Factori comuni ai bolii Alzheimer și ai artritei reumatoide - Patomecanismul și tratamentul Partea 3

La rândul lor, Kao și colab. [106], într-un studiu caz-control pe 2271 de pacienți cu AD și 6813 pacienți din grupul de control fără AD, a indicat o relație inversă între AD anterioară și RA.

Pe măsură ce îmbătrânești, începi să simți că memoria ți-a scăzut sau chiar uiți adesea lucruri importante de făcut sau informații comune, cum ar fi numele și numerele de telefon? Acest fenomen este foarte frecvent în viață, iar oamenii îl atribuie adesea influenței vârstei. Cu toate acestea, studiile au arătat că nu există o relație necesară între AD (boala Alzheimer) și pierderea memoriei.

În primul rând, trebuie să ne dăm seama că pierderea memoriei este un fenomen fiziologic normal. Pe măsură ce îmbătrânim, celulele creierului nostru încep să scadă, iar funcția neuronilor slăbește treptat, ceea ce duce la pierderea memoriei. Dar, spre deosebire de AD, pierderea normală de memorie legată de vârstă nu atinge un nivel grav și este doar un proces relativ lent, nu o apariție bruscă.

În al doilea rând, AD este o boală independentă de vârstă, care apare de obicei la persoanele de vârstă mijlocie și la persoanele în vârstă de peste 50 de ani. Oamenii cred adesea în mod eronat că toată lumea va suferi de AD în ultimii ani, dar nu este cazul. Majoritatea persoanelor în vârstă au memorie și abilități cognitive foarte puternice, pot trăi în continuare sănătos și joacă un rol important în viața socială și de familie.

În cele din urmă, menținerea sănătății fizice și mentale bune este cea mai bună modalitate de a preveni AD și pierderea memoriei. A acorda atenție schimbării atenției în viață, a face mai multe activități fizice, angajarea în activități de gândire și interacțiuni sociale bune sunt modalități bune de a menține creierul sănătos. În plus, ar trebui să mențineți obiceiuri sănătoase de alimentație și de somn, să luați cantitatea potrivită de nutrienți și să evitați consumul excesiv de droguri și băutură pentru a vă menține corpul sănătos.

Pe scurt, AD nu este o problemă pe care o vor întâmpina toți persoanele în vârstă. Chiar și la bătrânețe, pierderea memoriei poate fi prevenită și controlată printr-un stil de viață sănătos și activ. Atâta timp cât menținem obiceiuri bune de viață și o atitudine pozitivă, putem menține un creier sănătos și o memorie puternică. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține suficientă nutriție și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria de lucru

Vârsta medie a grupului de studiu a fost de 76,5 ± 7,9 ani, în timp ce media grupului de control a fost de 76,5 ± 8,3 ani. După analiza datelor, au fost identificate diferențe semnificative în regiunea geografică (p < 0.001), nivelul de urbanizare (p {{{0}}.{{ 20}}02), hipertensiune arterială (p < 0,001), diabet (p=0, 027), hiperlipidemie (p < 0,001), accident vascular cerebral (p < 0,001) și boală coronariană (p < 0,001) între cazuri și grupul de control după potrivirea acestor sex, grup de vârstă și anul datei indexului.

Nu a existat nicio diferență semnificativă în venitul lunar între cazuri și grupul de control. Studiul a arătat că debutul mai devreme al RA a fost asociat negativ cu AD chiar și la persoanele care suferă de comorbidități.

În ciuda acestei corelații, autorii notează că studiul nu ia în considerare mai mulți factori. În primul rând, baza de date folosită de cercetători nu conține informații despre prezența markerilor inflamatori.

În plus, în baza de date nu existau interviuri cu familia și indicii cu privire la o posibilă predispoziție genetică. Cercetătorii observă că astfel de factori pot afecta funcția cognitivă și pot falsifica rezultatele studiului.

De asemenea, baza de date nu conține informații despre teste biochimice sau imagistică medicală. În plus, majoritatea populației chineze a fost recrutată pentru studiu, ceea ce nu permite generalizarea rezultatelor și raportarea acestora la publicul larg [106].

La concluzii similare au ajuns Policicchio et al. [107], care a stabilit că RA a fost asociată cu o incidență mai mică a AD. Cercetătorii au arătat că nu există nicio corelație între utilizarea AINS și AD. Meta-analiza indicată a inclus opt studii caz-control și două studii populaționale. Relația cauzală a fost determinată pe baza MR discutată mai devreme.

Analiza anterioară a literaturii de specialitate a arătat că RA a fost asociată cu o incidență mai mică a AD. Autorii studiului pun la îndoială această ipoteză deoarece analiza RM nu a arătat nicio corelație între AD și RA. Deși există dovezi epidemiologice care să susțină validitatea afirmației, autorii recunosc că nu există relații cauzale între aceste entități ale bolii.

Cercetătorii sugerează că un impact mare asupra validității tezei este influențat de factori care interferează cu cercetarea, cum ar fi eroarea de selecție sau diagnosticul diferențial al RA [107].

Prin urmare, literatura indică faptul că inflamația este o caracteristică comună atât a RA, cât și a demenței, iar acest lucru este confirmat de biomarkerii inflamatori comuni găsiți în ambele boli (de exemplu, interleukina-6, interleukina-12, proteina C-reactivă, motorul). 3, endotelină-1, rezistină și receptori pentru produșii finali ai glicației avansate) [108].

În plus, examinând relațiile largi dintre apariția AD, au fost indicate relații semnificative între apariția AD și suprareactivitatea sistemului imunitar.

Aceste studii au indicat suprapunerea genetică dintre AD și bolile mediate imun [109]. În ciuda prezenței unor markeri comuni ai inflamației, această mențiune ar trebui tratată cu mare prudență. Poate că prezența markerilor de inflamație nu indică o corelație cauză-efect între aceste tulburări.

Poate că AD și RA sunt guvernate de alte mecanisme de formare a unei reacții inflamatorii și singura caracteristică care le unește este prezența markerilor indicați. Acest subiect necesită lucrări suplimentare pentru a explica posibilele mecanisme de formare a unei cascade imune atât în ​​AD în RA, cât și în ambele tulburări.

4. Rolul barierei hematoencefalice în AD și RA

Efectele inflamației sistemice (infecție, stări patologice, sepsis) afectează țesuturile și organele; cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că bariera hemato-encefalică (BBB) ​​devine factorul de mediere între RA și AD.

Hiperactivitatea sistemului imunitar, exprimată printr-o concentrație crescută de mediatori inflamatori, afectează negativ structura și permeabilitatea barierei [110]. Pe baza studiilor științifice, permeabilitatea barierei este modificată la pacienții cu PR. Disfuncția barierei este, de asemenea, asociată cu boli neurodegenerative, inclusiv AD [111].

Printre mediatorii sistemului imunitar, citokinele inflamatorii merită o atenție specială, deoarece arată capacitatea de a depăși cu ușurință BBB [112]. Bariera este traversată prin folosirea diferitelor structuri, adică prin trecerea prin organele periventriculare [113], prin stimularea nervului vag [114] și prin legarea directă de endoteliu, care are ca rezultat deschiderea joncțiunilor strânse, penetrarea citokină și activitatea acesteia în țesutul cerebral [82]. Relația dintre RA și AD a fost studiată la șobolani cu dartrită indusă de colagen (CIA) [115].

Acest model este caracterizat de un tablou clinic al RA. Pe lângă activitatea sistemului imunitar în boală, integritatea BBB a fost, de asemenea, studiată prin măsurarea expresiei proteinelor de transport A în vasele de sânge ale creierului. Studiul a arătat o creștere a astrogliozei, a nivelului de citokine periferice și cerebrale și activarea microgliei în creier la șobolanii CIA, comparativ cu grupul de control.

Trebuie menționat aici că astroglioza este observată în momentul degradării neuronale ca răspuns la leziuni, infecții sau prezența unei boli neurodegenerative. În timpul studiului, permeabilitatea barierei a fost măsurată folosind fluoresceină de sodiu și a constatat că a crescut semnificativ la șobolanii CIA.

Modificările vasculare observate au fost asociate cu o expresie crescută a metaloproteinazei matricei și cu o expresie scăzută a proteinelor de joncțiune strânsă. Ocludina este una dintre aceste proteine. Expresia crescută a receptorului RAGE în hipocamp, care este implicată în influxul de A din sânge către creier, a fost, de asemenea, observată în timpul studiului.

Pentru a vizualiza transportul A prin BBB la șobolanii CIA, animalelor li s-a administrat A42 intravenos. S-a demonstrat că concentrațiile de A42 în cortex și în întregul creier au fost comparate între șobolanii CIA și grupul de control.

Cu toate acestea, s-a demonstrat că în hipocampus, nivelul A al CIArats a fost de aproximativ 1,8 ori mai mare decât cel al controlului. Această relație indică un aflux crescut de A din sânge în hipocampul șobolanilor CIA [115].

S-a sugerat, de asemenea, că pacienții cu PR sunt un grup predispus la tulburări de homeostazie în vasele de sânge, inimă și vasele cerebrale. Studiile au fost efectuate pe rozătoare CIA și au investigat disfuncția endotelială indusă de inflamația cronică în PR. Expresia proteinelor stricte a fost determinată prin imunoblotting și imunofluorescență de ocludină.

S-a raportat o expresie redusă a proteinei implicate în formarea joncțiunilor strânse (ocludine). Studiul concluzionează că integritatea barierei este afectată în patofiziologia RA [116].

5. Strategii terapeutice care vizează agregatele sau oligomerii, care sunt cele mai periculoase forme de amiloid

Cantitatea de proteine ​​amiloidogenice descoperite continuă să crească, ceea ce face dificilă diagnosticarea pacienților care suferă de amiloidoză.

În primele etape de tratament, devine necesară identificarea proteinei amiloidogene pentru a face un diagnostic adecvat și pentru a implementa tratamentul adecvat. Diagnosticul corect se bazează pe utilizarea de teste histochimice [117], teste biochimice [118], analize genetice [119,120] și studii de imagistică funcțională.

În stadiul actual, cea mai eficientă abordare a tratamentului amiloidozei sistemice este oprirea sau reducerea sintezei precursorului de amiloid [121]. Este indicat că întreruperea exprimării genei corespunzătoare folosind antisensoligonucleotide și ARN de interferență mic poate reduce semnificativ cantitatea de precursor amiloidogenic.

O astfel de soluție a avut un efect pozitiv sub formă de reducere a sintezei lanțurilor ușor amiloidogene [122]. În ciuda efectului promițător, aplicarea prezentei metode în studiile clinice se confruntă cu unele dificultăți, inclusiv modularea concentrației intracelulare a ARN interferent [123]. Prima inovație în tratamentul amiloidozei a fost realizată prin inhibarea proteazelor, care sunt responsabile pentru generarea de fragmente amiloidogenice. Se estimează că această strategie s-ar aplica și în tratamentul bolii Alzheimer.

Acest lucru se datorează faptului că ținta terapeutică în AD este de a inhiba - și -secretazele care produc peptida amiloidogenă [120]. În plus, noua abordare clinică indică importanța pozitivă a medicamentelor hipolipemiante din grupul statinelor, care pot preveni progresia AD printr-un mecanism legat de modularea capacității secretazelor de a scinda precursorul amiloid [124].

În plus, medicamentele antiinflamatoare utilizate în tratamentul AD pot avea o influență directă asupra activității secretazei [125]. Utilizarea inhibitorilor de secretază în terapie are unele limitări. De exemplu, unul dintre inhibitorii secretazei, R-flurbiprofen (Flurizan TM), a avut un efect limitat asupra pacienților cu AD ușoară și nu a afectat pacienții cu AD moderată [126].

În plus, o limitare semnificativă a unui astfel de tratament este faptul că -secretazele participă la multe funcții fiziologice la om. Prin urmare, este o enzimă nespecifică APP, deoarece participă la reglarea creșterii celulare și la transformarea proteinelor. Această insuficiență contribuie la efectele toxice la oameni [127].

Acest efect advers creează defecte dăunătoare procesării memoriei, mielinizării și coordonării motorii [128]. Limitarea utilizării inhibitorilor de secretază este, de asemenea, BBB, deoarece celulele endoteliale ale acestei bariere restricționează difuzia moleculelor mari sau hidrofile.

Inhibitorul secretazei trebuie să traverseze BBB și membranele neuronale, deoarece procesul de modificare a APP se desfășoară în endozomii neuronilor din creier. De asemenea, se știe că cea mai mare dimensiune moleculară care poate traversa BBB este de aproximativ 550 DA, astfel încât în ​​dezvoltarea de noi medicamente, dimensiunea moleculei este importantă [126].

De asemenea, se consideră că pentru terapiile AD este necesară tratarea indivizilor în stadiul „preclinic” (presimptomatic) [129]. Progresul în știință a fost adus de terapia recent descrisă cu utilizarea celulelor stem mezenchimale (MSC) [130].

Aceste celule sunt izolate din măduva osoasă, țesutul adipos și cordonul ombilical [131]. Sunt pluripotenți și se pot transforma în orice tip de celulă: osteoblaste, condrocite și adipocite. MSC-urile prezintă o gamă largă de activități și influențează funcția și activitatea sistemului imunitar prin modularea proliferării mediatorilor cheie ai imunității înnăscute și dobândite.

Injectarea de MSC în creier în AD și intraarticulară în RA este benefică deoarece inflamația este redusă, proliferarea celulară este stimulată și indicatorii comportamentali sunt îmbunătățiți [132].

În prezent, se pun mari speranțe pe aducanumab, care în imagistica PET cu amiloid a limitat patologia amiloidului și a fost eficient în reducerea demenței la pacienții din studiile clinice de fază III [133]. Dacă sunt îndeplinite ipotezele ulterioare, aducanumab poate deveni primul medicament care modifică cursul bolii, confirmând astfel validitatea strategiei anti-amiloid [133].

Terapia cu aducanumab este asociată cu reacții adverse cunoscute sub numele de anomalii de imagistică legate de amiloid (ARIA). În timpul terapiei, la un model de șoarece, s-au observat sângerări și umflături ale creierului, ceea ce a provocat, în consecință, dureri de cap, confuzie sau convulsii.

Pentru comparație, Xiong și colab. [134] în 2021 nu a observat aceste efecte adverse după terapia cu un nou anticorp care vizează APOE. Acest anticorp este determinat ca HAE-4.

În studiile efectuate la șoareci tratați cu HAE-4, plăcile de amiloid au fost îndepărtate din țesutul creierului și din vasele de sânge fără a crește riscul de sângerare în creier. În plus, cercetătorii au subliniat că vasele de sânge ale creierului au arătat o capacitate mai mare de a se extinde și îngusta la cerere, iar inflamația din creier a fost semnificativ redusă [134].

Un anticorp monoclonal care vizează amiloid este, de asemenea, un candidat pentru tratament - este BAN240, dezvoltat de Eisai și Biogen [135]. Cu toate acestea, este foarte probabil ca atunci când sunt utilizați singuri, acești agenți nu vor putea limita sau vindeca o astfel de patologie complexă a amiloidozei. Există o mare speranță în utilizarea terapiei combinate [135].

6. Concluzii

Inflamația sistemică afectează apariția modificărilor neurodegenerative.

Asemănarea mecanismelor patologice de AD și RA este vizibilă în activitatea sistemului imunitar, care, sub influența unor factori corespunzători, produce biomarkeri inflamatori (de exemplu, interleukina-6, interleukina-12, proteina C-reactivă, motorul 3, endotelina-1, rezistină și receptorii pentru produșii finali ai glicației avansate).

Citokinele mediază multe procese din organism care afectează etanșeitatea barierei hemato-encefalice, inclusiv integritatea acesteia, și reduc strict expresia joncțiunilor formatoare de ocluzie. În plus, AD și RA sunt tulburări asociate cu patologia amiloidului.

În AD, plăcile A cresc susceptibilitatea neuronilor la excitotoxicitate, pierderea proteinei sinaptice și transmisia colinergică, în timp ce în RA, amiloidul stimulat de citokine contribuie la degradarea legăturii os-articulație.

Incidența AD este mult mai mare la pacienții cu RA decât la persoanele sănătoase. Existența unei rețele complexe de conexiuni se explică prin demonstrarea corelației dintre sistemele nervos, scheletic și imunitar, precum și mecanismele de îmbătrânire ale organismului. În ciuda prezenței factorilor comuni, această mențiune trebuie tratată cu mare prudență.

Prezența markerilor inflamatori poate să nu indice o relație cauză-efect între aceste tulburări. Este posibil ca AD și RA să aibă mecanisme inflamatorii diferite și singura trăsătură pe care o au în comun este prezența markerilor indicați.

Acest subiect necesită lucrări suplimentare pentru a elucida mecanismele posibile ale cascadei imune atât în ​​AD în RA, cât și în ambele boli simultan.

În prezent, tratamentul amiloidozelor sistemice implică oprirea sau reducerea sintezei precursorului de amiloid, printre altele, prin întreruperea expresiei genei relevante folosind oligonucleotide antisens și ARN interferent mic.

Inovația în tratamentul amiloidozei a fost realizată și prin inhibarea proteazelor, care pot fi, de asemenea, eficiente în tratamentul AD. Terapiile inovatoare care utilizează celule stem mezenchimale și anticorpi monoclonali care vizează amiloid sunt de o importanță deosebită.

Deoarece aceste tratamente sunt nesatisfăcătoare și au numeroase efecte secundare, căutarea unor strategii terapeutice cu o eficacitate mai mare și un profil de siguranță mai ridicat este încă în desfășurare.

Contribuții autor: Scriere: PT și MH, revizuire și editare: MH și JD Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Siddiqi, OK; Ruberg, FL Amiloidoza cardiacă: o actualizare asupra fiziopatologiei, diagnosticului și tratamentului. Tendințe Cardiovasc. Med.2018, 28, 10–21. [CrossRef] [PubMed]

2. Perutz, MF Fibrile de amiloid: Mutațiile fac enzima să polimerizeze. Natură. 1997, 385, 773–775. [CrossRef]

3. Weatherall, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Amiloidozi. În The Oxford Textbook of Medicine, ed. a 3-a; Oxford University Press:Oxford, Marea Britanie, 1996; p. 1512–1524.

4. Pauling, L.; Corey, R. Configurația lanțurilor polipeptidice cu orientare favorizată în jurul legăturilor simple: Două foi pliate noi. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1951, 37, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

5. Sawaya, MR; Sambashivan, S.; Nelson, R.; Ivanova, MI; Sievers, SA; Apostol, MI; Thompson, MJ; Balbirnie, M.; Wiltzius, JJ; McFarlane, HT; et al. Structurile atomice ale coloanelor amiloid cross-beta dezvăluie fermoare sterice variate. Natura 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Sunde, M.; Serpell, LC; Bartlam, M.; Fraser, PE; Pepys, MB; Blake, CC Structura centrală comună a fibrilelor amiloide prin difracția de raze X cu sincrotron. J. Mol. Biol. 1997, 273, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

7. Wininger, AE; Phelps, BM; Le, JT; Harris, JD; Trachtenberg, BH; Liberman, SR Patologia musculo-scheletică ca semn de avertizare timpurie al amiloidozei sistemice: o revizuire sistematică a depunerilor de amiloid și a chirurgiei ortopedice. BMC Musculoschelet.Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Reitz, C.; Brayne, C.; Mayeux, R.; Kelly, JW; Maurer, MS Epidemiologia bolii Alzheimer. Nat. Rev. Neurol. 2011, 7, 137–152.[CrossRef] [PubMed]

9. Sperry, BW; Vranian, MN; Hachamovici, R.; Joshi, H.; Ikram, A.; Phelan, D.; Hanna, M. Interacțiuni specifice subtipului și prognostic în amiloidoza cardiacă. J. Am. Inima Conf. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Amiloidoza transtiretină: O poveste despre interacțiuni slabe. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [CrossRef]

11. Kozak, S.; Ulbrich, K.; Migacz, M.; Szydło, K.; Mizia-Stec, K.; Holecki, M. Amiloidoza cardiacă-Diagnostic provocator și tablou clinic neclar. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Hardy, J.; Selkoe, DJ Ipoteza amiloidă a bolii Alzheimer: progrese și probleme pe drumul către terapie. Science.2002, 297, 353–356. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com