Cum ajută Cistanche la pacienții cu nefropatie IgA?

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

O analiză prespecificată a studiului DAPA-boli renale cronice demonstrează efectele dapagliflozinului asupra evenimentelor adverse majore ale rinichilor la pacienții cu nefropatie IgA

Cuvinte cheie: IgA, nefropatie, rinichi

Imunoglobulina A (IgA) nefropatieeste o formă comună de glomerulonefrită, care, în ciuda utilizării blocantelor sistemului renină-angiotensină-aldosteron și a imunosupresoarelor, evoluează adesea sprerinichieșec. În Dapagliflozin și Prevenirea rezultatelor adverse înBoală cronică de rinichistudiu, dapagliflozin a redus riscul derinichieșec și supraviețuire prelungită la participanții cuboală cronică de rinichicu și fără diabet de tip 2, inclusiv cei cuIgAnefropatie. Participanții cu o rată estimată de filtrare glomerulară (eGFR) de 25-75 mL/min/1,73 m2 și raportul albumină urinară-creatinină de 200-5000 mg/g (22,6-565 mg/mol) au fost randomizat la dapagliflozin 10 mg sau placebo, ca adjuvant la îngrijirea standard. Obiectivul principal compus a fost o scădere susținută a eGFR de 50% sau mai mult, stadiul finalrinichiboală, sau deces dinrinichicauze legate de boli sau cardiovasculare. Din 270 de participanți cunefropatie IgA(254 [94 la sută] confirmate de biopsia anterioară), 137 au fost randomizați la dapagliflozin și 133 la placebo și urmați pentru o perioadă mediană de 2,1 ani. În general, vârsta medie a fost de 51,2 ani; eGFR medie, 43,8 ml/min/1,73 m2; și raportul median albumină-creatinină urinară, 900 mg/g. Rezultatul primar a avut loc la șase (4 la sută) participanți la dapagliflozin și la 20 (15 la sută) la placebo (raportul de risc, 0,29; interval de încredere de 95 la sută, 0,12, 0,73). Ratele medii de scădere a eGFR cu dapagliflozin și placebo au fost L3,5 și, respectiv, L4,7 ml/min/1,73m2/an. Dapagliflozin a redus raportul albumină-creatinină urinară cu 26% comparativ cu placebo. Evenimentele adverse care au condus la întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat au fost similare cu dapagliflozină și placebo. Au existat mai puține evenimente adverse grave la dapagliflozin și nu au existat noi constatări de siguranță la această populație. Astfel, la participanții cunefropatie IgA, dapagliflozin a redus riscul deboală cronică de rinichiprogresie cu profil de siguranță favorabil.

Tratament CistancheBoală cronică de rinichiîn mod eficient

nefropatie IgAeste cea mai frecventă boală glomerulară primară la nivel mondial.1 În ciuda progreselor înregistrate în înțelegerea patogenezei sale, strategiile de tratament s-au schimbat puțin în ultimele 2 sau 3 decenii.2 peste 4 până la 15 ani (în medie, 6,1 ani), aproximativ 30% dintre pacienți cunefropatie IgAprogres sprerinichieșec și factori de risc pentru deteriorarearinichiFuncția include scăderea ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR), proteinuria persistentă și hipertensiunea arterială.

Nu există terapii specifice bolii disponibile comercial pentrunefropatie IgA,4 în parte pentru că niciun studiu clinic randomizat la scară largă nu a demonstrat o reducere a mortalității sau a reacției adverse majore.rinichisau evenimente cardiovasculare cu orice intervenție terapeutică. Abordarea de tratament stabilită pentru majoritatea pacienților cunefropatie IgA is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) în ghidurile globale de practică clinică.6 Uleiul de pește este, de asemenea, o opțiune de tratament sugerată pentrunefropatie IgApe baza datelor mixte din studiile clinice cu putere redusă și a unui profil de siguranță favorabil.7 Deșinefropatie IgAeste o boală mediată imun, cu derivate mucoaseIgAformând complexe imune circulante care se depun în mezangiu1, rolul terapiei imunosupresoare rămâne controversat și este de obicei rezervat pacienților care nu răspund la măsurile de susținere. Mulți pacienți li se oferă terapie cu corticosteroizi sau alți agenți imunosupresori, cum ar fi azatioprină, micofenolat de mofetil, ciclofosfamidă sau rituximab, în ​​ciuda lipsei de consens cu privire la dacă beneficiile acestor terapii depășesc riscurile.

Dapagliflozin este un inhibitor al cotransportatorului sodiu-glucoză-2 (SGLT2) care reduce reabsorbția glucozei în tubul contort proximal alrinichi, crescând astfel excreția urinară de glucoză.8 Deoarece îmbunătățesc controlul glicemic, inhibitorii SGLT2 au fost dezvoltați inițial pentru tratamentul diabetului de tip 2. Ulterior, în studiile mari privind rezultatele cardiovasculare care au implicat participanți cu diabet zaharat de tip 2, empagliflozin, canagliflozin și dapagliflozin au încetinit rata de scădere a eGFR și au redus albuminuria, cu o tendință similară a eGFR observată pentru ertugliflozin.9–12 În diabetul de tip 1 și tip 2. , studiile clinice au arătat că reduceri precoce și reversibile ale eGFR au avut loc la inițierea terapiei cu inhibitori SGLT2, inclusiv la acei participanți cu un control glicemic bun,13–15 sugerând că inhibitorii SGLT2 reduc presiunea intraglomerulară, ceea ce poate menține pe termen lung.rinichifuncţie. Același efect a fost observat și la pacienții cu proteinuriboală cronică de rinichifără diabet,16 oferind o justificare pentru utilizarea acestor agenți ca terapii renoprotectoare la pacienții cuboală cronică de rinichidin alte cauze decât diabetul.

Dapagliflozin și prevenirea efectelor adverse înboală cronică de rinichiProces (DAPA-boală cronică de rinichi) a testat ipoteza conform căreia daune-înghețate a fost superioară placebo în reducerea riscului de efecte adverse majorerinichiși evenimente cardiovasculare, precum și prelungirea supraviețuirii globale la un grup larg de indivizi cu proteinuricboală cronică de rinichi.17 Rezultatele primare au arătat că la pacienţii cuboală cronică de rinichi, indiferent de prezența sau absența diabetului de tip 2 și indiferent deboală cronică de rinichietiologie, dapagliflozin a redus semnificativ riscul rezultatului primar compozit și al rezultatelor secundare, inclusiv mortalitatea de orice cauză, în comparație cu placebo.18 După cum sa raportat anterior, DAPA-boală cronică de rinichistudiul a inclus 270 de participanți cu un diagnostic denefropatie IgA.19 În această analiză prespecificată, am investigat efectele dapagliflozinului asupra progresieiboală cronică de rinichiși alte adverse majorerinichisi evenimente cardiovasculare la pacientii cunefropatie IgA.

METODE

Proiectarea studiului și participanții la studiu

DAPA-boală cronică de rinichia fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, realizat pe 386 de locuri de studiu din 21 de tari. Studiul a fost conceput pentru a evalua efectele dapagliflozinului asuprarinichiși rezultatele cardiovasculare la pacienții cuboală cronică de rinichi, cu sau fără diabet de tip 2 și a fost înregistrat pe ClinicalTrials.gov ca NCT03036150. Procesul a fost aprobat de Comitetele de etică din fiecare centru participant. Toți participanții au furnizat consimțământul informat scris înainte de începerea oricărei proceduri specifice studiului. Un comitet independent de monitorizare a datelor a asigurat supravegherea. Protocolul studiului, planul de analiză statistică și criteriile de eligibilitate a pacientului au fost publicate anterior, la fel ca articole care descriu designul studiului, caracteristicile de bază, rezultatele primare și rezultatele stratificate în funcție de starea diabetului și istoricul bolilor cardiovasculare.

Pe scurt, participanții eligibili aveau un eGFR între 25 și 75 ml/min per 1,73 m2 și raportul albumină-creatinină urinară (UACR) între 200 și 5000 mg/g (22,6-565,6 mg/mmol) și primeau o doză stabilă de un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de înscrierea în studiu, cu excepția cazului în care este contraindicat. Criteriile de excludere au inclus pacienți care au primit imunoterapie pentru primar sau secundarrinichiboala în ultimele 6 luni înainte de înscrierea în studiu.

Clasificarea de bază a cauzelorrinichiboala

La vizita de screening, anchetatorii au înregistrat diagnosticul derinichiboala și au fost rugați să indice dacă acest diagnostic se bazează pe informații obținute de la un antecedentrinichibiopsie.nefropatie IgAa fost inclusă ca o categorie prespecificată printre participanții cu glomerulonefrită.

Randomizare și proceduri de studiu

As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000 mg/g). Personalul studiului (cu excepția Comitetului Independent de Monitorizare a Datelor) și participanții au fost orbiti cu privire la alocarea tratamentului. Medicamentul și placebo au fost ambalate identic, cu aspect uniform, etichetare și program de administrare. După randomizare, vizitele de studiu au avut loc la 2 săptămâni, la 2, 4 și 8 luni și la intervale de 4-luni ulterior. La fiecare vizită, au fost colectate probe de sânge și urină pentru evaluarea de laborator, au fost înregistrate semnele vitale și au fost strânse informații despre obiectivele potențiale ale studiului, evenimentele adverse, terapiile concomitente și aderența la medicamentul de studiu. Studiul a fost oprit devreme din cauza eficacității clare, în urma unei recomandări a Comitetului Independent de Monitorizare a Datelor.

Analizele de siguranță au inclus toți participanții care au fost supuși randomizării și au primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Datele privind evenimentele adverse selectate au fost colectate în timpul studiului. Acestea au inclus evenimente adverse grave, evenimente adverse care au dus la întreruperea medicamentului studiat și evenimente adverse de interes, inclusiv hipoglicemie majoră și potențială cetoacidoză diabetică. Hipoglicemia majoră a fost definită de următoarele criterii, confirmate de investigator: simptome de afectare severă a conștienței sau comportamentului, nevoie de asistență externă, intervenție pentru tratarea hipoglicemiei și recuperare promptă după simptomele acute după intervenție.

Cistanchese poate îmbunătățirinichifuncţionează şi trateazărinichiboli.

Rezultate

Rezultatul primar al studiului a fost un obiectiv compozit de scădere susținută cu 50% a eGFR (confirmată de o a doua creatinine serice după cel puțin 28 de zile), debutul stadiului terminal.rinichiboală (ESKD; definită ca dializă de întreținere pentru cel puțin 28 de zile,rinichitransplant, sau eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">rinichicauze legate de boli sau cardiovasculare. Rezultatele secundare, în ordine ierarhică, au fost arinichi-rezultat specific, similar cu rezultatul primar dar excluzând decesul cardiovascular; un punct final compozit de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă; și mortalitatea de orice cauză. Un comitet independent de adjudecare a evenimentelor a evaluat toate obiectivele clinice folosind aceste definiții ale obiectivelor prespecificate.

analize statistice

Am precizat în prealabil analizele efectelor dapagliflozin asupra obiectivelor primare și secundare ale eficacității la participanți în funcție de etiologiarinichiboala, cu categoria glomerulonefritei subcategorizate în continuare după cauza principală, inclusivIgAnefropatie. Am inclus date de la toți pacienții randomizați conform principiului intenției de tratare. Datele studiului din tabele și text sunt prezentate ca SD medie (sau SE medie pentru datele de pantă) sau ca mediană cu intervalul de percentile 25 și 75.

Am ajustat o serie de modele de regresie a riscurilor proporționale Cox, stratificate în funcție de diabetul de tip 2 și UACR și am ajustat pentru eGFR inițial pentru a estima raportul de risc (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC; dapagliflozin versus placebo) pentru obiectivul final compozit primar, secundar. puncte finale și puncte finale de explorare prespecificate. De asemenea, am evaluat efectele dapagliflozinului față de placebo în subgrupuri în funcție de RFGe și UACR inițial. Testarea eterogenității a fost realizată prin adăugarea de termeni de interacțiune între eGFR sau UACR, ajustați ca variabile continue și atribuirea aleatorie a tratamentului la modelul Cox relevant. Analiza de sensibilitate a fost limitată la participanții cu biopsie doveditănefropatie IgA.

Efectele dapagliflozinului asupra pantei eGFR medii în timpul tratamentului au fost analizate prin potrivirea unui model spline liniar cu efecte mixte de 2-pantă (cu un nod în săptămâna 2) la valorile eGFR, cu interceptare aleatoare și pante aleatoare pentru tratament. S-a presupus că matricea varianță-covarianță este nestructurată (adică, pur dependentă de date). Panta totală medie a fost calculată ca o combinație ponderată a pantelor pe termen scurt și lung pentru a reflecta rata medie a modificării eGFR la ultima vizită la tratament. De asemenea, am prezentat vizual modelul de modificare a eGFR medie folosind o abordare cu măsuri repetate cu probabilitate maximă restrânsă. Această analiză a inclus efectele fixe, categorice ale interacțiunii tratament, vizită și tratament cu vizită, precum și covariatele fixe și continue ale eGFR inițial și interacțiunea eGFR cu vizita inițială. Aceeași abordare a măsurilor repetate a fost utilizată pentru a se potrivi cu modificarea tensiunii arteriale sistolice și a UACR în timp. Toate analizele au fost efectuate folosind SAS versiunea 9.4 (SAS Institute) sau R versiunea 4.0.2 (R-Foundation).

Rolul sursei de finanțare

Sponsorul studiului a fost implicat în proiectarea studiului, analiza, interpretarea datelor, redactarea raportului și decizia de a trimite articolul spre publicare.

REZULTATE

Studiul a inclus 270 de participanți, raportați de investigatornefropatie IgA, dintre care 254 (94 la sută ) au avut arinichibiopsie pentru a fundamenta acest diagnostic. Dintre acești 270 participanți, 137 au fost randomizați la dapagliflozin și 133 la placebo. Participanții alocați la dapagliflozin sau placebo au avut caracteristici inițiale similare (Tabelul 1). În general, vârsta medie a fost de 51,2 ani, 67,4% erau bărbați, 58,9% erau asiatici și 14,1% aveau diabet de tip 2. Media eGFR (SD) a fost de 43,8 (12,2) ml/min per 1,73 m2 și mediana UACR (intervalul percentilei 25-75) a fost de 900 mg/g (540-1515 mg/g). Tensiunile arteriale medii generale sistolice și diastolice au fost de 127 (15) și, respectiv, 79 (11) mm Hg. Urmărirea mediană a fost de 2,1 ani (minim-maxim, 0,025–3,2 ani).

Efectele dapagliflozin asupra compozitului primar și asupra altor obiective

Rezultatul compozit primar a avut loc la 6 (4 la sută) participanți din grupul dapagliflozin și la 20 (15 la sută) participanți din grupul placebo (HR, 0,29 [IC 95 la sută, {{9 }}.12–0.73]; P=0,005; Figurile 1a și 2). Diferența de risc absolut a fost de 10,7% [95% CI, 17,6% până la 3,7%]). Am observat rezultate similare pentru secundarrinichi-rezultat specific (HR, 0,24 [IC 95 la sută, 0.09– 0,65; P ¼ 0.{{18 }}{{20}}2]; figurile 1b și 2). Cinci participanți (4 la sută) din grupul dapagliflflozin și 16 (12 la sută) din grupul placebo au dezvoltat ESKD în timpul studiului (HR, 0,30 [95 la sută CI, 0,11–0,83]; Nu a existat nicio dovadă că efectul dapagli P ¼ 0,014; Figura 2).

Nu a existat nicio dovadă că efectul daunei P ¼ 0.014; Figura 2). înghețate pe obiectivul final compozit primar au diferit între subgrupuri definite de categoriile de referință prespecificate eGFR și UACR (Figura 3). În comparație cu participanții cu eGFR 45 ml/min per 1,73 m2 sau UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g. În aceste subgrupuri cu risc ridicat, HR pentru rezultatul compozit primar a fost 0,41 (IC 95%, 0,15–1,14) și 0,27 (IC 95%, 0,09–0,82). Diferențele de risc absolut pentru rezultatul compozit primar la participanții cu eGFR inițial<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g

au fost 9,2 la sută (IC 95 la sută, 20.{0 la sută la 1,5) și 18,3 la sută (IC 95 la sută, 31,0 la sută la 5,7 la sută ).

Analize de sensibilitate pentru obiectivul principal Efectele dapagliflozinului în rândul participanților cu biopsie doveditănefropatie IgAau fost în concordanță cu analizele generale; HR pentru obiectivul final compozit primar a fost {{0}},28 (IC 95%, 0,11–0,72; P=0,005) și pentru secundarrinichi- finalul specific a fost 0,23 (IC 95 la sută, 0.{09–0,63; P=0,002; Figura 1c și d).

Când a fost investigat efectul dapagliflozinului asupra obiectivului primar compus la participanții cunefropatie IgApe baza stării lor de diabet la momentul inițial, a existat un efect consistent la cei fără diabet (HR [95% CI], 0.32 [0.13–0.82]; P ¼ 0.013). În cei 38 de participanți cunefropatie IgAși diabet de tip 2 la momentul inițial, a existat un singur eveniment (la un participant randomizat la placebo) și, prin urmare, nu a putut fi efectuată o analiză mai detaliată.

Efectele dapagliflozinului asupra rezultatelor continue

Pantele eGFR cele mai mici pătrate de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului în grupurile tratate cu dapagliflozin și placebo au fost 3,5 (SE, 0,5) și 4,7 (SE, 0,5) ml/min per 1,73 m2 pe an, respectiv, rezultând o diferență între grupuri de 1,2 ml/min per 1,73 m2 pe an (95% CI, 0.12 până la 2,51 ml/min pe 1,73 m2 pe an; Figura 4a). În primele 2 săptămâni, reducerea eGFR a fost mai mare în grupul tratat cu dapagliflozin decât în ​​grupul placebo (3,4 [0,4] vs. 0,5 [0,4] ml/ min la 1,73 m2). Ulterior, modificarea medie anuală a eGFR a fost mai mică cu dapagliflozin comparativ cu placebo (2,2 [{{40}},5] și, respectiv, 4,6 [0,47]), rezultând o diferență între grupuri de 2,4 ml/min. pe 1,73 m2 pe an (95 la sută CI, 1,08–3,71 ml/min pe 1,73 m2 pe an).

La momentul inițial, mediana UACR (intervalul percentilei 25–75) în grupurile tratate cu dapagliflozin și placebo a fost de 890 (558–1472) mg/g și 903 (5{01– 1633) mg/g, respectiv. Diferența procentuală medie în UACR între daune înghețate și placebo în luna 4 a fost de 35,0 la sută (IC 95 la sută, 51,0 la sută la 18,9 la sută; P <0,001 ).="" această="" diferență="" în="" uacr="" a="" fost="" susținută="" pe="" tot="" parcursul="" urmăririi,="" rezultând="" o="" diferență="" medie="" pe="" cel="" puțin="" pătrate="" a="" modificării="" față="" de="" valoarea="" inițială="" a="" uacr="" între="" dapagliflozin="" și="" placebo="" în="" timpul="" urmăririi="" de="" 26%="" (ic="" 95%,="" 37,0%="" la="" 14,0%;="" p=""><0,001) figura="">

La momentul inițial, nivelurile medii ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice în grupurile tratate cu dapagliflozin și placebo au fost de 127,7 mm Hg și 127,0 mm Hg și, respectiv, 78,7 mm Hg și, respectiv, 79,5 mm Hg. În timpul urmăririi, tensiunea arterială a fost mai mică la pacienții randomizați la dapagliflozin. Diferența medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice între grupurile tratate cu dapagliflozin și placebo a fost de 3,5 (IC 95%, 5,7 1,3; P=0.002) și 2,2 (IC 95%, 3,70,8). P=0,003) mm Hg, respectiv (Figura 4c și d).

Siguranță

În general, evenimentele adverse care au dus la întreruperea medicamentelor de studiu au fost similare în grupurile tratate cu dapagliflozină și placebo. Au existat mai puține evenimente adverse grave cu dapagliflozin comparativ cu placebo (Tabelul 2). Niciunul dintre participanți nu a dezvoltat hipoglicemie majoră. Nu au existat evenimente de cetoacidoză diabetică.

DISCUŢIE

DAPA-boală cronică de rinichistudiu a evaluat efectul dapagliflozin, 10 mg, la pacienți cuboală cronică de rinichidatorită mai multor etiologii subiacente diferite, toate având albuminurie. Cauzele raportate de anchetator aleboală cronică de rinichiau fost colectate la momentul înscrierii participanților. După diabeticnefropatieși ischemic/hipertensivnefropatie, participanții cunefropatie IgA(n=270) a cuprins al treilea grup ca mărime cu un singur specificrinichiboala.19 Diagnosticul IgAnefropaties-a bazat pe orinichibiopsie la 94% dintre acești participanți. În această analiză prespecificată, demonstrăm că, printre participanții cunefropatie IgA, dapagliflozin a redus riscul rezultatului primar compus cu 71 la sută, iar cel secundarrinichi-rezultat specific cu 75 la sută . Acceptând că acest studiu a inclus un mic subgrup de DAPA-boală cronică de rinichiparticipanților și că numărul de evenimente a fost, de asemenea, mic, fără nicio încercare prealabilă a vreunui agent terapeuticnefropatie IgAa demonstrat un efect de această amploare.

Criteriile de includere pentru DAPA-boală cronică de rinichia cerut participanților să primească o doză stabilă de IECA sau ARB timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de înscrierea la studiu, cu excepția cazului în care aceste medicamente au fost contraindicate. Ghidurile internaționale actuale recomandă utilizarea IECA/ARA la pacienții cunefropatie IgAand proteinuria (>1 g/d) cu titrare crescută în funcție de tensiunea arterială.6 Dovezi pentru utilizarea terapiei ACEi/ ARB înnefropatie IgAse bazează în mare parte pe studii mici de scurtă durată care demonstrează modificări favorabile ale parametrilor biochimici, fără niciun studiu care să demonstreze o reducere a progresiei cătrerinichieșec.22–24 Beneficiile terapiei IECA/ARB sunt susținute și de date extrapolate din studii mai mari care au inclus o gamă mai largă de pacienți cu nediabetici.rinichiboală și albuminurie.25,26 Având în vedere raritatea studiilor bazate pe evenimente înnefropatie IgA, clinicienii și pacienții sunt susceptibili de a saluta o nouă abordare terapeutică care poate fi utilizată ca adjuvant la tratamentul IECA/ARA (sau în cazul în care tratamentul IECA/ARA este contraindicat).

DAPA-boală cronică de rinichiStudiul a exclus participanții care au primit imunoterapie pentru primar sau secundarrinichiboala în decurs de 6 luni înainte de înscriere. Mai multe studii clinice înnefropatie IgAau evaluat regimuri imunosupresoare. O meta-analiză publicată în 2012 a sugerat că au rezultat beneficii din utilizarea terapiei cu corticosteroizi, dar s-a remarcat că studiile incluse în meta-analiză au fost mici și de proastă calitate, cu rezultate adverse neraportate pe deplin.27 De atunci, mai mari. studiile clinice au abordat rolul steroizilor în managementulnefropatie IgA. Evaluarea terapeutică a steroizilor înIgANefropatieStudiul global (TESTING) a recrutat 262 de participanți cu un eGFR de 20 până la 120 ml/min per 1,73 m2 și proteinurie, randomizați la metilprednisolon oral (0,6–0,8 mg/kg pe zi) sau egal placebo timp de 2 luni, înainte de înțărcare peste 4 până la 6 luni.28 Obiectivul principal compozit a fost ESKD sau o scădere cu 40% a eGFR, care nu a putut fi pe deplin evaluată deoarece studiul a fost încheiat devreme din cauza unui exces de evenimente adverse grave care au apărut în participanții randomizați la metilprednisolon. De atunci, recrutarea a reluat cu un regim de steroizi modificat (ClinicalTrials.gov NCT01560052). Terapia de susținere versus terapia imunosupresoare a progresivuluiNefropatie IgA (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40 la sută) după până la 10 ani de urmărire.

O abordare alternativă a imunosupresiei este utilizarea unei formulări a budesonidei glucocorticoid care vizează țesuturile limfoide asociate mucoasei din intestin. Într-un studiu de fază 2b care a înrolat 150 de pacienți, Efectul Nefecon la pacienții cuNefropatie IgAStudiul cu risc de dezvoltare a bolii renale în stadiu terminal (NEFIGAN), budesonida a redus raportul proteină urinară/creatinină și a stabilizat scăderea eGFR în comparație cu placebo la pacienții care primesc deja IECA/ARA.31 Medicamentul este acum evaluat într-o fază 3 în curs de desfășurare. (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03643965).32 Alte abordări terapeutice potențiale, dintre care unele sunt evaluate în studiile în curs, includ inhibarea endotelinei-1 (NCT04663204 și NCT04573478), inhibarea și activarea complementului inhibitori de proteazom.

Descoperirile noastre înnefropatie IgAsubgrupul DAPAboală cronică de rinichisunt în concordanță cu constatările din alte studii mecanice mai mici ale inhibitorilor SGLT2 la pacienții fără diabet zaharat.16 Într-un studiu mic, încrucișat, care a inclus pacienți cu proteinuriboală cronică de rinichidar fără diabet, dintre care aproape 50 la sută aveaunefropatie IgA, 10 mg de dapagliflozin a condus la un termen scurt, dar reducerea reversibilă a ratei de filtrare glomerulară măsurată, sugerând că dapagliflozinul reduce presiunea intraglomerulară în concordanță cu observațiile la pacienții cu diabet zaharat. În plus, studiul a arătat că dapagliflozin a redus greutatea corporală și a crescut hematocritul, sugerând creșterea glicozuriei și a natriurezei.16 Se crede că aceste modificări fiziologice păstrează pe termen lung.rinichifuncția la pacienții cu și fără diabet zaharat de tip 2, așa cum sa observat în studiul actual. Deși mecanismele prin care inhibitorii SGLT2 protejeazărinichifuncția nu sunt pe deplin înțelese, alte căi propuse includ suprimarea inflamației și fibrozei, posibil prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și reduceri ale ischemiei înrinichi.

Descoperirile noastre au implicații clinice pentru managementul pacienților cunefropatie IgAcare împărtășesc caracteristicile clinice ale participanților la studiu și care sunt deja sub terapie de blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

DAPA-boală cronică de rinichieste primul studiu bazat pe evenimente a unui inhibitor SGLT2 care include pacienți cuboală cronică de rinichidatorită unei game de etiologii subiacente, inclusiv pacienții cunefropatie IgAși pentru a demonstra un efect benefic asupra efectelor adverse majorerinichievenimente. Am demonstrat o diferență semnificativă de risc absolut în rezultatul compozit primar al studiului, care sa extins la cei cu eGFR inițial mai scăzut și albuminurie inițială mai mare. Dapagliflozin a fost bine tolerat înnefropatie IgApopulație, confirmând profilul său de siguranță stabilit. Clinicienii vor fi liniștiți de faptul că nu au existat cazuri de cetoacidoză diabetică sau hipoglicemie majoră la participanții cunefropatie IgAprimind dapagliflozin. Deși aceste rezultate sunt încurajatoare, EMPA în curs de desfășurareRINICHIproces (Studiul inimii șiRinichiProtecție cu Empagliflozin; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03594110) a recrutat o populație mai mare deboală cronică de rinichipacienți și este probabil să arunce mai multă lumină asupra siguranței inhibitorilor SGLT2 la pacienții cunefropatie IgA.

Cistanchepoate face fațăIgAnefropatieși protejeazărinichi.

În ceea ce privește limitările, DAPA-boală cronică de rinichistudiul nu a fost conceput special pentru a testa ipoteza noastră la pacienții cuIgA nefropatie(de exemplu, nu aveam date disponibile despre scorul MEST-C), iar dimensiunea relativ mică a eșantionului din acest subgrup a limitat precizia estimărilor efectelor tratamentului asupra obiectivelor studiului. Cu toate acestea, analiza prezentată aici a fost inclusă în designul original al studiului, fără a se ști a priori cu câți participanținefropatie IgAîn cele din urmă ar fi înscris. Am aflat abia după ce recrutarea a fost finalizată că cel mai mare număr de participanți cu boala glomerulară au avut un diagnostic denefropatie IgA. O altă limitare este că 6 procente (16) din IgAnefropatieparticipanții nu au suferit arinichibiopsie. Diagnosticul denefropatie IgAla acești participanți s-a bazat pe perspicacitatea clinică a investigatorului, iar unii sau toți au avut un alt glomerul saurinichiboala. Excluderea acestor 16 pacienți nu a modificat concluziile noastre. În plus, deși ne-am fi dorit să fi evaluat mortalitatea și obiectivele cardiovasculare la participanții cunefropatie IgA, doar 3 participanți au murit (2 de boli cardiovasculare) și doar 1 participant a fost spitalizat pentru insuficiență cardiacă. Astfel, numărul mic de evenimente a împiedicat capacitatea noastră de a evalua efectul dapagliflozinului asupra acestor efecte înnefropatie IgAsubgrup. O altă limitare a fost că datele eGFR nu au fost colectate după întreruperea medicamentului de studiu. Prin urmare, nu am putut determina dacă reducerile inițiale ale eGFR au fost reversibile după întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. În cele din urmă, deși constatările în acest subgrup special de participanți cunefropatie IgAsunt robuste, nu am investigat efectele dapagliflozinului la pacienții cu normoalbuminurie sau cu rată normală de filtrare glomerulară și, prin urmare, aplicabilitatea datelor actuale la o populație mai largă poate fi limitată.

Concluzie

În concluzie, această analiză prespecificată a DAPA-boală cronică de rinichistudiul demonstrează că la pacienţii cunefropatie IgA, atunci când este adăugată la terapia IECA/ARB, dapagliflozin reduce semnificativ și substanțial riscul decronicboală de rinichiprogresie cu profil de siguranță favorabil.

REFERINȚE

David C. Wheeler, Departamentul de Medicină Renală, University College London, Londra, Marea Britanie și etc;RinichiInternational (2021) 100, 215–224;