Caracteristicile clinicopatologice ale leziunilor renale acute asociate cu inhibitori CDK4/6

pentru mai multă information:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴și Kenar D. Jhaveri⁴

¹Divizia de Medicină Renală, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, SUA;²Laboratoarele Arkana, Little Rock, Arkansas, SUA;³ÎmpărțireaNefrologieși hipertensiune arterială, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota, SUA; și⁴Donald și Barbara Școala de Medicină Zucker de la Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, SUA

INTRODUCERE

Inhibitori selectivi ai receptorilor de estrogen și aromatază inhibitorii sunt pilonul terapiei pentru HRþ cancer de sân; cu toate acestea, cele mai multe metastatice hormonale receptor-pozitiv, HER2 cancere de sân progres și dobândește rezistență la terapii endocrine.1 Inhibitorul CDK4/6 cuprinde o nouă clasă de medicamente care depășesc această rezistență prin blocarea tranziției de la G1 la faza S a ciclului celular, prevenind astfel progresia ciclului celular și creșterea cancerului.2 Acolo au fost inhibitori ai 3 CDK4/6 - palbociclib, ribociclib, și abemaciclib - care au fost aprobate pentru Her2 cancere de sân metastatice, de obicei în combinație cu terapia hormonală. Studii clinice multiple au dezvăluit căInhibitori ai CDK4/6mări supraviețuire fără progresie.3–6

Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cuInhibitori ai CDK4/6sunt neutropenie, leucopenie și oboseală.3,4,6Leziuni renale acute(AKI) nu este o complicație bine descrisă, cu studii farmacologice sugerând că pacienții pot avea o creștere a creatininei serice (SCr) fără leziuni renale reale.7 Aici, vă prezentăm prima serie de pacienți cu biopsie dovedităLeziuni renale acuteasociate cuInhibitori ai CDK4/6, cu accent pe clinică caracteristici și constatări patologice.

Click pentru a cistanche efecte și Cistanche pentru leziuni renale acute

METODE SUCCINTE

Toate protocoalele au fost aprobate de comisia de evaluare instituțională a fiecărui spital. Cazurile au fost obținute de interogarea secțiilor de nefrologie și patologie la 2 centre academice (Massachusetts General Hospital, Clinica Mayo, Rochester, MN) și Laboratoarele Arkana.

Colectarea datelor

Date privind vârsta, sexul, rasa, tipul de malignitate, concomitent medicamente și chimioterapie, tip de inhibitor CDK4/6, tendința SCr înainte, în timpul și dupăLeziuni renale acute,constatările sumar de urina, sediment urinar (atunci când sunt disponibile), renale rezultatele ultrasunetelor, rapoartele de patologie și imaginile și rezultate (de exemplu, necesitatea terapiei de substituție renală [RRT], statutul vital la ultima monitorizare) au fost colectate pe fiecare pacient prin revizuirea manuală a diagramei.

Clickt pentru aCistanche pentru a trata leziuni renale acute

Definiții

AKI a fost definită și pusă în scenă în conformitate cu modificareaRinichiBoalăÎmbunătățirea criteriilor privind rezultatele globale ca o creștere de 1,5 ori a SCr de la valoarea inițială în orice moment după de droguri a fost început sau nevoia de RRT.8 Baseline SCr a fost definit ca cel mai apropiat nivel SCr înainte de inhibitorul CDK4/6 Iniţierea. Dacă SCr de bază nu a fost disponibil, AKI a fost definită ca o nouă creștere a SCr la >3 mg/dl. AKI a fost atribuite directInhibitori ai CDK4/6de către tratarea nefrologului, iar pacientul trebuie să fi suferit orinichibiopsie din cauza AKI. Renală de recuperare a fost definit ca un SCr nadir # 1.5 ori valoarea de referință în termen de 90 de zile de la AKI.

Raportarea evenimentelor adverse renale

Federal de droguri de punere în aplicare eveniment advers Sistemul de raportare a fost interogat pentrurinichiadvers evenimente asociate cuInhibitori ai CDK4/6(palbociclib, abemaciclib și ribociclib) între 2010 și 2020 folosind următorii termeni de căutare: hipokaliemie, hipomagnezemie, hiponatremie, hipofosfatemie, hipocalcemie, hipercalcemie, hiperkaliemie, hipernatremie, hiperfosfatemie, proteinurie, insuficiență renală acută, AKI, creatinină crescută, hipercreatinemie, hipertensiune arterială și nefrită.

Tabelul 1. Caracteristicile clinice ale AKI asociate inhibitorului CDK4/6

AKI, acutărinichirănire; LE, esterază leucocitară; NA, nu este disponibil; Pt, pacient; SCr, creatinina serică; UA, analiza urinei; SUA, ultrasunete; WBC-uri, celule albe din sânge. un Vârf SCr în timpul episodului AKI, în mg/dl. b Zile de la inițierea CDK4/6 la AKI. c Albuminurie la momentul AKI, g/g.

REZULTATELE

Caracteristici de referință

Am identificat 6 pacienți de la Massachusetts General Hospital (n = 1), Mayo Clinic (n = 1) și Arkana Laboratoare (n = 4) care au avut AKI asociate cu Inhibitor CDK4/6 și a suferit orinichiBiopsie. Caracteristicile de bază ale fiecărui pacient se găsesc în Tabelul suplimentar S1. Din 6 pacienți, 4 au fost peste vârsta de 65 de ani. Cei mai mulți pacienți au fost albi (4 din 6). Doi pacienți aveau rata de filtrare glomerulară estimată la bază<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Toate au avut metastatice boala în momentul tratamentului cu CDK4/6 inhibitor.

Cele mai frecvente malignitate care stau la baza a fost adenocarcinom mamar la 5 din 6 pacienți (pacienta 6 a avut glioblastom multiform). În plus, 3 din 6 au fost tratate cu palbociclib, 2 au fost tratate cu un fascicul de ciclism, și 1 a primit ribociclib.

Medicamente concomitente și chimioterapie

Au fost 2 pacienți care foloseau pompa de protoni inhibitori și 1 pacient care a raportat ocazional consumul de droguri antiinflamatoare nesteroidiene (pacient 6) (Tabelul suplimentar S2). În plus, 2 pacienți au fost prescrise terapie hormonală concomitentă (de exemplu, letrozol) și 2 pacienți au primit fulvestrant.

Caracteristici clinice la momentul AKI

Timpul mediu de la inițierea CDK4/6 la AKI a fost de 278 zile (intervalul interquartile 183-430) (tabelul 1). Pacienții 2, 4, și 5 fiecare a avut stadiul 3 AKI, și pacientul 5 necesare RRT. SCr mediană la momentul AKI a fost de 2,9 (intervalul interquartile 1.9–5.3). Nefrologia a fost consultată în toate cazurile. Niciunul dintre pacienți nu a avut hipotensiune arterială în decurs de 72 de ore de la evenimentul AKI.

La momentul AKI, toți pacienții cu pisoare disponibile au avut dipstick rezultate pozitive pentru proteine. Rezultatele ecografiei renale au relevat ecogenitatea corticală la 3 pacienți. În plus, rezultatele muncii serologice (de exemplu, anticorp antinuclear, ADN dublu catenar, anticorpi citoplasmatici antinucleari, C3, C4, reumatoid factor, și ser proteine electroforeza) au fost normale la toți pacienții.

Patologii

Imagini reprezentative alerinichibiopsiile sunt ilustrate în figura 1. Necroza tubulară acută a fost leziunea predominantă la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani. Pacientul 5 a marcat și leziuni tubulare pe scară largă, caracterizate prin dilatare și pierderea marginilor periei, epiteliu aplatizat, focal ruptură tubulară și multe distribuții intratubulare în Medulla. Pacientul 1 a avut nefrită tubulointerstițială acută care a fost neutrofil bogat. A fost efectuată o cultură de urină, iar rezultatul a fost pozitiv pentru speciile Candida. Cu toate acestea, patologia nu a fost sugestivă pentru pielonefrită; o pată de argint methenamină a lui Grocott a fost efectuat pe biopsie si rezultatul a fost negativ pentru elemente fungice. Tubulointerstițial acut nefrita a fost atribuită inhibitorului CDK4/6 de către tratarea nefrologului.

Cistanche poate îmbunătăți funcția renală

Tratament și rezultate

Inhibitorul CDK4/6 a fost întrerupt la pacienții 1 și 5, iar doza a fost redusă la pacienții 4 și 6. Pacientul 5 a fost ulterior eliberat din RRT 6 luni după evenimentul AKI. Pacientul 1 nu a fost tratat cu corticosteroizi ca ea a fost trecut la îngrijire confort și a murit. Pacientul 5 a fost, de asemenea, trecut la confort grijă și a murit. Pacientul 6 a avut recuperarea incompletă a SCr la un nadir de 1,6 aproximativ 50 de zile după evenimentul AKI. Pacientul 4 a avut în mod similar incomplete recuperare cu un SCr nadir de 2,4 în termen de 90 de zile de la AKI eveniment și a avut progresia bolii cu ficat implicare. Pacienții 2 și 3 au avut un tratament limitat și date subsecvente. Niciun pacient nu a primit tratament imunosupresor pentru evenimentul AKI.

Raportarea evenimentelor adverse legate de rinichi

Au fost raportate 783 de evenimente adverse pentru toți cei 3 agenți (palbociclib, abemaciclib și ribociclib) (Tabelul 2), cel mai adesea leziuni renale. Palbociclib a avut cea mai mare numărul de evenimente adverse, iar acestea au fost cele mai multe frecvent raportate în rândul femeilor. Tulburări metabolice au fost raportate cu toate cele 3 agenți, de obicei, hipokaliemie, Deși hiponatremie și hipocalcemie au fost, de asemenea, observate.

Figura 1. Histopatologia inhibitorului kinazei dependente de ciclină asociată acutărinichiPrejudiciu. (a) Fibroză interstițială și tubulară disproporționată atrofie în cortex, Argint methenamină Jones, 100×, bară de scară = 10 mm. (b) Glomeruli normali fără expansiune matrice sau modificări proliferative, acid periodic-Schiff, 200×, bară de scară = 50 mm. (c) Edem interstițial și inflamație interstițială mixtă, hematoxilină þ eozină, 200×, bară de scară = 50 mm. (d) Inflamație bogată în neutrofile și tubulorrhexis, hematoxilină þ eozină, 400×, bară de scară = 20 mm. (e) Inflamație interstițială limfocitară ușoară și leziuni tubulare acute (blebbing citoplasmatic apical, simplificare celulară epitelială și ectazia tubulară profile), hematoxilină þ eozină, 400×, bară de scară = 20 mm. (f) Edem interstițial care separă profile tubulare și leziuni tubulare acute cu epiteliale simplificarea celulelor, modificări nucleare reactive și regenerative și dilatare, hematoxilină þ eozină, 400×, bară de scară = 20 mm.

DISCUȚIE

DeșiInhibitori ai CDK4/6au transformat peisaj de terapie pentru receptori hormonali-pozitivi cancer de sân avansat, aici descriem 6 pacienți care a avut AKI dovedit prin biopsie, care a fost atribuită direct inhibitorului CDK4/6. AKI a avut repercusiuni majore, necesitând reducerea dozei și sau întreruperea tratamentului la 4 din 6 pacienți. În plus, pe baza unei percheziții a aplicării federale a drogurilor Baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor adverse, AKI este o complicație raportată a inhibitorilor CDK4/6, așa cum sunt tulburări metabolice, cum ar fi hipokaliemia, hiponatremie și hipocalcemie. Tabelul suplimentar S3 rezumă datele anterioare și constatările noastre cu privire la efecte negative evenimente renale raportate cuInhibitori ai CDK4/6.

Date existente privind AKI de laInhibitori ai CDK4/6Sunt Insuficiente. Mai multe studii timpurii de palbociclib și ribociclib nu a descris incidența AKI, în timp ce clinică studiile de abemaciclib au raportat că până la 25% din pacienții au prezentat o creștere a SCr.6,9, S1, S2 In vitro studiile de abemaciclib au arătat că medicamentul și metaboliții săi majori inhibă transportatorii renali, cum ar fi transportor de cationi organici-2, multidrug și toxină extrudare-1 (MATE-1), și MATE2-K,7 potențial ceea ce duce la o creștere reversibilă a SCr fără a fi de fapt schimbarea ratei de filtrare glomerulară. Cu toate acestea, în seria noastră, 3 din 6 pacienți au avut AKI în stadiu avansat 3 cu 1 care necesită RRT, și fiecare dintre cei 6 pacienți au avut biopsie-dovedit AKI. Diferențierea "pseudo-AKI" de adevărat AKI poate fi o provocare. Măsurarea simultană a Scrrinichiclearance-ul iothalamate, și / sau estimat rata de filtrare glomerulară pe baza unui nivel C cistină C (cu precizarea că acest lucru ar putea fi ridicat în stabilirea inflamației) poate ajuta la distingerea între cele 2 entități. În plus, pacienții cu AKI adevărat pot au ecogenitate corticală la ecografia renală, deși 2 dintre pacienți au avut rezultate normale la ecografia renală.

Tabelul 2. Evenimente adverse renale asociate cuInhibitori ai CDK4/6din sistemul de raportare a evenimentelor adverse food and drug administration

Leziunea renală cuprinde proteinurie, insuficiență renală acută, acutărinichiprejudiciu, creatinina crescute, hiperleptinemie, și nefrită. Există limitări ale sistemului de raportare a evenimentelor adverse Food and Drug Administration. Evenimentele sunt raportate de furnizori și/sau pacienți și, prin urmare, pot fi supuse raportarea prejudecăților. În plus, nu toate informațiile demografice și de comorbiditate sunt disponibile pentru a ajuta la identificarea prezenței altor factori de risc nefrotoxici (de exemplu, utilizarea agenților antiinflamatori nesteroidieni, antecedente de hipertensiune arterială sau diabet zaharat, cunoscute cronicerinichiboală, utilizarea recentă a agentului de contrast și utilizarea recentă a chimioterapiei cu nefrotoxice potențial). Nu este posibil să se determine dacă un eveniment este cu adevărat cauzat de droguri, spre deosebire de boala de bază, medicamente concomitente, sau chimioterapii anterioare administrat acestor pacienți. În cele din urmă, nu există nici un numitor pentru numărul de pacienți care au primit acești agenți și, prin urmare, un risc procentual al rezultatului advers nu poate fi Calculat.

Momentul de debut al AKI a fost prelungit în ceea ce privește utilizareaInhibitori ai CDK4/6. Prin urmare, este posibil ca a existat o "a doua lovitură", care a fost predispus la dezvoltarea AKI; cu toate acestea, nu a existat nici o altă declanșator identificabil în oricare dintre cazuri, în afară de Inhibitor CDK4/6. În plus, există și alte tipuri de cancer terapii (de exemplu, imunoterapie, endotelială vasculară inhibitori ai factorului de creștere) în care există adesea un decalaj timpul dintre initierea tratamentului si debut de AKI. S3-S6

Cea mai frecventă constatare histopatologică la biopsie a fost necroza tubulară acută, în absența unei explicații alternative, cum ar fi hipotensiunea arterială, recentă i.v. utilizarea contrastului sau sepsisul. Mecanismul din spatele necroza tubulară acută este neclară, dar se poate datora efectele în afara țintei aleInhibitori ai CDK4/6, cu tubulare deteriorarea celulelor de la inhibarea progresiei ciclului celular. Pacientul 1 a avut nefrită tubulointerstițială acută, ceea ce sugerează că există, de asemenea, posibilitatea de a reacții de hipersensibilitate la aceste medicamente. Paradoxal, există date preclinice care sugerează că inhibitorii CDK4/6 pot avea un efect nefroprotector. Inducţie de arestare ciclu G0/G1 prin inhibarea CDK4/6 a a fost găsit pentru a proteja celulele epiteliale tubulare proximale după expunerea la nefrotoxine, cum ar fi cisplatina, etoposidul și antimicina A.S7, S8 Prin urmare, este posibil că durata expunerii la inhibarea CDK4/6 contează, prin care expunerea tranzitorie la inhibitorii ciclului celular poate fi protectoare, dar expunerea prelungită poate duce la AKI. În plus, în sânul avansat cancer, mutații se pot acumula, cu nepotrivire repararea defectelor care ar putea duce la imun antitumorale raspunsuri care determina cresterea productiei de citokine si// sau infiltrarea leucocitelor.

O căutare a Federal Drug Enforcement Adverse Baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor a arătat că, în în plus față de AKI, pot apărea tulburări metabolice, cum ar fi hipokaliemia, hiponatremie și hipocalcemie în timp ce pe inhibitori de CDK4/6. Hiponatremie a fost raportate cu ribociclib și abemaciclib, S9, S10 și hipokaliemia de gradul 2 a fost raportată la 20,8% dintre pacienți luând abemaciclib. S10 Având în vedere căInhibitori ai CDK4/6Sunt asociat cu prelungirea QT, în special ribociclib, S11 este imperativ ca pacienții să sufere frecvente monitorizarea electroliților serici înainte de terapie și cu fiecare ciclu.

Deși studiul nostru este primul care descrie clinica caracteristici și histopatologie asociate cuInhibitori ai CDK4/6, au existat limitări. Am avut incomplete date de urmărire pentru 2 pacienți. În plus, nu putem exclude posibilitatea ca evenimentul AKI să fi fost cauzat de un medicament concomitent, mai degrabă decât inhibitorul CDK4/6. Utilizarea federală de droguri de punere în aplicare adverse Baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor are limitările sale ca bine; include toți furnizorii și pacienții raportați evenimente adverse și, prin urmare, este posibil să nu fie adevărate AKI. În plus, informațiile demografice și de comorbiditate nu sunt disponibile pentru a determina dacă alți factori de risc nefrotoxici pot contribui.

DeșiInhibitori ai CDK4/6poate duce la o reversibilă creșterea SCr fără a schimba efectiv glomerularul rata de filtrare în unele cazuri, acum dezvăluim că acestea poate provoca, de asemenea, toxicitate tubulară renală adevărată. Având în vedere noutatea relativă a inhibitorilor CDK4/6, există mult care rămâne necunoscut pe mecanismul din spatele AKI asociate cu aceste medicamente. Mai mare, de perspectivă sunt necesare studii pentru a înțelege și caracteriza incidența și factorii de risc pentru AKI la pacienți primirea inhibitori CDK4/6.

Cistanche poate preveni bolile de rinichi

DEZVĂLUIRE

Rapoartele KDJ care servesc drept consultant pentru Astex Produse farmaceutice, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx și Chinook; servind ca un plătit contribuitor la uptodate.com; primirea unui onorariu de la Societatea Internațională de Neurochimie și Societatea Americană de Neurochimie; și de a fi redactor-șef al Societății Americane pentru NeurochimieRinichiȘtiri, editor de secțiune pentru Onconephrology pentru transplantul de dializă nefrologie, și pe colegiul de redacție al Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nefrologie, American Journal of Kidney Diseases, și CliniceRinichiZiar. Toți ceilalți autori au declarat că nu interese concurente. KDJ și SG sunt co-președinți ai Societatea Americană de Onconephrologie.

APRECIERI

Rapoarte SG care primesc finanțare pentru cercetare de la GE Healthcare și BTG International.

SMH este finanțat de Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național de Diabet și Digestiv șiRinichiBoli (K08 DK118120).

MATERIAL SUPLIMENTAR

Fișier suplimentar (PDF)

Tabelul S1. Caracteristici de bază.

Tabelul S2. Medicamente la momentul CDK4/6 inhibitor asociat AKI.

Tabelul S3. Rezumatul evenimentelor adverse renale asociate cuInhibitori ai CDK4/6.

Referințe suplimentare. Declarație STROBE (PDF).