice (adică, inhibitori ai ECA în nefropatia diabetică).

Din punct de vedere istoric, agenții de contrast au fost considerați o cauză importantă a AKI. Cu toate acestea, studii observaționale recente cu modele ajustate în funcție de scorul de propensiune nu au găsit nicio diferență relevantă în incidența AKI între cei expuși sau nu expuși la agenți de contrast modern, chiar și la pacienții cu septicism și ICU [60–62], sugerând că riscul de AKI indusă de contrast. (asocierea cauzală) este mult mai mică decât se credea anterior și că AKI asociată cu contrastul (asocierea temporală) are frecvent alte cauze. Absența unei creșteri post-contrast a biomarkerilor leziunii renale [63] susține acest concept. Prin urmare, o scanare CT cu contrast nu trebuie amânată dacă este necesar pentru diagnosticarea unei afecțiuni care pune viața în pericol. În toate celelalte situații, riscul incert de AKI indusă de contrast ar trebui echilibrat cu riscul de a omite un diagnostic important, ținând cont de posibilitatea unor proceduri imagistice alternative [64]. Orientări recente sugerează utilizarea dozelor moderate de contrast și a hidratării izotonice profilactice la pacienții cu risc [65], deși chiar și aceasta din urmă a fost pusă la îndoială [66]. Este evident că la pacienții în stare critică hidratarea ar trebui să țină cont de starea de volum a pacientului individual, echilibrând riscul de hipoperfuzie renală cu riscul de supraîncărcare cu lichide. Un RCT mare a confirmat că acetilcisteina nu are niciun beneficiu și că bicarbonatul nu este mai bun decât soluția salină în prevenirea nefropatiei de contrast [67].

În ceea ce privește dozarea antibioticelor, literatura recentă subliniază în principal pericolul concentrațiilor subterapeutice în tratamentul microorganismelor multirezistente (MDR), ceea ce face ca dozarea antibioticelor cu un indice terapeutic îngust, cum ar fi vancomicina, aminoglicozidele și polimixinele, este dificilă. Sunt în desfășurare studii pentru a investiga administrarea optimă și durata antibioticelor.

Nefrotoxicitatea vancomicinei a fost dezbătută de-a lungul multor ani și este probabil mai mică decât sa sugerat anterior [68]. O meta-analiză recentă a arătat că incidența AKI crește cu concentrații minime mai mari și este semnificativ mai mare pentru concentrații minime mai mari sau egale cu 20 ug/mL. De asemenea, a sugerat că strategia de monitorizare ASC/MIC (care vizează o țintă de 400) ar putea duce la o nefrotoxicitate mai mică [69]. La pacienții cu risc crescut sau cu semne precoce de disfuncție renală, trebuie luată în considerare o trecere la o alternativă mai puțin toxică. Mai multe studii observaționale au arătat o nefrotoxicitate crescută atunci când vancomicina a fost combinată cu piperacilină/tazobactam în comparație cu vancomicina în monoterapie sau în combinație cu alte beta-lactamine [70]. Alții au sugerat că creșterea Scr nu reflectă AKI adevărată (o scădere a RFG), ci inhibarea secreției tubulare a creatininei de către piperacilină/tazobactam, dar aceasta poate fi valabilă numai pentru stadiile inferioare ale AKI [71]. Viitoarele RCT cu markeri non-creatininici ai GFR ar trebui să clarifice problema. Apariția bacteriilor gram-negative MDR greu de tratat a dus la un interes reînnoit pentru polimixine și aminoglicozide, în principal amikacină. Cele mai recente studii asupra amikacinei se concentrează pe dozarea optimă în ceea ce privește eficacitatea, în timp ce nefrotoxicitatea a fost slab studiată la pacienții de UTI, un mic studiu bazat pe tendință a sugerat că nu există toxicitate cu<3 days)amikacin="" treatment,="" which="" might="" be="" sufficient="" to="" bridge="" the="" waiting="" time="" for="" bacteriological="" results="" [72].="" polymyxins="" are="" nephrotoxic="" [(73]="" with="" colistin="" being="" more="" harmful="" than="" polymyxin="" b="" 74].="" however,="" since="" they="" are="" mostly="" used="" as="" a="" last="" resort,="" kidney="" dysfunction="" is="" often="" an="" unavoidable="" side="" effect.="" a="" combination="" of="" injury="" biomarkers="" and="" therapeutic="" drug="" monitoring="" could="" help="" to="" reduce="" nephrotoxicity,="" although="" evidence="" from="" clinical="" studies="" is="">

Conversația cu organe

În timpul dezvoltării și prezenței AKI la bolnavii critici, practic toate organele non-renale sunt afectate. Acest proces sistemic generalizat ar putea reprezenta impactul bolii de bază (șoc, inflamație sistemică) asupra mai multor sisteme de organe. Cu toate acestea, o explicație alternativă sugerează că impactul reciproc al organelor eșuate, cunoscut sub numele de interconversația cu organe, ar putea juca, de asemenea, un rol. AKI poate rezulta într-adevăr din insuficiența altor organe, exemplele cele mai cunoscute fiind sindromul cardiorenal, dintr-o inimă insuficientă, și sindromul hepatorenal, dintr-o insuficiență hepatică. Există, de asemenea, indicii că SDRA și (modalitatea) ventilației mecanice pot afecta funcția rinichilor [75]. Cu toate acestea, conceptul de dialog încrucișat funcționează și în cealaltă direcție și consideră AKI ca o boală sistemică cu impact asupra altor organe, cum ar fi inima [76], plămânul [75], ficatul și creierul [77,78]. În loc să fie un spectator nevinovat în procesul de insuficiență de organe multiple, rinichii pot iniția într-adevăr căi metabolice sau umorale care afectează funcția organelor îndepărtate. Mecanismele potențiale sunt consecințele scăderii funcției renale, care conduc la acumularea de toxine uremice, supraîncărcare lichidă, tulburări electrolitice și dezechilibru acido-bazic. Alternativ, un mecanism inflamator care implică migrarea neutrofilelor și mediatori inflamatori care provin din rinichi sau efecte secundare ale tratamentului de susținere cu terapie de substituție renală (RRT) poate juca un rol. Există, de asemenea, interacțiuni între rinichi și sistemul imunitar, cu inflamația ca fiind un mecanism patofiziologic important al AKI pe de o parte și imunodepresia indusă de AKI, care are ca rezultat o susceptibilitate mai mare de a dezvolta infecții secundare, pe de altă parte. Rezistina de toxină uremică pare a fi un mediator important al imunității celulare afectate [79]. Relevanța clinică a paraliziei imune induse de AKI este ilustrată de observația că disfuncția renală crește șansele de a dezvolta infecții grave în urma intervențiilor chirurgicale pe inimă [80] și aproximativ jumătate dintre pacienții cu AKI care nu supraviețuiesc, mor de sepsis [81,82] ].

Dovezile directe pentru un impact al AKI asupra altor organe rezultă în principal din experimente pe animale (rezumate în [77,78]), deoarece impactul unei etiologii comune și al dialogului între organe este dificil de discernător în situația clinică. De exemplu, s-a demonstrat că o cale dependentă de galectin-3-este implicată în sindromul reno-cardiac [83]. Studii recente pe animale sugerează, de asemenea, că ischemia renală acută poate induce modificări atât funcționale, cât și transcripționale în plămân, independent de uremie, dar legate de traficul de leucocite [84].

În mod clar, interacțiunea dintre rinichi și alte organe poate contribui important la creșterea morbidității și mortalității asociate cu AKI [85] și poate explica de ce, în comparație cu martorii potriviți, pacienții cu AKI sunt mai susceptibili de a muri din cauza sepsis, sângerare, delir și insuficiență respiratorie [75,76,86].

Prevenirea AKI

Principii generale

Pentru toți pacienții internați în UTI trebuie aplicate măsuri generale de prevenire, inclusiv corectarea hipovolemiei și hipotensiunii, întreruperea și evitarea agenților nefrotoxici și corectarea hiperglicemiei [64].

Managementul fluidelor

Scopul administrării lichidelor este de a corecta hipovolemia intravasculară fără a provoca supraîncărcare lichidă și complicații asociate, inclusiv o nouă dezvoltare și progresie a AKI [87]. O asociere între presiunea venoasă centrală crescută, congestia venoasă renală și dezvoltarea AKI, raportată în principal în insuficiența cardiacă congestivă, a fost găsită și în alte cohorte de pacienți ai UTI [88,89]. Un studiu randomizat la pacienții cu SDRA a constatat că strategiile restrictive ale fluidelor sunt sigure[90]. În schimb, managementul fluidului restrictiv perioperator a crescut riscul de AKI la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale abdominale elective majore[91]. În AKI stabilită, rolul restricției fluidelor rămâne incert și depinde probabil de starea preexistentă a volumului intravascular. Un studiu pilot la pacienții critici cu AKI a arătat că restricționarea aportului de lichide cu scopul de a preveni supraîncărcarea cu lichide a fost asociată cu o incidență mai mică a efectelor adverse și cu o nevoie mai mică de RRT [92]. În mod similar, o strategie de restricție activă a lichidelor după resuscitarea inițială cu lichide la pacienții cu șoc septic a fost asociată cu o progresie mai mică a AKI [93], dar această constatare nu a putut fi reprodusă în două studii ulterioare folosind o abordare similară [94,95]. Sunt așteptate rezultatele testelor control randomizate în curs de desfășurare care examinează eficacitatea și siguranța restricției de lichide și rolul de-resuscitarii active la pacienții cu risc ridicat [96].

Tipul de lichid cristaloid pentru resuscitare a fost, de asemenea, evaluat în studii clinice randomizate recente, mari, la pacienții care nu sunt bolnavi în stare critică și cei în stare critică. Studiul SMART, care a comparat soluția salină cu cristaloizi tamponați, a arătat o incidență mai mică a evenimentelor adverse majore la rinichi (MAKE) la cei care au primit cristaloizi tamponați, dar nu a existat o diferență semnificativă în stadiul maxim al AKI, necesitatea de RRT sau proporția de pacientii cu cel putin o dublare a Scr. De asemenea, nu a existat nicio diferență în volumul median de lichid între ambele grupuri. În rândul pacienților cu sepsis, utilizarea cristaloizilor tamponați a fost asociată cu o mortalitate mai scăzută 30-zi în spital în comparație cu utilizarea soluției saline [97].

Kidney perfusion pressure Conditions with non-fluid-responsive impaired cardiac output (CO) may require inotropes. Interestingly, the intervention arm of the PREV-AKI study, showing a beneficial effect of a care bundle, used more dobutamine [17]. With regards to early AKI, observational evidence suggests a higher CO and oxygen delivery (DO2) may be beneficial to prevent its progression [98], although early goal-direct therapy, in general, does not impact AKI [99]. It is important to note that AKI may also occur in situations of normal or increased kidney perfusion pressure due to the development of intrarenal shunting and microcirculatory disturbances [50]. Every effort should be made to avoid severe hypotension, a definite cause for AKI, especially in situations of disturbed autoregulation. The ideal mean arterial pressure (MAP) to avoid AKI remains to be determined and might need to be tailored to patients' characteristics [100]. In 2463 sepsis patients aged>65 de ani, „hipotensiunea arterială permisivă” (MAP 60–65 mm Hg) nu a fost asociată cu necesitatea de RRT sau cu o mortalitate crescută 90-zi în comparație cu îngrijirea obișnuită; cu toate acestea, AKI mai puțin severă nu a fost evaluată [101]. Pe de altă parte, într-un RCT la pacienții cu șoc septic, o țintă mai mică a MAP a fost legată de dublarea creatininei sau de nevoia de RRT în subgrupul de pacienți cu hipertensiune cronică [102]. În mod similar, menținerea TA sistolică în sala de operație în limita a 10% din TA sistolice în repaus a dus la o incidență semnificativ mai mică a AKI postoperatorie în comparație cu o țintă fixă ​​(80 mmHg) la adulții cu risc ridicat supuși unei intervenții chirurgicale majore [103]. Un studiu retrospectiv al pacienților cu șoc septic, stratificat în funcție de diferența dintre MAP pre-morbid și post-resuscitare, a arătat că incidența AKI a fost cea mai scăzută în rândul celor a căror MAP post-resuscitare a fost cel mai apropiat sau mai mare decât MAP premorbid. 104]. Prin urmare, pare plauzibil ca o abordare mai personalizată, bazată în principal pe valori preexistente, poate modalitatea optimă de a gestiona tensiunea arterială. În plus, ar trebui acordată mai multă atenție importanței presiunii de perfuzie renală (MAP-CVP) [105, 106].

Impactul diferitelor medicamente vasoactive sau inotrope asupra funcției renale variază și poate depinde de starea de bază. Vasopresorul cel mai frecvent utilizat pentru a menține presiunea de perfuzie renală este norepinefrina [107]. Efectele fenilefrinei, un agonist -1 pur, asupra funcției renale sunt slab investigate, dar fără dovezi pentru beneficiul [108]. Catecolaminele pot avea efecte secundare la doze mai mari. Vasopresina, un vasopresor endogen non-catecolamine, are capacitatea de a contracta în mod preferenţial arteriolele glomerulare eferente, crescând astfel presiunea de perfuzie glomerulară şi generarea de urină. În timp ce în studiul Vasopresină vs Norepinefrină ca terapie inițială în șoc septic (VANISH) [109], numărul de zile fără insuficiență renală a fost similar la pacienții cărora li s-a administrat noradrenalina sau vasopresină, pacienții din grupul cu vasopresină niveluri mai scăzute de Scr și debit urinar mai mare în primele 7 zile, ceea ce duce la o utilizare mai scăzută a RRT (25,4 la sută față de 35,3 la sută). O meta-analiză care a inclus 4 RCT a concluzionat că vasopresina a redus necesarul de RRT (RR 0,86, 95% CI 0,74–0,99), dar această constatare nu a fost solidă pentru analizele de sensibilitate [110]. Mai recent, studiul Vasopresină versus norepinefrină la pacienții cu șoc vasolegic după chirurgie cardiacă (VANCS) a demonstrat un rezultat compozit primar semnificativ mai bun la pacienții randomizați la vasopresină față de norepinefrină, un efect determinat în principal de o rată mai scăzută a AKI [111]. Perfuzia de angiotensină II a fost investigată recent la pacienții cu șoc care demonstrează o stabilizare hemodinamică egală cu cea a norepinefrină (ATHOS-3, [112]). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat că într-un subgrup de pacienți tratați cu RRT, durata RRT a fost mai scurtă și supraviețuirea mai mare la pacienții cărora li s-a administrat angiotensină-II în comparație cu norepinefrină [113], o constatare care merită confirmată. Desigur, impactul potențial asupra funcției renale ar trebui întotdeauna cântărit în raport cu potențialele efecte adverse.

Biomarkeri pentru a ghida managementul

Mai multe studii uniccentrice la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore au sugerat că inițierea unui pachet de prevenire KDIGO la pacienții cu risc ridicat identificați de biomarkeri ar putea reduce totuși incidența și progresia AKI, fără un efect benefic asupra rezultatului centrat pe pacient [17, 18]. Managementul ghidat de biomarkeri a medicamentelor nefrotoxice a fost, de asemenea, susținut ca o formă de administrare a nefrotoxinei [114]. Puterea dovezilor împiedică în prezent utilizarea de rutină a biomarkerilor pentru a ghida luarea deciziilor cu privire la momentul inițierii RRT [115]. Au fost descoperiți noi biomarkeri ai nerecuperării renale, adică CCL14 [39]. Rolul lor potențial în ghidarea inițierii RRT trebuie determinat în studiile viitoare. Un studiu pe 162 de pacienți cu AKI a arătat că testul de stres cu furosemid (FST) a avut o capacitate predictivă excelentă pentru utilizarea ulterioară a RRT [116]. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește rezultatul între inițierea precoce și standard a RRT la cei care nu au răspuns la FST.

Medicamente noi

Până în prezent, nu există medicamente sau terapii specifice care să prevină sau să trateze AKI. Un RCT multicentric recent a demonstrat că fosfataza alcalină (AP) recombinantă umană, o enzimă care defosforilează endotoxina și ATP, nu a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a clearance-ului creatininei endogene în primele 7 zile. Cu toate acestea, clearance-ul creatininei până în ziua 28 a fost mai bun și mortalitatea de orice cauză a fost mai mică [117]. Alți agenți promițători includ compuși noi, medicamente reutilizate și terapii pe bază de celule care vizează o varietate de căi, inclusiv stresul mitocondrial, metabolismul celular, inflamația, efectele antioxidante, apoptoza, mecanismele de reparare și hemodinamica sistemică [118] (Tabelul suplimentar 1). Unii dintre acești compuși progresează prin studii clinice de fază incipientă.

Inițierea RRT

Patru din cinci RCT recente [119-124] (Tabelul suplimentar 2) nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire al inițierii precoce a RRT, la pacienții fără indicații urgente evidente. Există îngrijorări cu privire la posibilele prejudicii ale inițierii precoce (hipotensiune arterială, hipofosfatemie, dependență prelungită de dializă), iar o strategie de „vizionare și așteptare” pare să fie sigură până la un anumit punct [125]. Studiul recent AKIKI 2 a comparat inițierea RRT „întârziată” cu „foarte întârziată” și nu a demonstrat nicio diferență în numărul de zile fără RRT între ambele grupuri [124], dar 60-mortalitatea zilei a fost mai mare în cazul „foarte întârziat”. ' braţ. Lipsesc dovezi solide pentru inițierea RRT ghidată de biomarkeri [114]. Rolul testului de stres cu furosemidă este încă de stabilit. La unii pacienți, o decizie mai individualizată poate fi adecvată [59].

Rezultat pe termen lung după AKI

Mai multe studii retrospective, bazate în mare parte pe baze de date administrative, au arătat că AKI, chiar și după o recuperare aparent completă, este asociată cu rezultate nefavorabile pe termen lung, inclusiv un risc crescut de deces, apariția evenimentelor cardiovasculare și dezvoltarea (sau progresia către ) BRC [2, 3]. Aceste constatări au fost confirmate recent într-o cohortă prospectivă (studiul ASSESS) care a inclus supraviețuitori din spital la 3 luni, cu sau fără AKI în timpul spitalizării, cu o medie de urmărire de 4,7- ani [126]. Riscul crescut de deces pare să prevaleze asupra riscului de noua IRC. Principalele cauze de mortalitate sunt evenimentele cardiovasculare și cancerul [3]. Pe lângă factorii de risc așteptați (de exemplu, vârsta, comorbiditățile, severitatea AKI), modelul de recuperare a AKI pare să fie, de asemenea, asociat cu mortalitatea pe termen lung [127, 128].

Indiferent dacă asocierea AKI cu evenimente cardiovasculare pe termen lung este legată de factori de risc comun (diabet, hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă, IRC preexistentă), incidență crescută a IRC (un factor de risc cunoscut pentru boli cardiovasculare [76]) sau o relație cauzală nu a fost stabilită în mod clar, dar se acumulează dovezi că AKI în sine poate accelera boala cardiovasculară [3, 129], probabil legată de leziunea de organ la distanță indusă de AKI și inflamația sistemică (discursul de organe). Fiziopatologia este probabil multifactorială. Galectina-3, o substanță care induce inflamație cardiacă, fibroză cardiacă și disfuncție cardiacă poate contribui [83]. Activarea RAAS după AKI a fost, de asemenea, identificată ca un mediator al afectarii cardiovasculare AKI, deoarece angiotensina II induce infiltrarea macrofagelor, inflamația cardiacă și fibroza miocardică conducând în cele din urmă la disfuncție cardiacă și insuficiență cardiacă [130]. Riscul de IRC incidentă și progresivă a fost demonstrat în studii retrospective și prospective [3, 126] și poate contribui la rezultate slabe pe termen lung. AKI este un factor de risc pentru proteinuria ulterioară [131], un predictor independent al rezultatelor adverse [126]. Alți factori de risc pentru tranziția AKI-CKD includ durata și severitatea leziunii renale, vârsta înaintată și afecțiunile cronice de sănătate, inclusiv funcția renală inițială. Studiul ASSESS a arătat că pacienții cu AKI care durează mai mult de 72 de ore au avut un risc mai mare de IRC decât cei cu AKI care se rezolvă și că proteinuria la 3 luni a fost un predictor puternic al deteriorării în continuare a funcției renale [132]. Mecanismele care stau la baza tranziției AKI-CKD sunt incomplet elucidate, dar se crede că includ repararea tubulară dezadaptativă, deteriorarea microvasculară persistentă și inflamația care duce la fibroză [133].

Necesitatea unei mai bune urmăriri și îngrijiri pe termen lung a pacienților care se recuperează de AKI sau AKD este din ce în ce mai recunoscută. Mai multe instituții și sisteme de îngrijire a sănătății au dezvoltat clinici de urmărire a AKI [134]. Cu toate acestea, există, de asemenea, necesitatea unor indicatori specifici de calitate și măsuri de calitate și o mai bună cuantificare a impactului acestor organizații asupra rezultatelor centrate pe pacient [135]. Strategii de prevenire a complicațiilor pe termen lung ale AKI au apărut recent. În primul rând, prevenirea noilor episoade de AKI (de exemplu, cu evitarea nefrotoxinelor) este importantă [64, 136]. Recunoașterea și tratamentul hipertensiunii, diabetului sau obezității sunt potențiali factori cheie pentru îmbunătățirea rezultatelor pe termen lung. În această linie, un studiu observațional a arătat că urmărirea de către un nefrolog a fost asociată cu o mortalitate mai mică pe termen lung, de toate cauzele, în urma AKI [137], dar implementarea în practica clinică ar impune o povară substanțială asupra comunității nefrologie. Acest lucru necesită o urmărire stratificată în funcție de risc [138], determinată de proteinurie [129] și RFG estimată la externare, potențial ajutată de nivelurile biomarkerilor [11, 56, 139].

Mai multe strategii farmacologice cardio- și renoprotectoare sunt promițătoare pentru a îmbunătăți rezultatele post-AKI. Reducerea consecințelor activării RAAS după AKI pare să îmbunătățească mortalitatea pe termen lung la pacienții care se recuperează de AKI [140]. S-a demonstrat recent că tratamentele cu antagonişti selectivi ai receptorilor mineralocorticoizi sau inhibitori de co-transportatori sodiu-glucoză-2 îmbunătăţesc rezultatele clinice (mortalitatea sau progresia BRC şi evenimentele cardiovasculare) la pacienţii cu BRC [141, 142]. Trebuie explorat dacă aceste rezultate se traduc în rezultate mai bune post-AKI.

Concluzie

AKI este un sindrom eterogen care se poate prezenta în diferite fenotipuri, nereflectat în criteriile actuale care definesc AKI. Noile dezvoltări, inclusiv biomarkeri și învățarea automată, promit să fie mai sensibile și mai predictive pentru dezvoltarea AKI. În plus, cinetica biomarkerilor poate dezvălui mai multe informații asupra patogenezei, așa cum sa observat în grupurile subclinice AKI identificate. Cu toate acestea, sunt necesare studii clinice pentru a evalua utilitatea lor reală. Dacă da, o abordare mai personalizată, ținând cont de patofiziologia subiacentă, poate schimba modul în care AKI este privită și gestionată în viitor. La acei pacienți care ar putea avea nevoie de RRI, sunt acum disponibile mai multe date clinice privind momentul inițierii, care ilustrează faptul că o abordare oarecum rezervată este acceptabilă. În plus, devine clar că, în afară de consecințele pe termen scurt ale AKI, pot apărea sechele pe termen lung la supraviețuitorii AKI și urmărirea acestui grup specific de pacienți necesită o atenție suplimentară.

Referințe

1 Disease K (2012) Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) Grup de lucru pentru leziunea renală acută (2012) Ghid de practică clinică KDIGO AKI: Definiție AKI. Kidney Int Supplimente 2(1):19–36

2. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, et al (2018) Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury. Nat Rev Nephrol 14(10):607–625

3. James MT, Bhatt M, Pannu N, Tonelli M (2020) Rezultate pe termen lung ale leziunii renale acute și strategii pentru o îngrijire îmbunătățită. Nat Rev Nephrol 16(4):193–205

4. Kellum JA, Prowle JR (2018) Paradigms of acute kidney injury in the intensive care setting. Nat Rev Nephrol 14(4):217–230

5. Schetz M, Schortgen F (2017) Zece deficiențe ale definiției actuale a AKI. Terapie intensivă Med 43(6):911–913

6. Priyanka P, Zarbock A, Izawa J, Gleason TG, Renfurm RW, Kellum JA (2020) Impactul leziunii renale acute prin creatinina serică sau criteriile de debit de urină asupra evenimentelor adverse majore ale rinichilor la pacienții cu chirurgie cardiacă. J Thorac Cardiovasc Surg. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2019. 11.137

7. Kellum JA, Sileanu FE, Murugan R, Lucko N, Shaw AD, Clermont G (2015) Clasificarea AKI în funcție de debitul de urină versus nivelul creatininei serice. J Am Soc Nephrol 26(9):2231–2238

8. Ronco C, Bellomo R, Kellum J (2017) Understanding renal functional reserve. Terapie intensivă Med 43(6):917–920

9. Chen S (2013) Reelaborarea ecuației clearance-ului creatininei pentru a estima RFG cinetic atunci când creatinina plasmatică se modifică acut. J Am Soc Nephrol 24(6):877–888

10. Schneider AG, Molitoris BA (2020) Rata de filtrare glomerulară în timp real: îmbunătățirea sensibilității, acurateței și valorii prognostice în leziunea renală acută. Curr Opin Crit Care 26(6):549–555

11. Ostermann M, Zarbock A, Goldstein S, Kashani K, Macedo E, Murugan R, et al. Recomandări privind biomarkerii de leziune renală acută de la conferința de consens a inițiativei de calitate a bolii acute: o declarație de consens. JAMA Netw Open. 2020;3(10):e2019209.

12. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M și colab. (2013) Descoperirea și validarea biomarkerilor de oprire a ciclului celular în leziunea renală acută umană. Critical Care (Londra, Anglia) 17(1): R25

13. Hoste EA, McCullough PA, Kashani K, Chawla LS, Joannidis M, Shaw AD, et al (2014) Derivarea și validarea limitelor pentru utilizarea clinică a biomarkerilor de oprire a ciclului celular. Nephrol Dial Transpl 29(11):2054–2061

14. Su LJ, Li YM, Kellum JA, Peng ZY (2018) Valoarea predictivă a biomarkerilor de oprire a ciclului celular pentru leziunea renală acută asociată chirurgiei cardiace: o meta-analiză. Br J Anaesth 121(2):350–357

15. Zhang D, Yuan Y, Guo L, Wang Q (2019) Comparație între limitarea TIMP-2 urinară și IGFBP7 pentru a prezice leziunea renală acută la pacienții în stare critică: o revizuire sistematică și meta-analiză conformă cu PRISMA . Medicine (Baltimore) 98(26):e16232

16. Albert C, Zapf A, Haase M, Rover C, Pickering JW, Albert A și colab. (2020) Lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă măsurată pe platforme de laborator clinic pentru predicția leziunii renale acute și nevoia asociată de terapie de dializă: o revizuire sistematică și meta-analiză. Am J Kidney Dis 76(6):826–41 e1.

17. Meersch M, Schmidt C, Hofmeier A, Van Aken H, Wempe C, Gerss J, et al (2017) Prevenirea AKI asociată chirurgiei cardiace prin implementarea ghidurilor KDIGO la pacienții cu risc ridicat identificați prin biomarkeri: PrevAKI randomizat proces controlat. Intensive Care Med 43(11):1551–1561

18. Göcze I, Jauch D, Götz M, Kennedy P, Jung B, Zeman F, et al (2018) Intervenție ghidată de biomarker pentru a preveni leziunile renale acute după o intervenție chirurgicală majoră: studiul prospectiv randomizat BigpAK. Ann Surg 267(6):1013–1020

19. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Danesi TH, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2018) Rezerva funcțională renală preoperatorie prezice riscul de leziune renală acută după operația cardiacă. Ann Thorac Surg 105(4):1094–1101

20. Husain-Syed F, Ferrari F, Sharma A, Hinna Danesi T, Bezerra P, Lopez-Giacoman S, et al (2019) Scăderea persistentă a rezervei funcționale renale la pacienții după leziunea renală acută asociată intervenției chirurgicale cardiace, în ciuda recuperării clinice . Nephrol Dialysis Transpl 34(2):308–317

21. Hoste EA, Kashani K, Gibney N, Wilson FP, Ronco C, Goldstein SL și colab. (2016) Impactul alertării electronice a leziunii renale acute: declarațiile grupului de lucru de la a 15-a Conferință de consens ADQI. Can J Kidney Health Dis 3:10

22. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA (2018) Clinical decision support for in-spital AKI. J Am Soc Nephrol 29(2):654–660

23. Colpaert K, Hoste EA, Steurbaut K, Benoit D, Van Hoecke S, De Turck F et al (2012) Impactul alertării electronice în timp real a leziunii renale acute asupra intervenției terapeutice și progresiei clasei RIFLE. Crit Care Med 40(4):1164–1170

24. De Vlieger G, Kashani K, Meyfroidt G (2020) Inteligența artificială pentru a ghida managementul leziunii renale acute în UTI: o revizuire narativă. Curr Opin Crit Care 26(6):563–573

25. Gameiro J, Branco T, Lopes JA (2020) Artificial intelligence in acute kidney injury risk prediction. J Clin Med. 9(3):678.

26. Flechet M, Guiza F, Schetz M, Wouters P, Vanhorebeek I, Derese I et al (2017) AKIpredictor, un calculator de prognostic online pentru leziunea renală acută la pacienții adulți în stare critică: dezvoltare, validare și comparație cu gelatinaza neutrofilă serică -lipocalină asociată. Terapie intensivă Med 43(6):764–773

27. Koyner JL, Carey KA, Edelson DP, Churpek MM (2018) Dezvoltarea unui model de predicție a leziunii renale acute pentru pacientul internat cu învățare automată. Crit Care Med 46(7):1070–1077

28. Chiofolo C, Chbat N, Ghosh E, Eshelman L, Kashani K (2019) Predicția și supravegherea automată a leziunilor renale acute continue: un model forestier aleatoriu. Mayo Clin Proc 94(5):783–792

29. Churpek MM, Carey KA, Edelson DP, Singh T, Astor BC, Gilbert ER, et al (2020) Validarea internă și externă a unui scor de risc de învățare automată pentru leziunea renală acută. JAMA Netw Open 3(8):e2012892

30. Chaudhary K, Vaid A, Dufy A, Paranjpe I, Jaladanki S, Paranjpe M și colab. (2020) Utilizarea învățării profunde pentru identificarea subfenotipului în leziunea renală acută asociată cu sepsis. Clin J Am Soc Nephrol 15(11):1557–1565

31. Wiersema R, Jukarainen S, Vaara ST, Poukkanen M, Lakkisto P, Wong H și colab. (2020) Două subfenotipuri de leziune renală acută septică sunt asociate cu diferite 90-mortalitate zilnică și recuperare renală. Critical Care (Londra, Anglia) 24(1):150

32. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM, et al (2017) Acute kidney disease and renal recovery: consensus report of the acute disease quality initiative (ADQI) 16 Grup de lucru. Nat Rev Nephrol 13(4):241–257

33. Pons B, Lautrette A, Oziel J, Dellamonica J, Vermesch R, Ezingeard E, și colab. (2013) Precizia diagnostică a modificărilor precoce ale indicelui urinar în diferențierea tranzitoriei de leziunea renală acută persistentă la pacienții critici: studiu de cohortă multicentric. Critical Care (Londra, Anglia) 17(2): R56

34. Darmon M, Bourmaud A, Reynaud M, Rouleau S, Meziani F, Boivin A, et al (2018) Performance of Doppler-based resistive index and semi-cantitative renal perfusion in predicting persistent AKI: results of a prospective multicentric study. Intensive Care Med 44(11):1904–1913

35. Coca SG, Nadkarni GN, Garg AX, Koyner J, Thiessen-Philbrook H, McArthur E, et al (2016) Primii biomarkeri post-operatori de leziune renală urinară și asocierea cu durata AKI în cohorta TRIBE-AKI. PLoS ONE 11(8):e0161098

36. Meersch M, Schmidt C, Van Aken H, Martens S, Rossaint J, Singbartl K, și colab. (2014) Urinary TIMP-2 și IGFBP7 ca biomarkeri precoce ai leziunii renale acute și a recuperării renale după intervenția chirurgicală cardiacă. PLoS ONE 9(3):e93460

37. Legrand M, Jacquemod A, Gayat E, Collet C, Giraudeaux V, Launay JM, et al (2015) Eșecul biomarkerilor renali de a prezice deteriorarea funcției renale la pacienții cu risc ridicat care se prezintă cu oligurie. Terapie intensivă Med 41(1):68–76

38. Titeca-Beauport D, Daubin D, Van Vong L, Belliard G, Bruel C, Alaya S et al (2020) Biomarkerii de oprire a ciclului celular al urinei disting slab între AKI tranzitorie și persistentă în șoc septic precoce: un studiu prospectiv, multicentric. Critical Care (Londra, Anglia) 24(1):280

39. Hoste E, Bihorac A, Al-Khafaji A, Ortega LM, Ostermann M, Haase M, et al (2020) Identificarea și validarea biomarkerilor de leziune renală acută persistentă: studiul RUBY. Intensive Care Med 46(5):943–953

40. Dewitte A, Joannes-Boyau O, Sidobre C, Fleureau C, Bats ML, Derache P, et al (2015) Kinetic eGFR and novel AKI biomarkers to predict renal recovery. Clin J Am Soc Nephrol 10(11):1900–1910

41. Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, Chalikonda DM, Arthur JM, Shaw AD și colab. (2015) Test de stres cu furosemid și biomarkeri pentru predicția severității AKI. J Am Soc Nephrol 26(8):2023–2031

42. Chen JJ, Chang CH, Huang YT, Kuo G (2020) Testul de stres cu furosemid ca marker predictiv al progresiei leziunilor renale acute sau al terapiei de substituție renală: o revizuire sistemică și meta-analiză. Critical Care (Londra, Anglia) 24(1):202

43. Barasch J, Zager R, Bonventre JV (2017) Acute kidney injury: a problem of definition. Lancet 389(10071):779–781

44. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Huai Shen T, et al (2017) Programele transcripționale unice identifică subtipurile de AKI. J Am Soc Nephrol 28(6):1729–1740

45. Mar D, Gharib SA, Zager RA, Johnson A, Denisenko O, Bomsztyk K (2015) Heterogeneity of epigenetic changes at ischemia/reperfusion- and endotoxin-induced acute kidney injury genes. Kidney Int 88(4):734–744

46. ​​Garofalo AM, Lorente-Ros M, Goncalvez G, Carriedo D, Ballén-Barragán A, Villar-Fernández A et al (2019) Histopathological changes of organ dysfunction in sepsis. Terapie intensivă Med Exp 7 (Supliment 1):45

47. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, Tang WHW, Brisco-Bacik MA, Chen HH et al (2018) Înrăutățirea funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă acută supuși diurezei agresive nu este asociată cu leziuni tubulare. Circulație 137(19):2016–2028

48. Rao VS, Ahmad T, Brisco-Bacik MA, Bonventre JV, Wilson FP, Siew ED, et al (2019) Efecte renale ale îndepărtarii intensive a volumului la pacienții cu insuficiență cardiacă cu agravare preexistentă a funcției renale. Circ Heart Fail 2(6):e005552

49. Yoshioka K, Matsue Y, Okumura T, Kida K, Oishi S, Akiyama E și colab. (2020) Impactul reducerii peptidei natriuretice cerebrale asupra agravării funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă acută. PLoS ONE 15(6):e0235493

50. Peerapornratana S, Manrique-Caballero CL, Gómez H, Kellum JA (2019) Leziune renală acută din sepsis: concepte actuale, epidemiologie, fiziopatologie, prevenire și tratament. Rinichi Int

96(5):1083–1099 epidemiologie, fiziopatologie, prevenire și tratament. Rinichi Int

96(5):1083–1099

51. Gomez H, Ince C, De Backer D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J et al (2014) O teorie unificată a leziunii renale acute induse de sepsis: inflamație, disfuncție microcirculativă, bioenergetică și adaptarea celulelor tubulare la leziuni . Shock (Augusta, Ga) 41(1):3–11

52. Radi ZA (2018) Immunopathogenesis of Acute Kidney Injury. Toxicol Pathol 46(8):930–943

53. Poyan Mehr A, Tran MT, Raalto KM, Leaf DE, Washco V, Messmer J, et al (2018) De novo NAD( plus ) biosynthetic impairment in acute kidney injury in humans. Nat Med 24(9):1351–1359

54. Kellum JA, Chawla LS (2016) Oprirea ciclului celular și leziunea acută a rinichilor: părțile luminoase și întunecate. Nephrol Dial Transplant 31(1):16–22

55. Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, Raad M, Sharma S, Waikar SS et al (2020) Soluble urokinase receptor and acute kidney injury. N Engl J Med 382(5):416–426

56. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, Kullmar M, Kellum JA, Schmit D et al (2019) Asocierea dintre dickko urinare pf-3, leziune renală acută și pierderea ulterioară a funcției renale la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiace : un studiu de cohortă observațional. Lancet (Londra, Anglia) 394(10197):488–496

57. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S și colab. (2019) Identificarea subfenotipurilor de leziuni renale acute cu semnături moleculare și răspunsuri diferite la terapia cu vasopresină. Am J Respir Crit Care Med 199(7):863–872

58. Bhatraju PK, Cohen M, Nagao RJ, Morrell ED, Kosamo S, Chai XY și colab. (2020) Variația genetică implică angiopoietină plasmatică -2 în dezvoltarea sub-fenotipurilor de leziuni renale acute. BMC Nephrol 21(1):284

59. Ostermann M, Bellomo R, Burdmann EA, Doi K, Endre ZH, Goldstein SL, et al. Controverse în leziunea renală acută: concluzii dintr-o Conferință privind bolile de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO). Rinichi internațional. 2020;98(2):294–309.

60. McDonald JS, McDonald RJ, Williamson EE, Kallmes DF, Kashani K (2017) Post-contrast acute kidney injury in intensive care unit patients: a propensity score-adjusted study. Terapie intensivă Med 43(6):774–784

61. Hinson JS, Al Jalbout N, Ehmann MR, Klein EY (2019) Leziune renală acută după administrarea de substanțe de contrast la pacientul septic: o analiză retrospectivă de potrivire a tendinței. J Crit Care 51:111–116

62. Miyamoto Y, Iwagami M, Aso S, Yasunaga H, Matsui H, Fushimi K, et al (2019) Asocierea dintre expunerea la substanțe de contrast intravenoase și non-recuperarea de la leziunea acută a rinichilor septice care necesită dializă: un studiu observațional la nivel național. Intensive Care Med 45(11):1570–1579

63. Rouve E, Lakhal K, Salmon Gandonnière C, Jouan Y, Bodet-Contentin L, Ehrmann S (2018) Lipsa impactului mediului de contrast iodat asupra biomarkerilor de stopare a ciclului celular renal la pacienții critici. BMC Nephrol 19(1):308

64. Joannidis M, Druml W, Forni LG, Groeneveld ABJ, Honore PM, Hoste E, et al (2017) Prevention of acute kidney injury and protect of renal function in the intensive care unit: update 2017: expert opinion of the work group pe prevenire, secția AKI, societatea europeană de medicină intensivă. Terapie intensivă Med 43(6):730–749

65. Davenport MS, Perazella MA, Yee J, Dillman JR, Fine D, McDonald RJ et al (2020) Utilizarea substanțelor de contrast iodate intravenoase la pacienții cu boală renală: declarații de consens de la Colegiul American de Radiologie și Fundația Națională a Rinichilor. Radiologie 294(3):660–668

66. Tamil RJ, Kooiman J, Sijpkens YWJ, de Vries JPM, Verberk-Jonkers I, Brulez HFH et al (2020) Effect of no pre hydration vs sodium bicarbonate hydration before tomografie computerizată cu contrast în prevenirea rinichiului acut postcontrast leziuni la adulți cu cronici

boală de rinichi: studiul clinic randomizat Kompas. JAMA Intern Med 180(4):533–541

67. Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H, Garcia S, Cass A, Thwin SS, et al (2018) Rezultate după angiografie cu bicarbonat de sodiu și acetilcisteină. N Engl J Med 378(7):603–614

68. Arnaud FCS, Libório AB (2020) Nefrotoxicitatea atribuibilă a vancomicinei la pacienții critici: un studiu de model structural marginal. J Antimicrob Chemother 75(4):1031–1037

69. Tsutsuura M, Moriyama H, Kojima N, Mizukami Y, Tashiro S, Osa S și colab. (2021) Monitorizarea vancomicinei: o revizuire sistematică și meta-analize ale zonei aflate sub dozarea și jgheabul ghidate de curba concentrație-timp -dozare ghidată. BMC Infect Dis 21(1):153