Coagularea, receptorii activați de protează și boala renală diabetică: lecții de la șoarecii cu deficit de ENOS

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Coagularea, receptorii activați de protează și boala renală diabetică: lecții de la șoareci cu deficit de eNOS

Yuji Oe,1 Mariko Miyazaki1 și Nobuyuki Takahashi2

1Divizia de Nefrologie, Endocrinologie și Medicină Vasculară, Tohoku University Graduate School of

Medicină, Sendai, Miyagi, Japonia

2Divizia de Farmacologie Clinică și Terapie, Universitatea Tohoku, Școala Absolventă de Științe Farmaceutice și Facultatea de Științe Farmaceutice, Sendai, Miyagi, Japonia

Se știe că disfuncția endotelială a oxidului nitric sintaza (eNOS) exacerbează progresia și prognosticul bolii renale diabetice (DKD). Unul dintre mecanismele prin care se realizează acest lucru este că nivelurile scăzute de eNOS sunt asociate cu hipercoagulabilitatea, care favorizează leziunile renale. În cascada de coagulare extrinsecă, factorul tisular (factorul III) și factorii de coagulare din aval, cum ar fi factorul activ X (FXa), exacerbează inflamația prin activarea receptorilor activați de protează (PAR). Recent, s-a demonstrat că lipsa sau reducerea expresiei eNOS la șoarecii diabetici, ca model de DKD avansat, crește nivelurile factorului de țesut renal și expresiile PAR1 și 2 în rinichii lor. În plus, inhibarea farmaceutică sau ștergerea genetică a factorilor de coagulare sau a PAR au ameliorat inflamația în DKD la șoarecii lipsiți de eNOS. În această revizuire, rezumăm relația dintre eNOS, coagulare și PAR și propunem o nouă opțiune terapeutică pentru gestionarea pacienților cu DKD.

Cuvinte cheie: glomeruloscleroza diabetică; factor Xa; inflamaţie; factor tisular

Tohoku J. Exp. Med., 2021 septembrie, 255 (1), 1-8.

Extractul de Cistanche poate ajuta foarte bine cu bolile de rinichi

Numărul de pacienți cu boală renală diabetică (DKD) este în creștere la nivel mondial (de Boer și colab. 2011; Kainz și colab. 2015; Ogurtsova și colab. 2017). DKD este una dintre cauzele majore de mortalitate la pacienții cu complicații diabetice (Afkarian et al. 2013). În plus, DKD este proagresiv și este principala cauză a bolii renale în stadiu terminal care necesită terapie de substituție renală (Gregg și colab. 2014; Liyanage și colab. 2015). În Japonia, nefropatia diabetică reprezintă mai mult de 39% dintre pacienții noi care fac dializă (Nitta et al. 2020). Prin urmare, este necesară dezvoltarea de noi opțiuni terapeutice pentru a gestiona pacienții cu DKD.

Există un interes din ce în ce mai mare pentru rolul sistemului de coagulare în patogenia DKD. Hipercoagulabilitatea este asociată cu DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Un nivel crescut de fibrinogen în sânge s-a dovedit a fi asociat cu rata de filtrare glomerulară estimată scăzută, proteinurie ridicată și leziuni histologice severe și a fost un predictor al progresiei către boala renală în stadiu terminal (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang et al. 2018). Unele studii au arătat o corelație între nivelul de D-dimer, un produs de degradare a fibrinei și disfuncția renală în DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). Hipercoagulabilitatea în DKD este probabil determinată de mai mulți factori. De exemplu, sistemul renină-angiotensină-aldosteron activează factorul tisular (TF, factor III) și crește evenimentele trombotice (Dielis et al. 2005). În caz contrar, hiperglicemia, dislipidemia, inflamația sau disfuncția endotelială sunt implicate în starea pro-trombotică sub patogeneza DKD (Goldberg 2009).

Disfuncția endotelială este prezentă în DKD care favorizează complicațiile microvasculare (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Producția deteriorată de oxid nitric sintază (eNOS) sau reducerea activității eNOS (de exemplu, fosforilarea afectată a eNOS) este un semn distinctiv al disfuncției endoteliale în DKD (Nakagawa și colab. 2011; Cheng și colab. 2012). Am arătat că o pierdere a expresiei eNOS a fost legată de creșterea nivelului TF și de activitatea sistemului de coagulare extrinsecă (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), care este strâns asociată cu evenimentele trombotice la pacienții cu rinichi cronic. boli (Kolachalama et al. 2018).

proteazele de coagulare, cum ar fi factorul activ FVII (FVIIa), factorul activ (FXa) și trombina, care sunt prezente în cascada de coagulare extrinsecă, mediază leziunile tisulare printr-un mecanism dependent de receptorul activat de protează (PAR) (Madhusudhan și colab. 2016; Posma et al. 2019). În această revizuire, rezumăm constatările obținute de la șoarecii diabetici fără eNOS și discutăm relația dintre calea coagulare-PAR, nivelurile eNOS și patogeneza DKD.

Factor tisular/Calea receptorilor activați de protează

Factorul tisular (TF), cunoscut sub numele de factor III, este o proteină transmembranară de 47 kDa care interacționează cu factorul VII (FVII) (Grover și Mackman 2018). Complexul TF/FVIIa este un activator al cascadei de coagulare extrinsecă și catalizează activarea FX și FIX. FXa și cofactorul V activat (FVa) formează un complex protrombotic care generează trombina. În cele din urmă, trombina transformă fibrinogenul în fibrină, ducând la formarea de trombi (Grover și Mackman 2018). TF este exprimat atât în ​​celulele musculare netede vasculare, cât și în fibroblastele adventițiale. În condiții inflamatorii, expresia sa este indusă în celulele endoteliale sau în celulele circulante, cum ar fi monocitele (Østerud și Bjørklid 2006).

Receptorii activați de protează (PAR) sunt membri ai superfamiliei receptorilor cuplați cu proteina G, care cuprinde patru proteine ​​PAR (PAR1-4). PAR-urile suferă clivaj de către proteaze la capătul N-terminal și sunt activate la legarea la un nou capăt N-terminal care conține un ligand legat. Cei patru membri ai PAR (PAR1-4) sunt activați de proteazele de coagulare specifice: complexul TF și FVIIa activează PAR2, factorul Xa activează atât PAR1, cât și PAR2, iar trombina activează PAR1, PAR3 și PAR4 (Camerer și colab. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier și Ruf 2012; Zhao și colab. 2014). Relația dintre TF, proteazele de coagulare și PAR este prezentată în Fig. 1.

Se știe că PAR-urile sunt exprimate pe scară largă în celulele renale și sunt implicate în patofiziologia leziunii renale. Atât PAR1 cât și PAR2 sunt exprimate în celule endoteliale glomerulare, celule mezangiale și celule tubulare renale derivate de la om sau șoareci; PAR2, PAR3 și PAR4 sunt exprimate în podocitele umane; PAR1, PAR3 și PAR4 sunt exprimate în podocitele murine (Tanaka și colab. 2005; Vesey și colab. 2005; Madhusudhan și colab. 2012; Dong și colab. 2015; Madhusudhan și colab. 2016).

Deși efectele dăunătoare sau protectoare ale PAR în leziunile renale au fost demonstrate, acumularea de date sugerează că PAR exacerbează inflamația prin stimularea producției de citokine și chemokine (Rothmeier și Ruf 2012; Isermann 2017; Posma și colab. 2019). În concordanță cu această descoperire, agoniştii PAR1 și PAR2 promovează expresia mediatorilor inflamatori, cum ar fi proteina chemotactică monocitară 1 (MCP1) și inhibitorul activatorului de plasminogen-1 (PAI{-1) și profibrotic molecule din celulele tubulare endoteliale, mezangiale și renale (Vesey și colab. 2005; Vesey și colab. 2013; Ellinghaus și colab. 2016; Waasdorp și colab. 2016; Oe și colab. 2019). În studiile in vivo, lipsa PAR1 sau prezența inhibitorilor PAR1 a redus inflamația în modelele de glomerulonefrită semilună sau de leziune obstructivă a rinichilor (Cunningham și colab. 2000; Waasdorp și colab. 2019; Lok și colab. 2020). În mod similar, efectele terapeutice ale inhibării PAR2 în leziunile renale au fost însoțite de o reducere a inflamației la rinichi (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Polimorfismele endoteliale de sintază de oxid nitric în DKD

Oxid nitric sintaza endotelial (eNOS) este una dintre cele trei izoforme NOS și contribuie la producerea de NO în endoteliul vascular (Walford și Loscalzo 2003). NO produs de eNOS în endoteliul vascular

Fig. 1. Relația dintre factorii de coagulare și receptorii activați de protează (PAR).

În cascada de coagulare extrinsecă, factorul tisular (TF) și complexul FVII activ (FVIIa) activează receptorul 2 activat de protează (PAR2), FX activ (FXa) activează atât PAR1, cât și PAR2, iar trombina vizează PAR1, PAR3 și PAR4. Scindarea secvenței N-terminale a PAR de către proteazele de coagulare dezvăluie o nouă secvență N-terminală care acționează ca un ligand legat și promovează inflamația.

joacă un rol crucial în reglarea relaxării vasculare, antiinflamație și prevenirea formării trombilor (Walford și Loscalzo 2003). Expresia afectată a eNOS este asociată cu dezvoltarea DKD. Meta-analizele efectuate recent pe oameni au arătat că G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744) și intronul 4b/4a ​​(rs{{869109213) în genele eNOS (NOS3) sunt strâns asociate cu dezvoltarea DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). Dintre aceste variante, rolul polimorfismului G894T (Glu298Asp) în funcția eNOS a fost bine caracterizat. Producția redusă de NO sau acumulare de nitriți a fost indicată în celulele CHO transfectate cu 298Asp comparativ cu cele cu 298Glu (Noiri și colab. 2002). În mod colectiv, aceste rezultate indică faptul că producția redusă de NO prin disfuncția eNOS este importantă pentru progresia DKD la om.

Șoarecii diabetici care nu au eNOS ca model de nefropatie diabetică umană

Stabilirea unor modele preclinice de încredere, asemănătoare DKD umană, este esențială pentru studiul unor noi opțiuni terapeutice. Pe baza dovezilor care arată o asociere între polimorfismul eNOS și DKD, mai multe studii au demonstrat că modelele knock-out eNOS de tip I și tip II DM sunt unele dintre modelele de succes care imită DKD umană (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). S-a demonstrat că șoarecii diabetici induși de streptozotocină fără eNOS dezvoltă albuminurie severă, expansiune mezangială, îngroșarea membranei bazale glomerulare și hialinoză arteriolară, asemănătoare cu DKD umană (Nakagawa et al. 2007). În mod similar, șoarecii diabetici de tip II (DB/DB) lipsiți de eNOS au prezentat glomeruloscleroză și albuminurie severe (Zhao și colab. 2006).

TF crescut la șoarecii diabetici lipsiți de eNOS

NO inhibă formarea trombilor și agregarea trombocitelor (Walford și Loscalzo 2003). Deoarece a fost observată formarea de tromb glomerular la șoarecii diabetici lipsiți de eNOS (Nakagawa și colab. 2007), expresia afectată a eNOS este probabil asociată cu creșterea coagulării dependente de TF. Asocierea dintre eNOS și TF în DKD a fost abordată în rapoartele noastre anterioare (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Fig. 2).

Reducerea sau lipsa expresiei eNOS crește activitatea TF renală la șoarecii Akita diabetici

Am caracterizat expresia TF la șoarecii diabetici Akita (Ins2Akita/ plus ), un model de tip I DM, cu diferite niveluri de expresie ale eNOS (eNOS plus/plus, eNOS plus/- și eNOS-/-) (Wang et al. 2011a ). Am descoperit că severitatea DKD a fost asociată cu o expresie redusă a eNOS. Excreția urinară de albumină, glomeruloscleroza și reducerea ratei de filtrare glomerulară au fost exacerbate în următoarea ordine: eNOS plus/plus; Ins2Akita/ plus < enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="">< enos-/-;="" ins2akita/="" plus="" .="" interesant,="" expresia="" și="" activitatea="" rinichilor="" tf="" au="" fost="" crescute="" în="" enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" și="" enos-/-;="" soareci="" ins2akita/="" plus="" comparativ="" cu="" cei="" din="" enos="" plus="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" soareci.="" depunerea="" de="" fibrină="" glomerulară="" a="" fost="" de="" asemenea="" remarcabilă="" în="" enos="" plus="" ;="" ins2akita/="" plus="" și="" enos-/-="" ;="" ins2akita/="" plus="" soareci.="" în="" plus,="" expresia="" arnm="" tf="" renală="" a="" fost="" corelată="" cu="" severitatea="" bolii,="" excreția="" urinară="" de="" albumină="" și="" expresia="" citokinelor="" inflamatorii="">

Anticorpii neutralizanți împotriva TF ameliorează inflamația la rinichii diabetici în

eNOS-Knockout Mouse

O creștere a coagulării dependente de TF este asociată cu o inflamație crescută (Witkowski et al. 2016). Inhibarea sistemului de coagulare dependent de TF a ameliorat bolile inflamatorii, cum ar fi sepsisul indus de LPS (Pawlinski et al. 2010). Pentru a elucida legătura cauzală dintre inflamație și TF în DKD, am examinat efectul pe termen scurt al anticorpilor de neutralizare împotriva TF asupra inflamației rinichilor diabetici la șoarecii cu deficit de eNOS (Li et al. 2010). Rezultatele au arătat că administrarea de anticorpi anti-TF a redus semnificativ nivelurile de expresie renală ale genelor legate de inflamație și fibroză, cum ar fi ARNm Tnfa, Ccl2, Tgfb și Col4 în rinichii de șoarece timp de patru zile după neutralizarea TF.

Inhibitorul de coagulare FXa ameliorează leziunea renală la șoarecii diabetici lipsiți de eNOS

Coagularea FXa, situată în aval de TF/VIIa, contribuie, de asemenea, la inflamație prin căile dependente de PAR. Rolul său în DKD a fost demonstrat în mai multe modele animale. Sumi și colab. (2011) au demonstrat că fondaparinux, un inhibitor FXa, a redus nivelurile de proteine ​​urinare, hipertrofia glomerulară și depunerea de fibrină la șoarecii DB/DB. Efectul terapeutic al inhibării FXa la șoarecii DKD lipsiți de eNOS a fost demonstrat de grupul nostru (Oe et al. 2016). Edoxaban (50 mg/kg/zi), un inhibitor oral de FXa, a fost administrat la eNOS-/-; Soareci Ins2Akita/ plus timp de trei luni, iar rezultatele au arătat ameliorarea leziunilor histologice, cum ar fi proliferarea matricei mezangiale. Nivelurile de expresie ale genelor inflamatorii în rinichi au fost reduse de edoxaban (Tabelul 1). FXa activează atât PAR1, cât și PAR2. Pentru a elucida mecanismul leziunii renale mediate de FXa, am demonstrat că efectele antiinflamatorii ale inhibitorilor de FXa sunt similare cu cele găsite la șoarecii PAR2-/- și șoarecii PAR{2-/- cu inhibitori FXa. . Aceste descoperiri au sugerat că FXa a cauzat probabil inflamație printr-un mecanism dependent de PAR2-în DKD. În schimb, edoxabanul nu a îmbunătățit leziunea glomerulară în eNOS plus/plus; Șoarecii Ins2Akita/ plus, sugerând că efectul terapeutic al inhibării FXa a fost asociat cu hipercoagulabilitatea dependentă de eNOS la șoarecii cu diabet de tip I.

Alți factori de coagulare în DKD

Deoarece trombina vizează PAR1, care progresează inflamația vasculară (Chen și Dorling 2009), trombina probabil exacerbează DKD. Cu toate acestea, rolurile protectoare sau dăunătoare ale trombinei în patogeneza DKD au fost demonstrate; trombina în doză mică (50 pM) este prevenită, în timp ce trombina în doză mare (20 nM) a agravată, apoptoza indusă de glucoză în podocite (Wang et al. 201lb). Efectele inhibitorilor de trombină, cum ar fi dabigatranul, asupra șoarecilor diabetici lipsiți de eNOS ar trebui elucidate în viitor.

Fibrinogenul este implicat în diferite stări inflamatorii. Interesant este că reducerea parțială sau absența fibrinogenului a fost benefică pentru modelele de ischemie-reperfuzie renală sau pentru fibroza obstructivă a rinichilor (Sorensen et al.2011; Craciun et al, 2014). Deoarece depunerea de fibrină glomerulară este crescută la șoarecii diabetici lipsiți de eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al.2010; Wang et al.201la), elucidarea rolului său în patogeneza DKD merită cercetări suplimentare.

Tabelul 1. Efectele factorului tisular (TF), factorului de coagulare Xa (FXa) și inhibării receptorului activat de protează (PAR) la șoarecii cu boală renală diabetică (DKD) cu expresie redusă sau lipsită de eNOS.

Exprimarea PAR1 și PAR2 la șoarecii diabetici lipsiți de eNOS

Expresia crescută a PAR este asociată cu o leziune renală. Noi și alții am demonstrat că nivelurile de expresie ale ARNm Par1 și/sau Par2 au fost crescute la modelele animale cu nefropatie diabetică, leziuni renale induse de adenină, fibroză renală obstructivă și leziuni renale induse de cisplatină (Chung et al. 2013; Hayashi și colab. 2016; Oe și colab. 2016; Watanabe și colab. 2019). În plus, nivelurile de proteină PAR2 glomerulară au fost crescute la șoarecii DB/DB, un model de tip II DM (Sumi et al. 2011). Am demonstrat asocierea dintre expresia PAR și deficiența eNOS la șoarecii diabetici (Oe et al. 2016). Nivelul de expresie al ARNm Par1 a fost semnificativ mai mare în eNOS-/-; Ins2Akita/ plus șoareci decât în ​​eNOS−/−; Soareci Ins2Akita/ plus și non-DM. În mod similar, expresia Par2 a fost semnificativ mai mare în eNOS-/-; Soareci Ins2Akita/ plus decât la șoarecii non-DM. În schimb, nivelurile de ARNm Par4 nu au diferit între genotipuri. Lipsa eNOS exacerbează inflamația în DKD (Wang și colab. 2011a). Deoarece citokinele proinflamatorii cresc PAR-urile (Nystedt et al. 1996), inflamația crescută cauzată de lipsa eNOS probabil induce expresia Pars renală în DKD. În mod colectiv, rezultatele studiilor noastre au sugerat că nivelurile de expresie ale PAR1 și PAR2, similar cu cazul TF, au fost crescute în rinichii diabetici atunci când eNOS lipsea (Fig. 2).

Deleția PAR2 a ameliorat leziunea renală diabetică la șoareci cu eNOS redus

Noi și alții am abordat rolul PAR2 în DKD în studiile anterioare. Deleția Par2 nu a afectat leziunea glomerulară la șoarecii Akita diabetici de tip sălbatic (Ins2Akita/plus) cu eNOS (Oe et al. 2016). În plus, șoarecii diabetici induși de STZ fără PAR2 au prezentat albuminurie redusă în comparație cu șoarecii diabetici de tip sălbatic, dar expansiunea mezangială a crescut (Waasdorp și colab. 2017). În mod colectiv, aceste rezultate demonstrează că nu există efecte terapeutice ușoare ale inhibării PAR2 asupra leziunii renale în modelele precoce și ușoare de DKD. În schimb, am demonstrat efectele deficienței PAR2 asupra DKD la șoarecii Akita diabetici cu expresie redusă a eNOS (eNOS plus /-; Ins2Akita/plus) (Oe et al. 2016). Lipsa PAR2 a redus semnificativ nivelurile de excreție urinară de albumină, expansiunea mezangială și grosimea GBM. Nivelurile de expresie ale genelor proinflamatorii și legate de fibroză, inclusiv Tnfa, Tgfb și Col4, au fost, de asemenea, reduse în rinichii de șoarece. Aceste constatări sugerează că PAR2 este patogen nu la început, ci în leziunea glomerulară diabetică relativ avansată cauzată de deficiența eNOS (Tabelul 1).

Blocarea duală a PAR1 și PAR2 la șoarecii diabetici cu eNOS redus

Am demonstrat că PAR1 și PAR2 contribuie în mod cooperant la patogeneza DKD (Mitsui et al. 2020). În acest studiu, șoarecii Akita cu diabet de tip I de sex masculin heterozigoți pentru eNOS (Ins2Akita/ plus; eNOS plus /-) au fost utilizați ca model de DKD. Acești șoareci au fost tratați cu vehicul, antagonist PAR1 (E5555, 60 mg/kg/zi), antagonist PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/zi) sau E5555 plus FSLLRY timp de 4 săptămâni. Administrarea numai a antagonistului PAR1 sau PAR2 a atenuat leziunea glomerulară, cum ar fi expansiunea mezangială și depunerea de colagen IV, în comparație cu administrarea vehiculului. S-au observat efecte terapeutice sinergice atât ale inhibării PAR1 cât și ale PAR2, iar raportul albumină urinară la creatinina a fost redus semnificativ atunci când atât PAR1 cât și PAR2 au fost blocate cu E5555 plus FSLLRY în comparație cu administrarea vehiculului. În plus, blocarea duală a PAR1 și PAR2 de către E5555 plus FSLLRY a ameliorat sinergic prejudiciul histologic, inclusiv expansiunea mezangială, infiltrarea macrofagelor glomerulare și depunerea de colagen de tip IV. Nivelurile de expresie ale genelor legate de inflamație și fibroză în rinichi au fost, de asemenea, reduse (Tabelul 1).

Ne-am concentrat asupra efectelor proinflamatorii ale agoniştilor PAR1 şi PAR2 asupra celulelor endoteliale umane (Mitsui et al. 2020). Rezultatele au arătat că stimularea atât cu agoniştii PAR1 cât şi cu PAR2 a crescut sinergic nivelurile de expresie ale ARNm MCP1 şi PAI1. Efectul agonistului PAR1 a fost blocat de un inhibitor NF-kB, în timp ce cel al agonistului PAR2 a fost blocat de inhibitorii NF-kB și MAPK. Colectiv, PAR1 și PAR2 contribuie în mod cooperant la inflamația vasculară și DKD prin diferite căi de semnalizare (Fig. 3).

Concluzie

În această revizuire, ne-am concentrat pe relația dintre calea protează-PAR de coagulare și deficiența eNOS la șoarecii diabetici. Producția scăzută de eNOS este legată de hipercoagulabilitate și de semnalizare PAR crescută, care sunt dăunătoare în DKD. Aceste constatări pot indica rolul lor patologic în faza avansată sau ulterioară a DKD (de exemplu, cu insuficiență renală și/sau proteinurie masivă). Inhibitorii orali de FXa sunt utilizați pe scară largă pentru a preveni tromboza (Patel și colab. 2011; Robertson și colab. 2015). Utilizarea lor în tratamentul DKD este o opțiune promițătoare. În plus, unii antagoniști PAR1, inclusiv atopaxar și vorapaxar, pot fi utilizați în terapia antiplachetă pentru a preveni sindromul coronarian acut.

Fig. 3. Roluri distincte ale PAR1 și PAR2 în inflamația vasculară și boala renală diabetică (DKD).

În celulele endoteliale umane, agonistul PAR1 crește expresia chemokinelor și citokinelor prin intermediul căii de semnalizare NF-kB, în timp ce agonistul PAR2 le crește prin căile de semnalizare NF-kB și MAPK. PAR1 și PAR2 provoacă sinergic inflamație vasculară prin căi distincte în DKD.

(Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). În plus, există progrese remarcabile în dezvoltarea antagoniștilor PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018) și pot fi noi opțiuni terapeutice pentru tratarea pacienților cu DKD.

Mulțumiri

Acest studiu a fost susținut de Fundația Medicală Gonryo. Dorim să mulțumim Editage (https://www.editage.com) pentru editarea în limba engleză.

Conflict de interese

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Boală renală și risc crescut de mortalitate în diabetul de tip 2. J. Am. Soc. Nefrol., 24, 302-308.

Azushima, K., Gurley, SB și Coffman, TM (2018) Modelarea nefropatiei diabetice la șoareci. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56.

Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Modele de șoarece de nefropatie diabetică. J. Am. Soc. Nefrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Activarea dependentă de factor tisular și factor X a receptorului 2 activat de protează de către factorul VIIa. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 97, 5255-5260.

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Roluri critice pentru trombina în inflamația acută și cronică. J. Tromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126.

Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Îmbunătățirea activității endoteliale de oxid nitric sintetazei întârzie progresia nefropatiei diabetice la șoarecii DB/DB. Kidney Int., 82, 1176-1183.

Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Perspectivă structurală în modularea alosterică a receptorului 2 activat de protează. Nature, 545, 112-115.

Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD și Muruve, DA (2013) Transactivarea receptorului activat de proteinază-2 a receptorului factorului de creștere epidermic și a căilor de semnalizare a factorului de creștere-receptor de transformare contribuie la fibroza renală. J. Biol. Chim., 288, 37319-37331.

Coughlin, SR (2005) Receptorii activați de protează în hemostază, tromboză și biologie vasculară. J. Tromb. Haemost., 3, 1800-1814.

Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL, Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Epuizarea farmacologică și genetică a fibrinogenului protejează de fibroza renală. A.m. J. Physiol. Renal Physiol., 307, F471-484.

Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Holdworth, SR & Tipping, PG (2000) Receptorul 1 activat de protează mediază inflamația renală dependentă de trombină, mediată de celule în glomerulonefrita semilună. J. Exp. Med., 191, 455-462.

Dalla Vestra, M., Mussap, M., Gallina, P., Bruseghin, M., Cernigoi, AM, Saller, A., Plebani, M. & Fioretto, P. (2005) Acute-phase markers of inflammation and glomerular structura la pacientii cu diabet zaharat de tip 2. J. Am. Soc. Nefrol., 16 Suppl 1, S78-82.

de Boer, IH, Rue, TC, Hall, YN, Heagerty, PJ, Weiss, NS & Himmelfarb, J. (2011) Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States. JAMA, 305, 2532-2539.

Dellamea, BS, Pinto, LC, Leitão, CB, Santos, KG & Canani, LH (2014) Polimorfisme ale genei endoteliale de oxid nitric sintază și riscul de nefropatie diabetică: o revizuire sistematică și meta-analiză. BMC Med. Genet., 15, 9.

Dielis, AW, Smid, M., Spronk, HM, Hamulyak, K., Kroon, AA, ten Cate, H. & de Leeuw, PW (2005) Paradoxul protrombotic al hipertensiunii arteriale: rolul reninei-angiotensinei și kalikreinei- sisteme de kinin. Hipertensiune, 46, 1236-1242.

Domingue, CP, Dusse, LM, Carvalho, M., de Sousa, LP, Gomes, KB & Fernandes, AP (2016) Diabet zaharat: legătura dintre stresul oxidativ, inflamație, hipercoagulabilitate și complicații vasculare. J. Complicații ale diabetului, coagulare, eNOS și DKD 7

30, 738-745.

Domingue, CP, Fóscolo, RB, Dusse, LMS, Reis, JS, Carv-asemenea, MDG, Gomes, KB & Fernandes, AP (2018) Asociația diferiților biomarkeri ai funcției renale cu nivelurile de D-dimer la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 mellitus (biomarkeri renali și D-dimer în diabet). Arc. Endocrinol. Metab., 62, 27-33.

Dong, J., Peng, Y., Wang, Y. & Zhang, Y. (2018) Rolurile polimorfismelor genei endoteliale de oxid nitric sintază în diabetul zaharat și complicațiile vasculare asociate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Endocrin, 62, 412-422.

Dong, W., Wang, H., Shahzad, K., Bock, F., Al-Dabet, MM, Ranjan, S., Wolter, J., Kohli, S., Hoffmann, J., Dhople, VM, Zhu, C., Lindquist, JA, Esmon, CT, Gröne, E., Gröne, HJ și colab. (2015) Proteina C activată ameliorează afectarea ischemiei-reperfuzie renală prin restricționarea urinării publice cu proteina de legare a casetei Y-1. J. Am. Soc. Nefrol., 26, 2789-2799.

Du, C., Zhang, T., Xiao, X., Shi, Y., Duan, H. & Ren, Y. (2017) Receptorul activat de protează-2 promovează inflamația epitelială tubulară a rinichilor prin inhibarea autofagiei prin calea de semnalizare PI3K/Akt/mTOR. Biochim. J., 474, 2733-2747.

Ellinghaus, P., Perzborn, E., Hauenschild, P., Gerdes, C., Heit- meier, S., Visser, M., Summer, H. & Laux, V. (2016) Expression of pro- gene inflamatorii în celulele endoteliale umane: comparație între rivaroxaban și dabigatran. Tromb. Res.,

142, 44-51.

Goldberg, RB (2009) Citokine și markeri de inflamație asemănătoare citokinelor, disfuncție endotelială și coagulare dezechilibrată în dezvoltarea diabetului și a complicațiilor acestuia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 94, 3171-3182.

Goto, S., Ogawa, H., Takeuchi, M., Flather, MD & Bhatt, DL; Investigatorii J-LANCELOT (Lecția japoneză de la Antagonizarea efectului celular al trombinei) (2010) Studii de fază II dublu-orb, controlate cu placebo, ale antagonistului receptorului 1 activat de protează E5555 (atopaxar) la pacienții japonezi cu sindrom coronarian acut sau boală coronariană cu risc ridicat. EURO. Heart J., 31 de ani, 2601-2613.

Gregg, EW, Williams, DE și Geiss, L. (2014) Modificări ale complicațiilor legate de diabet în Statele Unite. N. Engl. J. Med., 371, 286-287.

Grover, SP & Mackman, N. (2018) Tissue factor: an essential mediator of hemostasis and trigger of thrombosis. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 38, 709-725.

Han, Y., Tian, ​​L., Ma, F., Tesch, G., Vesey, DA, Globe, GC, Lohman, RJ, Morais, C., Suen, JY, Fairlie, DP & Nikolic-Paterson, DJ (2019) Inhibarea farmacologică a receptorului activat de protează-2 reduce formarea de semilună în nefrita serică nefrotoxică la șobolan. Clin. Exp. Pharmacol. Fiziol., 46,

456-464.

Hayashi, S., Oe, Y., Fushimi, T., Sato, E., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Receptorul 2 activat de protează exacerbează leziunea tubulointerstițială renală indusă de adenină în soareci. Biochim. Biophys. Res. Com.,483, 547-552.

Isermann, B. (2017) Efectele homeostatice ale semnalizării dependente de protează de coagulare și ale receptorilor activați de protează. J. Tromb. Haemost., 15, 1273-1284.

Jiang, Y., Yau, MK, Lim, J., Wu, KC, Xu, W., Suen, JY & Fairlie, DP (2018) Un antagonist puternic al receptorului 2 activat de protează care inhibă funcțiile multiple de semnalizare în cancerul uman celule. J. Pharmacol. Exp. Ther., 364, 246-257.

Kainz, A., Hronsky, M., Stel, VS, Jager, KJ, Geroldinger, A., Dunkler, D., Heinze, G., Tripepi, G. & Oberbauer, R. (2015) Predicția prevalenței boală cronică de rinichi la pacienţii diabetici din ţările Uniunii Europene până în 2025. Nefrol. Apelează. Transplant., 30 Suppl 4, iv113-118.

Kolachalama, VB, Shashar, M., Alousi, F., Shivanna, S., Rijal, K., Belghasem, ME, Walker, J., Matsuura, S., Chang, GH, Gibson, CM, Dember, LM, Francis, JM, Ravid, K. & Chitalia, VC (2018) Axa factorului tisular al receptorului de hidrocarburi dizolvate-aril uremic se asociază cu tromboza după leziuni vasculare la oameni. J. Am. Soc. Nefrol., 29, 1063- 1072.

Li, F., Wang, CH, Wang, JG, Thai, T., Boysen, G., Xu, L., Turner, AL, Wolberg, AS, Mackman, N., Maeda, N. și Takahashi, N. (2010) Expresia crescută a factorului de țesut contribuie la exacerbarea nefropatiei diabetice la șoarecii lipsiți de eNOS hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. J. Tromb. Haemost., 8, 2122-2132.

Lim, J., Iyer, A., Liu, L., Suen, JY, Lohman, RJ, Seow, V., Yau, MK, Brown, L. & Fairlie, DP (2013) Obezitate indusă de dietă, inflamație adipoasă , iar disfuncția metabolică care se corelează cu expresia PAR2 sunt atenuate de antagonismul PAR2. FASEB J., 27 de ani, 4757-4767.

Liyanage, T., Ninomiya, T., Jha, V., Neal, B., Patrice, HM, Okpechi, I., Zhao, MH, Lv, J., Garg, AX, Knight, J., Rodgers, A ., Gallagher, M., Kotwal, S., Cass, A. & Perkovic, V. (2015) Acces la nivel mondial la tratament pentru boala renală în stadiu terminal: o revizuire sistematică. Lancet, 385, 1975-1982.

Lok, SWY, Yiu, WH, Li, H., Xue, R., Zou, Y., Li, B., Chan, KW, Chan, LYY, Leung, JCK, Lai, KN & Tang, SCW

(2020) Antagonistul PAR-1 vorapaxar ameliorează leziunile renale și fibroza tubulointerstițială. Clin. Sci. (Land.), 134, 2873-2891.

Lv, B., Wang, H., Tang, Y., Fan, Z., Xiao, X. & Chen, F. (2009) Proteina 1 a grupului cu mobilitate ridicată induce expresia factorului tisular în celulele endoteliale vasculare prin activarea NF-kappaB și Egr-1. Tromb. Haemost., 102, 352-359.

Madhusudhan, T., Kerlin, BA & Isermann, B. (2016) Rolul emergent al proteazelor de coagulare în boala renală. Nat. Rev. Nephrol., 12, 94-109.

Madhusudhan, T., Wang, H., Straub, BK, Gröne, E., Zhou, Q., Shahzad, K., Müller-Krebs, S., Schwenger, V., Gerlitz, B., Grinnell, BW, Griffin, JH, Reiser, J., Gröne, HJ, Esmon, CT, Nawroth, PP și colab. (2012) Semnalizarea citoprotectoare de către proteina C activată necesită receptorul activat de protează-3 în podocite. Sânge, 119, 874-883.

Mitsui, S., Oe, Y., Sekimoto, A., Sato, E., Hashizume, Y., Yamakage, S., Kumakura, S., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. ( 2020) Blocarea duală a receptorilor 1 și 2 activați de protează ameliorează aditiv boala renală diabetică. A.m. J. Physiol. Renal Physiol., 318, F1067-F1073.

Nakagawa, T., Sato, W., Glushakova, O., Heinig, M., Clarke, T., Campbell-Thompson, M., Yuzawa, Y., Atkinson, MA, Johnson, RJ & Croker, B. ( 2007) Șoarecii knockout endoteliali de oxid nitric sintază dezvoltă nefropatie diabetică avansată. J. Am. Soc. Nefrol., 18 ani, 539-550.

Nakagawa, T., Tanabe, K., Croker, BP, Johnson, RJ, Grant, MB, Kosugi, T. & Li, Q. (2011) Disfuncția endotelială ca potențial contributor în nefropatia diabetică. Nat. Rev. Nephrol., 7, 36-44.

Nitta, K., Goto, S., Masakane, I., Hanafusa, N., Taniguchi, M., Hasegawa, T., Nakai, S., Wada, A., Hamano, T., Hoshino, J., Joki, N., Abe, M., Yamamoto, K. & Nakamoto, H.; Comitetul Registrului Datelor Renale al Societății Japoneze pentru Terapie de Dializă (2020) Raport anual de date privind dializă pentru 2018, Registrul Datelor Renale JSDT: metode de anchetă, date din unități, incidență, prevalență și mortalitate. Ren. A inlocui. Ther., 6, 41.

Noiri, E., Satoh, H., Taguchi, J., Brodsky, SV, Nakao, A., Ogawa, Y., Nishijima, S., Yokomizo, T., Tokunaga, K. & Fujita, T. (2002) ) Asocierea polimorfismului eNOS Glu298Asp cu boala renală în stadiu terminal. Hipertensiune arterială, 40, 535-540.

Nystedt, S., Ramakrishnan, V. & Sundelin, J. (1996) Receptorul 2 activat de proteinază este indus de mediatorii inflamatori în celulele endoteliale umane. Comparație cu receptorul de trombină. J. Biol. Chim., 271, 14910-14915.

Oe, Y., Fushima, T., Sato, E., Sekimoto, A., Kisu, K., Sato, H., Sugawara, J., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Protease-activated receptorul 2 protejează împotriva 8Y indusă de inhibitorul VEGF. Oe şi colab. leziuni endoteliale glomerulare și podocice. Sci. Rep., 9, 2986.

Oe, Y., Hayashi, S., Fushima, T., Sato, E., Kisu, K., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2016) Factorul de coagulare Xa și receptorul activat de protează 2 ca noi ținte terapeutice pentru nefropatia diabetică. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 36, 1525- 1533.

Ogurtsova, K., da Rocha Fernandes, JD, Huang, Y., Linnenkamp, ​​U., Guariguata, L., Cho, NH, Cavan, D., Shaw, JE & Makaroff, LE (2017) IDF Diabetes Atlas: Global estimări pentru prevalența diabetului zaharat pentru 2015 și 2040. Diabet Res. Clin. Practic, 128, 40-50.

Østerud, B. & Bjørklid, E. (2006) Surse de factor de țesut. Semin. Tromb. Hemost., 32, 11-23.

Owens, AP, Passam, FH, Antoniak, S., Marshall, SM, McDaniel, AL, Rudel, L., Williams, JC, Hubbard, BK, Dutton, JA, Wang, J., Tobias, PS, Curtiss, LK , Daugherty, A., Kirchhofer, D., Luyendyk, JP, et al. (2012) Activarea coagulării dependentă de factorul de țesut monocitar la șoarecii și maimuțele hipercolesterolemic este inhibată de simvastatină. J. Clin. Invest., 122, 558-568.

Pan, L., Ye, Y., Wo, M., Bao, D., Zhu, F., Cheng, M., Ni, X. & Fei, X. (2018) Semnificația clinică a parametrilor hemostatici în predicție pentru diabetul zaharat de tip 2 și nefropatia diabetică. Dis. Markers, 2018, 5214376.

Patel, MR, Mahaffey, KW, Garg, J., Pan, G., Singer, DE, Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, JL, Hankey, GJ, Piccini, JP, Becker, RC, Nessel, CC, Paolini, JF, Berkowitz, SD, Fox, KA și colab. (2011) Rivaroxaban versus warfarină în fibrilația atrială nonvalvulară. N. Engl. J. Med.,

365, 883-891. Pawlinski, R., Wang, JG, Owens, AP, Williams, J., Antoniak, S., Tencati, M., Luther, T., Rowley, JW, Low, EN, Weyrich, AS & Mackman, N. ( 2010) Factorul de țesut al celulelor hematopoietice și nonhematopoietice activează cascada de coagulare la șoarecii endotoxemici. Sânge, 116, 806-814. Posma, JJ, Grover, SP, Hisada, Y., Owens, AP, Antoniak, S., Spronk, HM & Mackman, N. (2019) Roles of coagulation proteases and PARs (Protease-Activated Receptors) in mouse model of inflammatory boli. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 39, 13-24.

Robertson, L., Kesteven, P. & McCaslin, JE (2015) Inhibitori orali de trombină direcți sau inhibitori orali ai factorului Xa pentru tratamentul trombozei venoase profunde. Cochrane Database Syst. Rev.,

CD010956.

Rogero, MM & Calder, PC (2018) Obezitate, inflamație, receptor 4 de tip toll și acizi grași. Nutrienți, 10, 432.

Rothmeier, AS & Ruf, W. (2012) Semnalizarea receptorului 2 activat de protează în inflamație. Semin. Imunopatol. , 34 ,133-149.

Samad, F. & Ruf, W. (2013) Inflamație, obezitate și tromboză. Sânge, 122, 3415-3422.

Shrestha, C., Ito, T., Kawahara, K., Shrestha, B., Yamakuchi, M., Hashiguchi, T. & Maruyama, I. (2013) Palmitatul de acid gras saturat induce eliberarea extracelulară a histonei H3: a posibilă bază mecanică pentru inflamația și tromboza induse de dieta bogată în grăsimi. Biochim. Biophys. Res. Com., 437, 573-578. Sörensen, I., Susnik, N., Inhester, T., Degen, JL, Melk, A., Haller,

H. & Schmitt, R. (2011) Fibrinogenul, acționând ca un mitogen pentru fibroblastele tubulointerstițiale, promovează fibroza renală. Kidney Int., 80, 1035-1044.

Sumi, A., Yamanaka-Hanada, N., Bai, F., Makino, T., Mizukami, H. & Ono, T. (2011) Roles of coagulation pathway and factor Xa in the progression of diabetic nefropathy in DB/ DB soareci. Biol. Farmacia. Bull., 34, 824-830.

Tanaka, M., Arai, H., Liu, N., Nogaki, F., Nomura, K., Kasuno, K., Oida, E., Kita, T. & Ono, T. (2005) Rolul coagulării factor Xa și receptorul 2 activat de protează în proliferarea celulelor mezangiale umane. Kidney Int., 67, 2123-2133.

Tricoci, P., Huang, Z., Held, C., Moliterno, DJ, Armstrong, PW, Van de Werf, F., White, HD, Aylward, PE, Wallentin, L., Chen, E., Lokhnygina, Y., Pei, J., Leonardi, S., Rorick, TL, Kilian, AM, et al. (2012) Antagonist al receptorilor de trombină vorapaxar în sindroamele coronariene acute. N. Engl. J. Med., 366, 20-33.

Vesey, DA, Cheung, CW, Kruger, WA, Poronnik, P., Gobe, G. & Johnson, DW (2005) Trombina stimulează răspunsurile proinflamatorii și proliferative în culturile primare de celule tubulare proximale umane. Kidney Int., 67, 1315-1329.

Vesey, DA, Suen, JY, Seow, V., Lohman, RJ, Liu, L., Gobe, GC, Johnson, DW & Fairlie, DP (2013) Răspunsurile inflamatorii induse de PAR2-în epiteliul tubular al rinichiului uman celule. A.m. J. Physiol. Renal Physiol., 304, F737-750.

Waasdorp, M., de Rooij, DM, Florquin, S., Duitman, J. & Spek, CA (2019) Receptorul activat de protează-1 contribuie la leziuni renale și fibroză interstițială în timpul nefropatiei obstructive cronice. J. Cell. Mol. Med., 23, 1268-1279.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S. & Spek, CA (2016) Deficiența receptorului activat de protează-1 protejează împotriva nefropatiei diabetice induse de streptozotocină la șoareci. Sci. Rep., 6, 33030.

Waasdorp, M., Duitman, J., Florquin, S., Spek, CA & Spek, AC (2017) Receptorul 2 activat de protează în nefropatia diabetică: o sabie cu două tăișuri. A.m. J. Transl. Rez., 9, 4512-4520.

Walford, G. & Loscalzo, J. (2003) Nitric oxide in vascular biology.

J. Tromb. Haemost., 1, 2112-2118.

Wang, CH, Li, F., Hiller, S., Kim, HS, Maeda, N., Smithies, O. & Takahashi, N. (2011a) O scădere modestă a NOS endotelial la șoareci, comparabilă cu cea asociată cu NOS3 uman variante exacerbează nefropatia diabetică. Proc. Natl. Acad.

Sci. SUA, 108, 2070-2075.

Wang, H., Madhusudhan, T., He, T., Hummel, B., Schmidt, S., Vinnikov, IA, Shahzad, K., Kashif, M., Muller-Krebs, S., Schwenger, V. , Bierhaus, A., Rudofsky, G., Nawroth, PP & Isermann, B. (2011b) Activarea coagulării scăzută, dar susținută ameliorează apoptoza podocitelor induse de glucoză: efectul protector al factorului V Leiden în nefropatia diabetică. Sânge, 117, 5231-5242.

Watanabe, M., Oe, Y., Sato, E., Sekimoto, A., Sato, H., Ito, S. & Takahashi, N. (2019) Receptorul 2 activat de protează exacerbează nefrotoxicitatea indusă de cisplatină. A.m. J. Physiol. Renal Physiol., 316, F654-F659.

Witkowski, M., Landmesser, U. & Rauch, U. (2016) Tissue factor as a link between inflamation and coagulation. Tendințe Cardiovasc. Med., 26, 297-303.

Zhang, J., Wang, Y., Zhang, R., Li, H., Han, Q., Wu, Y., Wang, S., Guo, R., Wang, T., Li, L. & Liu, F. (2018) Fibrinogenul seric prezice IRST diabetic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabet Res. Clin. Pract., 141, 1-9.

Zhang, Y., Xiao, HQ, Zeng, XT, Zuo, HX & Xu, YC (2015) Asociații între polimorfismele endoteliale de oxid nitric sintază și riscul de nefropatie diabetică: o meta-analiză actualizată. Ren. Fail., 37, 312-326.

Zhao, HJ, Wang, S., Cheng, H., Zhang, MZ, Takahashi, T., Fogo, AB, Breyer, MD & Harris, RC (2006) Deficiența de oxid nitric sintază endotelial produce nefropatie accelerată la șoarecii diabetici. J. Am. Soc. Nefrol., 17, 2664-2669.

Zhao, P., Metcalf, M. & Bunnett, NW (2014) Semnalizarea părtinitoare a receptorilor activați de protează. Față. Endocrinol. (Lausanne), 5, 67.