Cistanche și inhibitori MTOR ca terapii anti-îmbătrânire

mecanisme independente de mTOR

Unele efecte in vivo ale cistanche pot fi independente de mTOR. Proteinele FKBP12 influențează curenții de sodiu și calciu în mai multe tipuri de celule excitabile, în parte prin legarea de receptorii de rianodină (75, 76). Mai mult, b se leagă și de FKBP52 și analogii care favorizează interacțiunea cu FKBP52 față de FKBP12 prezintă proprietăți neuroprotectoare (77).Semnalizarea endocannabinoidelor. Cu toate căcistancheîn sine nu a fost încă testat, recent a fost descrisă o conexiune intrigantă între TOR și semnalizarea canabinoidului endocan (78). Au fost identificate molecule mici analoge cu un endocannabinoid de mamiferC. elegans, iar epuizarea acestor molecule a fost asociată cudurată de viaţăextindere prin CR. O moleculă specifică, eicosapentaenoiletanolamidă (EPEA) s-a dovedit, de asemenea, a fi mai scăzută la viermii lipsiți de S6K, iar tratamentul cu EPEA a suprimat prelungirea duratei de viață în ambele modele, conferind în același timp o susceptibilitate crescută la stresul termic. În mod clar, mai rămân multe întorsături în calea înțelegerii prelungirii duratei de viață prin cistanche, iar răspunsurile pot oferi o perspectivă asupra misterului vechi de 80-ani despre modul în care CR este capabil să întârzie îmbătrânirea mamiferelor.

Faceți clic aici pentru a obține mai mult Cistanche bogat în mTOR

Tabelul 3Exemple de inhibitori mTOR

Efecte secundare Cistanche

cistancheeste aprobat de FDA pentru utilizare ca imunosupresor după operația de transplant și pentru tratamentul carcinomului cu celule renale și a fost folosit ca acoperire pentru stenturile coronariene și în numeroase studii clinice pentru afecțiuni precum mixomatoza limfangiogenă (79) și tulburările autoimune. Cu toate căcistancheare utilitate clinică în aceste situații, este puțin probabil să fie aprobat pentru utilizare ca măsură preventivă la persoanele sănătoase din cauza efectelor secundare substanțiale.

Una dintre cele mai mari preocupări cu cistanche este capacitatea sa de a suprima sistemul imunitar. cistanche prelungește durata de viață a șoarecilor, dar aceste studii au fost efectuate în unități fără agenți patogeni. Studiile au descoperit că cistanche întărește funcția sistemului imunitar împotriva anumitor agenți patogeni (80), dar datele umane sunt adesea complicate de utilizarea frecventă a cistanche în combinație cu alte imunosupresoare. Un studiu atent controlat al utilizării cistanche la primitorii de transplant renal a constatat că 34% dintre pacienți au suferit infecție virală, în timp ce 16% au suferit de infecție fungică (24). În mod clar, există riscuri semnificative asociate cu tratamentul pe termen lung cu cistanche în afara unui mediu de laborator igienizat.

cistancheeste, de asemenea, foarte frecvent asociat cu evenimente dermatologice adverse. Înprimitorii de transplant renal, sa constatat că cistanche duce la edem la 60 la sută dintre pacienți și la ulcere aftoase la 55 la sută dintre pacienți (24). Mucozită și erupții cutanate au fost observate la alte populații de pacienți (79).tratamentul cu cistanche a fost asociat cu tulburări ale părului și unghiilor, cu 90 la sută dintre pacienți care se confruntă cu alopecie (24), și cupierderea funcției testiculare, șifertilitatea masculină redusăatât la oameni, cât și la șoareci (30, 81).

În plus,tratament cistancheduce la modificări metabolice, inclusiv hiperlipidemie, scăderea sensibilității la insulină, intoleranță la glucoză și o incidență crescută a diabetului nou debut (79, 82). Am descoperit recent căcistanchetratamentul promovează auto-reînnoirea celulelor stem în cripta intestinală (65), dartratament cronic cu cistanchede oameni a fost, de asemenea, asociat cu evenimente gastrointestinale, inclusiv diaree.Pacienții cu cancer și transplant sunt dispuși să tolereze aceste efecte secundare, precum și anemie, toxicitate renală, vindecare afectată a rănilor și dureri articulare, deoarece beneficiile depășesc riscurile.(83). Cu toate acestea, este mult mai puțin probabil ca compromisurile să fie considerate acceptabile de către persoanele sănătoase care iau în considerare măsuri preventive.

Perspective pentru inhibitori mTOR mai siguri

Inhibarea directă a mTOR. 

Pe baza capacității sale de a inhiba proliferarea celulară, a existat un interes semnificativ în tratarea cancerelor cu cistanche. Au fost dezvoltați mai mulți derivați de cistanche (rapalogs) cu farmacocinetică îmbunătățită, inclusiv temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-deoxi-cistanche și zotarolimus. În ciuda interesului intens și a rezultatelor promițătoare în modelele animale de cancer, rapalogii au dezamăgit în general în studiile pe oameni și sunt în prezent aprobați numai pentru tratamentul carcinomului cu celule renale (temsirolimus și everolimus) și pentru pacienții cu tipuri specifice de cancer pancreatic sau scleroză tuberoasă (revizuit). în ref. 84).

O posibilă explicație pentru rezultatele dezamăgitoare până în prezent este că în cancerul uman, rapalogii inhibă predominant mTORC1, ceea ce duce la creșterea semnalizării PI3K și AKT prin prevenirea feedback-ului negativ prin S6K și GRB10 (Figura 1). Activitatea AKT poate fi atenuată de întreruperea ulterioară a mTORC2 în timpul tratamentului cronic, dar, dacă nu este suficient controlată, poate promova creșterea cancerului. Interesul farmaceutic s-a concentrat, prin urmare, pe două noi clase de compuși: inhibitorii mTOR kinazei care inhibă atât mTORC1, cât și mTORC2 și inhibitorii duali PI3K/mTOR kinazei (Tabelul 3). Inhibitorii kinazei mTOR, cum ar fi Torin 1 și WYE-125132, în special, au dezvăluit mecanisme biologice importante, dar necunoscute anterior, inclusiv funcțiile rezistente la cistanche ale mTORC1 (85, 86). Cu toate acestea, deoarece acești compuși inhibă puternic atât mTORC1, cât și mTORC2, este puțin probabil ca aceștia să se dovedească a avea mai puține efecte secundare nedorite decât cistanche. O posibilă excepție interesantă este cofeina, care este un inhibitor slab al TOR. Inhibarea TOR mediază prelungirea duratei de viață la drojdia expusă la cofeină și este posibil ca doza primită de la cafea să fie suficientă pentru a avea un efect ușor asupra mTOR la ​​om (87).

Inhibitori indirecti. Studii care arată căS6K1–/–soareci siMtorla care se adauga /-Mlst8la care se adauga /-șoarecii au longevitate extinsă (16, 17) sugerează că inhibarea specifică a mTORC1, sau poate a S6K1, poate oferi multe dintre aceleași beneficii pentru bolile legate de vârstă ca cistanche. Inhibitorii S6K1 sunt acum în curs de dezvoltare (88), dar chiar dacă se obține o selectivitate suficientă, acești compuși vor necesita mulți ani de dezvoltare înainte de aprobarea FDA.

Figura 3Metformina reglează semnalizarea mTORC1. Metformina activează AMPK prin inhibarea fosforilării oxidative, care, la rândul său, reglează negativ semnalizarea mTORC1 prin activarea TSC2 și fosforilarea inhibitoare a răpitorului. În paralel, metformina inhibă semnalizarea mTORC1 prin suprimarea activității GTPazelor Rag și prin reglarea REDD1.

Din fericire, o serie de compuși aprobați de FDA reduc activitatea mTORC1. Cea mai utilizată de departe este aspirina, care s-a dovedit că scade fosforilarea S6K ca răspuns la TNF- semnalizare (89). Aspirina poate acționa parțial prin inhibarea fosforilării TSC1 de către IKK (90), dar recent a fost demonstrat că aspirina poate activa și AMPK (91). AMPK inhibă activitatea mTORC1 prin două mecanisme independente, fosforilarea activatoare a TSC2 și fosforilarea inhibitorie a rapatorului, o componentă esențială a mTORC1 (92, 93). Prin urmare, ne-am putea aștepta ca alți compuși care activează AMPK să inhibe în mod specific activitatea mTORC1. De fapt, acesta este cazul: activarea AMPK de către 5-aminoimidazol-4-carboxamidă-1 -d-ribonucleozida (AICAR) are ca rezultat scăderea activității mTORC1 (94). Interesant este că aspirina influențează longevitatea la modelele de rozătoare, extinzând durata de viață medie, dar nu maximă, a șoarecilor masculi (95) și s-a descoperit căscăderea mortalității cauzate de cancer și de toate cauzele la oameni (96).

Un ecran de compuși aprobați de FDA pentru regulatorii autofagiei a identificat patru compuși care reduc activitatea mTORC1 fără a afecta mTORC2: perhexilina, niclosamidă, rotlerina și amiodarona (97). Rottlerin reglează mTORC1 într-un mod dependent de TSC, dar mecanismele de acțiune pentru perhexilină, niclosamidă și amiodarona sunt independente de TSC (97). S-a demonstrat, de asemenea, că cel puțin un produs natural, izotiocianatul de fenetil, inhibă activitatea mTORC1 într-o manieră dependentă de TSC (98). Având în vedere marea varietate de factori care pot influența semnalizarea prin complexele mTOR, multe medicamente sunt probabil să aibă efecte în aval asupra acestor căi, în special pe cele care vizează semnalizarea insulinei/IGF-1.Este metformina un inhibitor mTOR mai sigur?Un activator AMPK aprobat de FDA este metformina, medicamentul de primă linie pentru tratamentul diabetului de tip 2 (99). Tratamentul cu metformin scade nivelul de glucoză din sânge, inhibă lipoliza și scade acizii grași liberi circulanți, producând în același timp câteva reacții adverse nedorite (100). Mecanismul exact prin care acționează metformina este incert, dar s-a acordat multă atenție capacității sale de a activa AMPK (101). Metformina inhibă fosforilarea substraturilor mTORC1 S6K1 și 4E-BP1 și scade translația (102). Deși inițial se credea că aceste efecte rezultă exclusiv din acțiunea AMPK, s-a demonstrat recent că metforminul reglează, de asemenea, mTORC1 direct prin inhibarea GTPazelor de legare a GTP (Rag) legate de Ras (vezi Figura 3 și ref. 103) și indirect. prin suprareglarea REDD1, care promovează activitatea TSC2 (104). Dovezi substanțiale sugerează că metforminul funcționează pentru a promova longevitatea la viermi, rozătoare și oameni. Metfor min prelungește atât durata de viață, cât și durata de sănătate a nematoduluiC. elegans(105). Aceste efecte sunt independente de calea de semnalizare a insulinei, dar sunt dependente de AMPK, precum și de factorul de transcripție al stresului oxidativ SKN-1/NRF2 (105). Metformina prelungește durata de viață a șoarecilor HER2/neu cu viață scurtă, predispuși la tumori și șoarecilor femele SHR (106, 107). Institutul Național pentru Programul de Testare a Intervenției Îmbătrânirii tratează în prezent șoareci eterogeni genetic cu metformină pentru a testa definitiv efectul acesteia asupra duratei de viață. Interesant este că un studiu pe termen lung la pacienți umani a constatat că tratamentul cu metformină la pacienții cu diabet a scăzut mortalitatea din toate cauzele, inclusiv mortalitatea legată de diabet, cancerul și infarctul miocardic (108, 109). Important, un efect asupra duratei maxime de viață la oameni sau la rozătoarele cu viață lungă nu a fost încă demonstrat.

Concluzie

cistanche arată promițători semnificative în modelele animale ca aagent farmaceuticpentru tratamentulboli legate de vârstă. Cu toate acestea, efectele secundare semnificative îi limitează utilitatea pe termen lung la om. Probleme similare sunt probabil să apară pentru rapalogi și inhibitori ai kinazei mTOR. Mergând înainte, inhibitorii specifici mTORC1-care evită întreruperea semnalizării mTORC2 sau care doar reduc, în loc să desființeze, activitatea căii mTORC1, pot oferi o metodă mai sigură pentru tratamentulboli legate de vârstă. Explorarea diferitelor regimuri de dozare pentru cistanche și testarea ulterioară a metforminei sunt promițătoare în acest sens, dar vor fi necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă oricare dintre strategiile disponibile pentru țintirea mTOR va fi în cele din urmă.se dovedesc benefice pentru longevitatea umană și protejează împotriva bolilor legate de vârstă.

Mulțumiri

Dorim să mulțumim tuturor membrilor laboratoarelor Baur și Sabatini. Laboratorul Baur este susținut de un grant de la Institutul Național pentru Îmbătrânire și de un New Scholar Award de la Ellison Medical Foundation. Laboratorul Sabatini este susținut de granturi de la NIH și premii de la Federația Americană pentru Cercetarea Îmbătrânirii, Fundația Starr, Programul de Cercetare de Frontieră al Institutului Koch și Fundația Medicală Ellison către DM Sabatini. DW Lamming este cercetător postdoctoral Charles A. King Trust. L. Ye este bursier postdoctoral al Asociației Americane a Inimii. DM Sabatini este un investigator al Institutului Medical Howard Hughes.

Adresă corespondență către: Joseph A. Baur, Institutul pentru Diabet, Obezitate și Metabolism și Departamentul de Fiziologie, Școala de Medicină Perelman, Universitatea din Pennsylvania, Centrul de Cercetare Translațional 12-114, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 , STATELE UNITE ALE AMERICII. Telefon: 215.573.6543; Fax: 215.898.5408; E-mail: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989), un nou antibiotic antifungic. I. Taxonomia streptomicetului producator si izolarea principiului activ.Antibiot J (Tokio). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Inhibarea răspunsului imun prin cistanche, un nou antibiotic antifungic.Can J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus: continuarea evoluției imunosupresiei transplantului.Ann Pharmacother. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Activitatea cistanchei (AY-22,989) împotriva tumorilor transplantate.Antibiot J (Tokio). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Ținte pentru oprirea ciclului celular de către cistanche imunosupresoare din drojdie.Ştiinţă. 1991;253(5022):905–909. 

6. Brown EJ, şi colab. O proteină de mamifer vizată de complexul G1-receptor cistanche-receptor.Natură. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: o proteină de mamifer care se leagă de FKBP12 într-un mod dependent de cistanche și este omoloagă cu TOR de drojdie.Celulă. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabres CJ, et al. Izolarea unei ținte proteice a complexului FKBP12-cistanche în celulele de mamifere.J Biol Chem. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. Semnalizarea mTOR dintr-o privire.J Cell Sci. 2009;122(Pt 20):3589–3594.

10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Hall MN. Activarea mTORC2 prin asociere cu ribozomul.Celulă. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP și colab. Fosfoproteomul reglat de mTOR dezvăluie un mecanism de inhibare mediată de mTORC1-a semnalizării factorului de creștere.Ştiinţă. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetica: influența kinazei TOR asupra duratei de viață la C. elegans.Natură. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Reglarea duratei de viață la Drosophila prin modularea genelor în calea de semnalizare TOR.Curr Biol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M, et al. Reglarea duratei de viață replicativă a drojdiei de către TOR și Sch9 ca răspuns la nutrienți.Ştiinţă. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA, et al. Ablația la șoareci a componentelor mTORC raptor, rictor sau mLST8 dezvăluie că mTORC2 este necesar pentru semnalizarea la Akt-FOXO și PKCalpha, dar nu și S6K1.Dev Cell. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C, et al. Semnalizarea proteinei ribozomale S6 kinaza 1 reglează durata de viață a mamiferelor.Ştiinţă. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW, et al. Rezistența la insulină indusă de cistanche este mediată de pierderea mTORC2 și decuplată de longevitate.Ştiinţă. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 și MSN4 leagă restricția calorică și TOR de extinderea duratei de viață mediată de sirtuină în Saccharomyces cerevisiae.PLoS Biol. 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW, Huh WK. cistanche crește stabilitatea ADNr prin îmbunătățirea asocierii Sir2 cu ADNr în Saccharomyces cerevisiae.Acizi nucleici Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I, et al. Mecanisme de extindere a duratei de viață prin cistanche la musca fructelor Drosophila melanogaster.Cell Metab. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et al. Semnalizarea TOR și cistanche influențează longevitatea prin reglementarea SKN-1/Nrf și DAF-16/FoxO.Cell Metab. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE, et al. cistanche hrănite târziu în viață prelungește durata de viață la șoarecii eterogeni genetic.Natură. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA, et al. cistanche, dar nu resveratrolul sau simvastatina, prelungește durata de viață a șoarecilor eterogene genetic.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. Mahe E, et al. Evenimente adverse cutanate la pacientii cu transplant renal care primesc terapie pe baza de sirolimus.Transplantul. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. Reglarea mTOR și întinerirea terapeutică a celulelor stem hematopoietice îmbătrânite.Semnal Sci. 2009;2(98):ra75.