Caracteristicile clinice ale leziunii renale acute la pacienții cărora li se administrează dabrafenib și trametinib Ⅱ
Dec 01, 2023
REZULTATE
Am identificat 266 de pacienți care au primit dabrafenib între 2010 și 2019 în cadrul rețelei de asistență medicală Mass General Brigham, care include pacienți consultați la două centre majore (Massachusetts General Hospital Cancer Center și Dana Farber Cancer Institute) din Boston, MA, SUA. După aplicarea criteriilor noastre de excludere, 199 de pacienți au fost incluși în analiză. Motivele excluderii au fost înregistrări insuficiente pentru a stabili data de începere a tratamentului cu dabrafenib și trametinib (n ¼ 33), lipsa creatininei inițiale (n ¼ 26), lipsa repetării creatininei după începerea tratamentului cu dabrafenib și trametinib (n ¼ 7) sau care primesc dializă la inițierea tratamentului (n ¼ 1). Pacienții au fost urmăriți în medie 680 de zile (SD 692), iar supraviețuirea în 6- și 12-lună a fost de 81, respectiv 54%
SUPLIMENT ALIMENTAR CISTANCHE ÎMBUNĂTARE SEXUALĂ GLICOZIDE FENILETANOIDE 75% ECHINACOSIDE 30% ACTEOSIDE 12%
Caracteristici de bază
Vârsta medie a fost de 59 de ani (SD 16), 56% erau bărbați, 94% erau albi, 10% aveau diabet zaharat, 57% aveau hipertensiune arterială și 30% aveau boli hepatice la momentul inițial ( Tabelul 1). Majoritatea (75%) au primit dabrafenib și trametinib pentru a trata melanomul. Majoritatea (95%) au inițiat doza standard de dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg pe zi. Un total de 29% au avut ICI recent sau concomitent. Creatinina inițială medie a fost de 0,9 mg/dL (SD 0,2) și 20 de pacienți (10%) au avut boală renală cronică (eGFR).<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >de 3 ori valoarea inițială sau necesitatea de dializă) la 8 pacienți (19%).
Etiologia și predictorii AKI
Printr-o revizuire detaliată a diagramei a celor 42 de pacienți cu AKI, am descoperit cauze alternative clare pentru AKI la 32 de pacienți (Figura 1). Cu toate acestea, 10 pacienți (5% din cohorta totală, 24% dintre pacienții cu AKI) au prezentat AKI în contextul sindroamelor febrile induse de dabrafenib și trametinib caracterizate printr-o boală febrilă acută; toți au experimentat o combinație de febră, frisoane și tulburări gastro-intestinale (greață/vărsături/diaree). Date suplimentare, Tabelul S1 rezumă descoperirea clinică în aceste cazuri. Opt pacienți (80%) au avut valori crescute ale enzimelor hepatice, doi (20%) au avut o erupție cutanată nouă și niciunul nu a avut eozinofilie. Analiza urinei a fost efectuată la opt pacienți; doar doi au avut leucociturie și unul a avut hematurie (Date suplimentare, Tabelul S1). Majoritatea s-au îmbunătățit rapid odată cu retragerea dabrafenibului și a trametinibului. Patru pacienți (40%) au primit corticosteroizi (prednison 10 mg pe zi sau echivalent) din cauza simptomelor persistente. Severitatea AKI la acești 10 pacienți a fost următoarea: cinci pacienți au avut AKI în stadiul 1, trei au avut AKI în stadiul 2 și doi au avut AKI în stadiul 3. Jumătate erau internați în spital în momentul apariției AKI și jumătate erau ambulatori. Șase din 10 pacienți au fost reprovocați cu dabrafenib și trametinib la doze mai mici; 2 din 6 (33%) au avut AKI recurentă (date suplimentare, tabelul S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 h în ciuda îngrijirii de susținere și în toate cazurile a fost asociată cu o infecție/sepsis documentată. AKI datorată altor agenți anticancer nefrotoxici [n ¼ 3 (7%)] a fost atribuită fie utilizării de vemurafenib (n ¼ 1), fie utilizării de pembrolizumab (n ¼ 2). AKI asociată cu o boală terminală [n ¼ 8 (19%)] a apărut la momentul înscrierii în hospice sau a decesului.
Alte etiologii ale AKI au inclus azotemia prerenală (40% din AKI), ATN asociată cu sepsis (10%), nefrotoxicitatea datorată altor agenți anticancer în 7% (atribuită pembrolizumab în 2 sau vemurafenib în 1) și AKI care a apărut ca parte. de declin terminal (19%). Defalcarea etiologiilor AKI și a stadiilor de severitate este prezentată în Figura 3.
Modelul de regresie logistică univariabilă prezentat în Tabelul 1 a demonstrat că boala hepatică preexistentă a fost singura caracteristică care a fost semnificativ mai mare la pacienții care au dezvoltat AKI comparativ cu cei care nu au dezvoltat. Într-un model multivariabil care a inclus și vârsta și sexul, boala hepatică preexistentă a rămas predictivă pentru AKI, cu un raport de șanse ajustat de 3,13 (interval de încredere 95% 1,55–6,35; P <0,01) (Date suplimentare, tabel S2). Utilizarea inhibitorului pompei de protoni (PPI) a fost mai mare în grupul care a dezvoltat AKI, dar acest lucru nu a fost semnificativ statistic. Funcția inițială a rinichilor și aportul concomitent de alte medicamente asociate cu AIN nu au fost asociate cu AKI. Remarcăm că definiția noastră a utilizării de bază a medicamentelor, care a captat date pe bază de prescripție medicală și nu utilizarea fără prescripție medicală, este probabil să fi subestimat utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). O revizuire a celor 10 cazuri de AKI indusă de dabrafenib și trametinib a arătat că jumătate au raportat că au luat AINS pentru a trata febra în momentul în care AKI a fost diagnosticată (Date suplimentare, Tabelul S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 săptămână înainte de admitere. În cabinetul său oncolog, testele de laborator au evidențiat o creștere a creatininei serice de 2,2 mg/dL și teste funcționale anormale ale ficatului (alanina aminotransferaza 151 U/L, aspartat transferaza 127 U/L, fosfatază alcalină 652 U/L, bilirubina totală {{6} }.5 mg/dL si albumina 3,5 g/dL). Sodiul în urină a fost de 99 mg/dL, iar raportul proteină din urină: creatinina a fost de 0,25 g/g creatinina (interval normal<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 săptămâni după terminarea tratamentului cu steroizi (Figura 2). Testele sale hepatice s-au normalizat și cu corticosteroizi. Terapia lui adjuvantă a fost întreruptă definitiv, dar rămâne în remisie completă.
FIGURA 2: Evoluția clinică a pacientului cu AIN. Pacientul a început doze standard de dabrafenib-trametinib. El a început să aibă episoade recurente de febră și frisoane începând cu o săptămână după inițierea tratamentului cu dabrafenib-trametinib, care au dus la întreruperi și reduceri ale dozei. Creatinina sa a continuat să crească în ciuda celor 10 zile de reținere a terapiei. A fost internat la spital, i s-a administrat hidratare intravenoasă și a fost supus unei biopsii renale care a evidențiat nefrită interstițială granulomatoasă. El a primit două doze de metilprednisolon intravenos 500 mg și a fost externat cu o reducere rapidă a prednisonului (începută cu 60 mg și redusă cu 10 mg la fiecare 3 zile).
Analiza bazei de date FAERS a evidențiat un total de 250 de evenimente adverse legate de rinichi raportate la pacienții tratați cu dabrafenib (Date suplimentare, Tabelul S3). Patruzeci la sută dintre evenimentele adverse au fost observate la bărbați, în timp ce 32% au fost observate la femei (28% necunoscute). Vârsta medie a evenimentelor adverse a fost de 67 de ani (SD 11) pentru bărbați și 64 de ani (SD 23) pentru femei. „Leziunea renală” a fost cel mai frecvent eveniment advers renal, observat la 115 pacienți. Alte evenimente adverse legate de rinichi au inclus hiponatremia (26%) și hipokaliemia (16%).
DISCUŢIE
Într-o cohortă de aproape 200 de pacienți cărora li s-a administrat dabrafenib și trametinib, am constatat că, la fel ca alte terapii combinate BRAF-MEK, AKI este frecventă, care apare la 21% în primul an. Cu toate acestea, am constatat că la 10 pacienți (5% din cohorta totală), AKI a apărut în cadrul unor sindroame febrile severe atribuite dabrafenib și trametinib; acest lucru este unic în comparație cu raportările de AKI după vemurafenib-cobimetinib și encorafenib-binimitinib. Pacienții au prezentat simptome gastrointestinale și anomalii ale testelor funcției hepatice, iar o minoritate au prezentat, de asemenea, erupții cutanate sau modificări ale stării mentale. Rata de AKI asociată cu dabrafenib și trametinib în acest studiu din lumea reală este mai mare decât cea sugerată în studiile anterioare și în informațiile de prescriere [9, 10]. Deși majoritatea cazurilor s-au rezolvat odată cu încetarea terapiei, câțiva pacienți au avut nevoie de corticosteroizi pentru a reduce febra și a rezolva AKI. Majoritatea pacienților au fost reprovocați cu dabrafenib și trametinib și, deși unii au avut o recidivă a sindromului febril și a AKI, mai mulți au fost capabili să tolereze o reducere a dozei fără AKI recurentă. Am identificat, de asemenea, al doilea caz raportat de AIN severă dovedită prin biopsie, care apare după dabrafenib-trametinib. În ciuda faptului că AIN este enumerată ca un eveniment advers frecvent în informațiile de prescriere pentru dabrafenib, incidența reală este neclară, deoarece în literatură este raportat un singur caz anterior [11]. Această serie sugerează că incidența AIN este<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Alți inhibitori BRAF și combinații BRAF-MEK au fost asociați cu AKI [3, 4, 16–19]. Cu vemurafenib au fost raportate cazuri de fibroză interstițială dovedită prin biopsie și leziuni tubulare focale acute [3, 19, 20]. Incidența AKI după utilizarea vemurafenib (definită ca o creștere de 1,5-ori a creatininei față de valoarea inițială) a fost de 60% într-o serie de 74-pacienți [19]. Incidența AKI la pacienții care primesc terapie combinată BRAF-MEK este mai mică, variind de la 24 la 26% la pacienții tratați cu vemurafenib și cobimitinib sau encorafenib și binimetinib [4, 21]. Un studiu a constatat că mecanismul creșterii creatininei la pacienții cărora li se administrează vemurafenib poate fi legat de inhibarea secreției tubulare a creatininei, precum și de afectarea funcției renale; doi pacienți din această serie au fost supuși biopsiilor care arătau leziuni directe ale celulelor epiteliale tubulare renale [22]. Într-o serie recentă de AKI după encorafenib și binimetinib, pacienții au demonstrat semne de leziune tubulară renală. Niciunul dintre pacienții cu AKI nu a avut febră, erupție cutanată sau caracteristici clinice ale AIN, dar niciunul nu a fost biopsiat [4]. Alte rapoarte de caz au sugerat că pot apărea leziuni glomerulare după inhibarea BRAF-MEK, dar acest lucru pare a fi rar [16, 23]. Perisco şi colab. [23] au testat efectul dabrafenibului și trametinibului asupra podocitelor umane cultivate, arătând că dabrafenib a interacționat cu PLCe1, o proteină asociată diafragmei fante și, de asemenea, a redus nefrina și a crescut permeabilitatea monostraturilor podocitelor. Cu toate acestea, în studiul nostru, pacienții cu AKI asociată cu dabrafenib și trametinib nu au avut proteinurie semnificativă; doar un caz a avut proteinurie 2+ pe tija.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F sau pentru reacții febrile grave sau febră însoțită de hipotensiune arterială, frisoane sau frisoane, deshidratare sau AKI [9, 10]. Se recomandă, de asemenea, monitorizarea atentă a creatininei serice în timpul episoadelor de pirexie severă.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 zile fără a primi dabrafenib și trametinib, în ciuda îngrijirii de susținere cu hidratare intravenoasă. Biopsia renală a evidențiat tubulită severă, activă, cu formare de granulom, astfel că s-au administrat corticosteroizi. Creatinina sa s-a îmbunătățit rapid odată ce a primit metilprednisolon și nu a avut AKI recurentă după finalizarea unei cure de 18-zi de prednison. Acest lucru este în contrast cu raportul anterior al AIN dovedit prin biopsie după dabrafenib și trametinib în literatură, în care pacientul a avut AKI recurentă după întreruperea corticosteroizilor [11]. Din cauza febrei și frisoanelor proeminente care pot fi cauzate de dabrafenib și trametinib, pacienții sunt adesea sfătuiți să trateze febra cu acetaminofen alternativ și AINS. AINS pot potența azotemia prerenală și sunt asociate cu AIN și jumătate dintre pacienții cu AKI au raportat recent utilizarea AINS [29, 30]. Relația complexă dintre medicamentele concomitente care provoacă AIN ca factor de risc pentru evenimentele adverse legate de imunitatea rinichilor la pacienții tratați cu ICI a fost, de asemenea, raportată [31]. În cazul raportărilor, dabrafenib a fost descris ca un potențial declanșator pentru reactivarea bolilor autoimune preexistente, cum ar fi dermatomiozita și granulomatoza asociată cu poliangeita asociată cu anticorpi antineutrofil citoplasmatic (ANCA) [32, 33]. Mecanismele din spatele unei astfel de îmbunătățiri imunitare legate de dabrafenib nu sunt stabilite. Nu se știe dacă AIN mediată de dabrafenib și reactivarea bolii autoimune menționate mai sus urmează aceeași cale și sunt necesare cercetări suplimentare în acest domeniu. ANCA nu a fost măsurată în niciunul dintre cazurile noastre de AKI asociată cu dabrafenib.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 de studii clinice [34]. Datorită numărului limitat de alte tipuri de cancer incluse în populația noastră, este dificil de a trage concluzii despre dacă dabrafenib și AKI asociată cu trametinib pot depinde de tipul de cancer de bază sau de stadiul bolii. Viitoarele studii clinice privind inhibarea BRAF-MEK ar trebui să includă descrieri ale cancerelor și evaluarea longitudinală a funcției renale pentru a identifica diferențele de AKI între tipuri de cancer și cu diferite terapii țintite.
Studiul nostru are mai multe limitări. În primul rând, aceasta a fost o populație predominant albă provenită dintr-o singură rețea de asistență medicală, ceea ce limitează generalizarea. În plus, este posibil ca pacienții să fi avut studii de laborator efectuate în spitale din afara rețelei noastre de asistență medicală, ceea ce a dus la o subestimare a frecvenței AKI. Am inclus doar pacienții cărora li sa măsurat cel puțin o creatinine în perioada de urmărire de 12-lună pentru a ne asigura că pacienții care primesc majoritatea îngrijirilor lor în afara sistemului nostru de asistență medicală nu au fost incluși în analiză. Colectarea retrospectivă a datelor a condus la o fenotipizare clinică limitată a unor cazuri de AKI și, prin urmare, a trebuit să ne bazăm pe datele de laborator disponibile și pe evaluarea clinică la momentul evenimentului. Cu toate acestea, o revizuire a fiecărui caz de către doi medici nefrologi a fost un punct forte. Faptul că un singur pacient a fost supus biopsiei renale limitează capacitatea noastră de a defini definitiv incidența AIN cu dabrafenib și trametinib.
Cunoașterea riscului AKI și a caracteristicilor clinice ale AKI este importantă la pacienții care urmează terapie anticanceroasă, deoarece AKI are un impact negativ asupra supraviețuirii cancerului [35, 36]. În plus, AKI poate duce la întreruperi ale tratamentului și poate limita accesul la terapii alternative pentru cancer sau la studii clinice, dintre care multe sunt restricționate sau nestudiate la pacienții cu funcție renală redusă [37, 38]. Medicii trebuie să știe că AKI este frecventă la pacienții cărora li se administrează dabrafenib și trametinib. Monitorizarea funcției renale (creatinină serică și analiza urinei) ar trebui să facă parte din evaluarea standard la pacienții cărora li se administrează aceste medicamente. AKI poate fi un efect secundar direct sau indirect al utilizării dabrafenib și trametinib. La pacienții a căror AKI nu se rezolvă rapid odată cu întreruperea terapiei și îngrijiri de susținere, medicii ar trebui să ia în considerare o biopsie renală pentru a evalua dacă AIN este prezentă.
REFERINȚE
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Aet al.Inhibarea combinată a BRAF și MEKîn melanomul cu mutații BRAF V600.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas Het al.Dabrafenib și trametinib versusdabrafenib și placebo pentru melanomul mutant BRAF Val600: un multicentric,studiu dublu-orb, controlat randomizat de fază 3.Lancet2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Jhaveri KD, Deray Get al.Efectele renale ale inhibitorilor BRAF: arevizuire sistematică de către Cancer and Kidney International Network.Clin Kidney J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFet al.Urmează leziuni renale acuteencorafenib și binimetinib pentru melanomul metastatic.Rinichi Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAet al.Dabrafenib și trametinibtratament la pacienții cu anaplazic mutant V600-local avansat sau metastaticcancer tiroidian.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMet al.Dabrafenib plus trametinib înpacienţii cu BRAF netratat anteriorV600E-mutant metastatic non-microcelularcancer pulmonar: un studiu deschis, de fază 2.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Met al.Adjuvant dabrafenib plus trametinibîn stadiul III melanomul cu mutație BRAF.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jet al.Supraviețuirea globală îmbunătățită înmelanom cu dabrafenib și trametinib combinat.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR Informații complete de prescriere. Basel, Elveția: Novartis,2020 10. MEKINIST Informații complete de prescriere. Basel, Elveția: Novartis,2020
Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
