Contact:jerry.he@wecistanche.com

Mihail V. Blagosklonny

Departamentul de Biologie a Stresului Celular; Institutul de Cancer Roswell Park; Buffalo, NY SUA

Cuvinte cheie: îmbătrânire, senescență, geroconversie, gerosupresie, rapamicină, boli, mTOR

Cancerul comun este o boală legată de vârstă. Îmbătrânirea lentă este asociată cu carcinogeneza redusă și întârziată. Restricția calorică (CR), cea mai studiatăanti îmbătrânireinterventie, previne cancerul prin incetinirea procesului de imbatranire. Apar dovezi că CR decelerează îmbătrânirea prin dezactivarea MTOR (ținta rapamicinei). Rapamicina și alți rapalogi suprimă senescența celulară, încetinesc îmbătrânirea și amână bolile legate de vârstă, inclusiv cancerul. În același timp, rapalogs sunt aprobate pentru anumite tratamente împotriva cancerului. Poate fi explicată prevenirea cancerului prin țintirea directă a celulelor canceroase? Sau rapamicina previne cancerul indirect prin încetinirea procesului de îmbătrânire? Dovezile tot mai mari indică acest ultim scenariu.

Cistanche are efect anti-îmbătrânire

Cancerul este o boală legată de vârstă

Cancerele obișnuite, cum ar fi plămânul, sânul, prostată, colon, gastric, esofagian, pancreatic, tiroida, creier și anumite leucemii sunt boli legate de vârstă, ceea ce înseamnă că incidența lor crește dramatic odată cu îmbătrânirea și aproximativ o treime dintre persoanele în vârstă mor. de cancer. La mamiferele care îmbătrânesc rapid, cum ar fi șoarecii, cancerul se dezvoltă până la vârsta de 1 până la 2 ani. La oameni, cancerele comune sunt întârziate și apar și spre sfârșitul vieții. Centenarii, oameni care trăiesc mai mult de 100 de ani, sunt protejați în mod special de cancer.1-3 La șoarecii cu viață lungă, cancerul este întârziat.4 La șobolanii alunițe goi, care îmbătrânesc lentă, cancerul este neobișnuit, în ciuda nivelurilor ridicate de daune oxidative. 5 De asemenea, CR încetinește îmbătrânirea și întârzie cancerul.6-14 În schimb, supraalimentarea, alimentele bogate în calorii și obezitatea accelerează cancerul.15

mTOR în îmbătrânirea organismului

Deci, de ce supraalimentarea, obezitatea și nutrienții accelerează îmbătrânirea? O explicație este că nutrienții și insulina activează calea mTOR care detectează nutrienți. Această cale stimulează creșterea masei celulare.16-19 Factorii de creștere, insulina și nutrienții activează căile de detecție a nutrienților și de promovare a creșterii, care la rândul lor conduc la creșterea dezvoltării. Mai târziu în viață, aceeași cale determină îmbătrânirea, care este o continuare a creșterii dezvoltării.20-22 De acord, restricția calorică, care dezactivează

calea TOR, încetinește creșterea timpurie în viață și întârzie îmbătrânirea mai târziu în viață.10,11 Acest lucru este simplu și direct. Aceasta prezice că rapamicina ar încetini îmbătrânirea și va prelungi durata de viață.23 De fapt, rapamicina prelungește durata de viață a drojdiei24, Drosophila25,26 și șoareci.27-33 De asemenea, manipulările genetice care scad activitatea TOR, la rândul lor, cresc viața. se întinde în diverse specii.34-41

mTOR și îmbătrânirea celulară (geroconversie)

În celulele în proliferare, factorii de creștere (GF) activează atât calea mTOR care promovează creșterea, cât și ciclul celular. Prin urmare, creșterea celulară este echilibrată de diviziunea celulară. Când ciclul celular este blocat, dar mTOR este activ, celulele suferă conversie gerogenică sau geroconversie.42 La început, celula oprită nu este senescentă. De-a lungul timpului, calea mTOR transformă oprirea în senescență.42-44 De asemenea, activarea mTOR transformă inactivitatea în senescență, când ciclul celular este încă blocat.45-47 Acest tip de geroconversie poate imita îmbătrânirea fiziologică post- celule mitotice din organism. Celulele îmbătrânite sunt hipertrofice și hiperfuncționale.48,49 La rândul lor, celulele îmbătrânite, datorită hiperfuncțiilor lor, provoacă boli ale îmbătrânirii, cum ar fi obezitatea, sindromul proinflamator, ateroscleroza, hipertensiunea, neurodegenerarea și osteoporoza.{10}} Este foarte important să subliniem că geroconversia nu este o tranziție de la proliferare la arestare. Geroconversia este o tranziție de la arest și liniște la senescență. La organismul tânăr, celulele post-mitotice sunt repaus, devenind senescente în timp. În teorie, o celulă în proliferare poate suferi, de asemenea, o conversie pro-gerogenă. Această afecțiune se poate manifesta ca cancer.

Cistanche are efect anti-îmbătrânire

mTOR în cancer

PI3K/mTOR este activat aproape universal în cancer56-62 și este o țintă terapeutică promițătoare.63-78 Asemănarea dintre cancer și îmbătrânire nu este întâmplătoare. Îmbătrânirea poate fi privită ca „creștere răsucită”, atunci când creșterea reală este exclusă.43 Cancerul este creșterea și proliferarea efectivă a celulelor pro-gerogene (este suficient pentru a asigura oprirea ciclului celular și apoi conversia gerogenică). Proteinele oncogene, cum ar fi receptorii factorului de creștere, Ras activat, tirozină (Src) și serin/treonin kinaze, cum ar fi Raf, MEK, PI3K, Akt, toate activează mTOR. Inactivarea supresoarelor tumorale, cum ar fi PTEN, NF-1, TSC2 activează calea mTOR.56-62 Inactivarea unor supresori tumorali (Rb, p53 și p16) depășește oprirea ciclului celular și previne fenotipul senescent. P53 inhibă mTOR.79-81 Aici este important să

Figura 1. Două modele de prevenire a cancerului de către rapalogi. (A) Efect anti-cancer direct. Rapalogs (Rapa) suprimă celulele canceroase, previn cancerul și prelungesc astfel durata de viață. (B) Efect anticancer indirect din cauza suprimării îmbătrânirii. Rapalogs (Rapa) suprimă îmbătrânirea (gerosupresia) și astfel previn cancerul și alte boli legate de vârstă, prelungind durata de viață.

subliniați că p53 nu numai că provoacă oprirea, ci și poate suprima geroconversia (conversia de la oprire la senescență), asigurând în schimb liniștea.45,82-93 Prin urmare, p53 este atât de des inactivat în celulele canceroase, care pot fi privite ca celule senescente în proliferare. . În îmbătrânire, calea mTOR este activată de semnale de la alte celule și de bucle de feedback.94 În cancer, calea mTOR este activată de mutații și alte modificări stabile în amonte de oncoproteine/supresori tumorali. Mai multe runde de proliferare și selecție celulară transformă inițial mutații aleatoare în activare non-aleatoare a căii mTOR. Condițiile care limitează creșterea și senescența celulelor normale oferă un astfel de avantaj selectiv.94-97 Terapia conduce în continuare progresia tumorii.98

Tratamentul cancerului cu rapamicina

Având în vedere activarea universală a căii mTOR în cancer, rapalogs sunt utilizați pentru tratamentul cancerului.99-102 Temsirolimus, un pro-medicament al rapamicinei (Sirolimus), a devenit primul rapalog aprobat pentru tratamentul cancerului.103 Utilizările rapalogs în terapiile pentru cancer și alte boli sunt în creștere rapidă.104.105 Sute dacă nu mii de studii clinice sunt în curs de desfășurare. Cu toate acestea, rapalogii (rapamicina și analogii săi) nu sunt un panaceu. Deși eficienți pentru indicațiile aprobate (altfel medicamentele nu ar fi aprobate), rapalogii joacă încă un rol modest în tratamentul cancerului. În primul rând, rapalogii (rapamicina și analogii săi) la concentrații relevante nu sunt medicamente toxice: ei nu ucid celulele, ci mai degrabă le încetinesc creșterea. Deși acesta este un dezavantaj al rapalogilor ca medicamente anticancerigene, acesta este un avantaj pentru prevenirea și prevenirea cancerului.anti îmbătrânireagenţi. Rapalogs pot inversa senescența celulară în stroma cancerului,106 contribuind potențial la tratamentul și prevenirea cancerului.107,108.

Prevenirea tumorilor de către Rapalogs

În timp ce rapamicina și alți rapalogi sunt medicamente anticancerigene cu o potență modestă, ele sunt agenți eficienți de prevenire a cancerului.

în aceste studii, efectul rapamicinei asupra longevității generale și asupra ratei de îmbătrânire nu a fost determinat. Când a fost măsurată rata de îmbătrânire, s-a dezvăluit că rapamicina a scăzut cel puțin „formal” rata de îmbătrânire și a crescut longevitatea maximă la șoarecii transgenici HER-2/neu predispuși la cancer.120 Indirect "Anti îmbătrânire" Model

S-a sugerat că cancerul ar putea fi prevenit prin inhibarea îmbătrânirii cu rapamicină sau „prin menținerea tinereții”.121 Rapamicina a scăzut incidența cancerului la șoarecii normali (non predispuși la cancer) eterogeni genetic27,28 și la șoareci consangvini.29 Aceste studii au fost inițiate în pentru a evalua efectul rapamicinei asupra îmbătrânirii, nu cancerului. Deși retrospectiv se poate argumenta că durata de viață a fost prelungită din cauza prevenirii cancerului, acest argument ar putea (sau nu) fi folosit pentru a explica și efectul de extindere a vieții al restricției calorice. Este clar că diferența dramatică a duratei de viață dintre om și C. elegans nu se datorează cancerului, ci din cauza vitezei de dezvoltare și a îmbătrânirii. De asemenea, pentru a întârzia cancerul și pentru a prelungi durata de viață la șoarecii p53 plus/-, tratamentul cu rapamicină ar trebui început mai devreme în viață, înainte de a dezvolta tumorile.122 Poate că rapamicina este mai puțin eficientă atunci când cancerul s-a dezvoltat deja. CR întârzie cancerul la șoareci p53-/-.123-125

Cum să distingem două modele

Două modele de prevenire a cancerului sunt foarte greu de distins. Se poate crede că rapamicina prelungește durata de viață prin scăderea cancerului (Fig. 1A). Cu toate acestea, cred că rapamicina previne cancerul prin suprimarea îmbătrânirii (Fig. 1B). Poate fi util să se evalueze rapamicina la tulpini de șoareci cu incidență scăzută a tumorilor. Acest lucru ar putea confirma că rapamicina crește durata de viață independent de prevenirea cancerului. De fapt, se știe deja că rapamicina întârzie majoritatea bolilor legate de vârstă la rozătoare,126,32 inclusiv retinopatia legată de vârstă127 și obezitatea legată de vârstă.128 În al doilea rând, putem testa efectul de prevenire a cancerului al rapamicinei la doze mici care nu nu inhibă creșterea celulelor canceroase. Alte abordări ar putea fi sugerate de cititorii acestei lucrări (vă rugăm să vă adresați ca o scrisoare editorului).

Cistanche are efect anti-îmbătrânire

Rapalogs pentru prevenirea cancerului

Pentru prevenirea cancerului prin inhibarea procesului de îmbătrânire, rapamicina (și alți rapalogs) ar putea fi utilizată în doze mai mici pentru a ținti celulele normale, care sunt foarte sensibile la rapamicină.129 Nu este nevoie să ucizi nicio celulă. În plus, nu este nevoie să inhibați complet mTOR: ar putea fi inhibat doar ușor pentru a încetini îmbătrânirea. În al doilea rând, administrarea rapamicinei poate fi intermitentă, ca postul intermitent. În doze mici sau în scheme intermitente, rapalogs pot să nu aibă efecte secundare. Rapamicina previne cancerul la șoarecii p53-/plus, care ar putea fi privit ca un model al sindromului Li-Fraumeni. În prezent, nu există o terapie disponibilă clinic pentru prevenirea cancerului la pacienții cu sindrom Li-Fraumeni.130-132 Cu siguranță, există o oportunitate excelentă de a începe prevenirea cancerului de către rapalogi.

Protecția selectivă a celulelor normale

Numeroase studii au demonstrat că rapalogii potențează chimioterapia împotriva celulelor canceroase. În teorie, rapalogii ar putea proteja celulele normale de chimioterapie și pentru a crește indicele terapeutic.63 În cultura celulară, rapamicina în combinație cu agentul inductor p53-Nutlin-3 și metformină pot proteja selectiv celulele normale de chimioterapie. 133-135 În mod remarcabil, la șoareci, rapamicina a prevenit senescența celulelor stem epiteliale și protejează de mucozitele induse de radiații.136,137 La fel ca rapamicina, postul inhibă calea mTOR. Postul crește, de asemenea, fereastra terapeutică și scade efectele secundare ale chimioterapiei la animale și la oameni.138-141

Concluzie

Există mai multe linii de raționament care sugerează că efectele rapamicinei asupra prevenirii cancerului sunt indirecte. În primul rând, în timp ce rapalogs (ca monoterapie) sunt medicamente anticancer relativ modeste, aceste medicamente sunt puternice pentru prevenirea cancerului șianti îmbătrânireagenţi. În al doilea rând, medicamentele tipice anticancer nu sunt și nu pot fi utilizate pentru prevenirea cancerului. De exemplu, radiațiile, paclitaxelul și doxorubicina, ca să menționăm doar câteva, nu au efecte de prevenire a cancerului la animale. În schimb, aceste tratamente tind să provoace cancer secundar atât la animale, cât și la oameni. Medicamentele directe împotriva cancerului sunt mai degrabă cancerigene. În al treilea rând, ananti îmbătrânireefectul este suficient pentru a explica efectele de prevenire a cancerului. Cu toate acestea, s-ar putea să nu facem niciodată o distincție incontestabilă între anticancer șianti îmbătrânireefectele rapamicinei deoarece atât cancerul, cât și îmbătrânirea împărtășesc activarea unei căi de semnalizare comună, iar această cale este vizată de rapamicină.