Interpretarea completă a mecanismului HIF-PHI

Boala cronică de rinichi (CKD) a devenit o boală cronică majoră care dăunează Chinei și lumii. Cele mai recente date arată că numărul pacienților cu BRC în China depășește 82 de milioane [1]. Ca manifestare clinică comună a pacienților cu boli renale, anemia nu este doar o complicație importantă a bolii renale, ci și o boală comorbidă comună. Apariția și dezvoltarea sa afectează grav sănătatea pacienților cu boli renale. Calitatea vieții promovează, de asemenea, progresia bolii renale și crește riscul de evenimente cardiovasculare și deces [2].

Faceți clic pe Cistanche pentru boală de rinichi

În trecut, agenții de stimulare a eritropoiezei (ESA) și fierul erau utilizați în principal clinic pentru tratarea anemiei renale. Cu toate acestea, rata de complianță a hemoglobinei a pacienților este încă scăzută și există o nevoie urgentă de a dezvolta medicamente mai eficiente și mai convenabile în practica clinică. În ultimii ani, dezvoltarea cu succes a inhibitorului de prolil hidroxilază factor inductibil de hipoxie (HIF-PHI) a adus o nouă direcție în domeniul medicamentelor terapeutice inovatoare pentru anemie renală globală după 30 de ani și a deschis o nouă eră a tratamentului anemiei pentru CKD. pacientii. eră.

Situația este sumbră și tratamentul standardizat trebuie îmbunătățit

Anemia renală se referă la anemia cauzată de diferite boli de rinichi care duc la o producție absolută sau relativă insuficientă de eritropoietină (EPO) și toxine uremice care afectează producția și durata de viață a globulelor roșii. Multă vreme, incidența anemiei la pacienții cu BRC din țara mea a fost semnificativ mai mare decât cea din populația generală. Pe măsură ce funcția renală a pacienților scade, prevalența anemiei renale crește, iar gradul de anemie se înrăutățește și el. Prevalența generală a anemiei la pacienții cu BRC care nu fac dializă în țara mea este Rata este de 28,5%-72.0%, iar prevalența anemiei la pacienții dializați este chiar și de 91,6%{{ 7}}.2%[2].

Deși numărul pacienților cu anemie rămâne mare, diagnosticul clinic și starea de tratament a anemiei renale în China nu este încă optimist. În conformitate cu „Liniile directoare de practică clinică pentru diagnosticul și tratamentul anemiei renale în China” [2], hemoglobina țintă (Hb) pentru tratamentul pacientului este Hb mai mare sau egală cu 110 g/L, dar nu mai mare de 130 g/L. Cu toate acestea, rezultatele unui studiu din 2016 [3] au arătat că dintre 2420 de pacienți chinezi cu IRC nedializați, doar 39,8% dintre pacienții anemici au primit tratament cu EPO, iar 27,1% dintre pacienți au primit terapie cu fier. După tratament, Hb a ajuns la 110~120 g/ Doar 8,2% dintre pacienți au fost L, ceea ce arată că există încă loc mare de îmbunătățire în diagnosticul și tratamentul anemiei renale în China.

Motivul acestei dileme clinice poate fi că, pe de o parte, clinicienii au o evaluare sistematică insuficientă a anemiei renale și utilizarea nerezonabilă a medicamentelor. Pe de altă parte, medicamentele terapeutice tradiționale au și anumite limitări, cum ar fi absorbția și utilizarea slabă a fierului oral. Rata de răspuns scăzută, pe termen lung și rata țintă sunt insuficiente [12,13]; utilizarea ESA în doze mari poate duce la creșterea tensiunii arteriale, accident vascular cerebral și risc crescut de progresie tumorală și cu cât doza este mai mare, cu atât riscul este mai mare [14].

Prin urmare, standardizarea diagnosticului și tratamentului anemiei renale și promovarea utilizării raționale a medicamentelor la pacienții cu anemie renală este crucială pentru îmbunătățirea stării clinice. În plus, ESA și terapia cu fier, ca tratamente clinice tradiționale pentru anemie renală, nu pot reglementa în mod cuprinzător căile multiple ale anemiei renale. Dezvoltarea de medicamente cu mecanisme inovatoare care pot trata eficient și convenabil anemia renală este, de asemenea, o problemă clinică urgentă. întrebare.

Mecanismul Premiului Nobel, interpretarea completă a căii HIF

Factorul inductibil de hipoxie (HIF) nu este nou pentru comunitatea academică. Încă din anii 1990 [15], HIF a fost descoperit în celulele canceroase hepatice hipoxice. În 2019, trei oameni de știință au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină pentru contribuțiile lor remarcabile în descoperirea și elucidarea „detecției și adaptării oxigenului celular”.

Ca factor de transcripție complex dimeric cheie în corpul uman implicat în reglarea celulelor și eficiența transportului de oxigen, HIF este compus din subunități (HIF-) și subunități (HIF-) [16]. Induce celulele țintă prin activarea căilor de semnalizare din aval. Exprimarea genelor, inclusiv eritropoieza, procesele de angiogeneză etc. HIF există pe scară largă în organism în condiții hipoxice și menține homeostazia mediului intern al corpului. Are o semnificație biologică importantă în procesele fiziologice și fiziopatologice, cum ar fi tumorile, anemia, răspunsul inflamator, ischemia cardiacă și cerebrală și dezvoltarea embrionară.

Oamenii de știință au descoperit că HIF-1 inițiază expresia genelor într-un mediu hipoxic și, atunci când celulele trec la condiții hiperoxice, cantitatea de HIF-1 scade brusc (vezi Figura 2). Acest lucru se datorează faptului că, într-un mediu normoxic, proteina genei supresoare de tumori obișnuită în sindromul Hippel-Lindau (VHL) se leagă de HIF-1, o componentă a HIF, și direcționează ubiquitinarea și degradarea acestuia [17]. Cercetările ulterioare au descoperit că, într-un mediu normoxic, un atom de oxigen se va combina cu un atom de hidrogen de prolină cu participarea prolil hidroxilazei (PHD) pentru a forma o grupare hidroxil. Odată ce această prolină este îndepărtată, HIF- Ubiquitinarea lui 1 va fi inhibată [18].

În condiții hipoxice, activitatea PHD va fi inhibată, crescând nivelul HIF-1 și promovând reglarea în sus a EPO și a altor factori înrudiți. Oamenii de știință au descoperit că medicamentele HIF-PHI pot simula răspunsul fiziologic al organismului în timpul hipoxiei, inhiba activitatea PHD, stabilizează nivelurile HIF, induc rapid și reversibil reglarea în sus a expresiei HIF și promovează formarea de dimeri stabili între HIF și HIF. - . , activează HIF și induce expresia genei țintă, promovează producția endogene de EPO, reglează expresia receptorului EPO, promovează absorbția duodenală a fierului, îmbunătățește absorbția și utilizarea fierului, promovează eficient eritropoieza și, prin urmare, îmbunătățește anemia.

Cercetările susțin că activarea HIF poate fi benefică

Există, de asemenea, studii observaționale anterioare [20] care au comparat rezultatele pacienților cu CKD în zone de mare altitudine și zone de joasă altitudine și au evaluat rezultatele anemiei pacienților cu CKD în patru categorii de altitudine, inclusiv rata de utilizare a ESA și a suplimentelor de fier, și proporția de pacienți care le folosesc.

Rezultatele studiului au descoperit că, în comparație cu zonele la altitudine joasă (0-1499 picioare deasupra nivelului mării), proporția de pacienți care primesc terapie cu ESA și cu fier în zonele la altitudine mare (altitudine mai mare sau egală cu 4500 de picioare) a scăzut cu 13,9% și respectiv 10,1%, iar numărul mediu de pacienți din zonele de mare altitudine Hb a fost mai mare; în ceea ce privește doza de medicament, pacienții la altitudini mari au utilizat doze mai mici de ESA, în timp ce nu a existat o diferență semnificativă în doza de fier. Acest rezultat sugerează că, în ciuda utilizării mai scăzute a ESA la pacienții la altitudini mari, cu cât Hb mai mare pe care o obțin nu se datorează terapiei cu fier intravenos crescute.

Este demn de menționat că cercetătorii au descoperit o relație monotonă în creștere între altitudinea mai mare și incidența mai mică a hiporăspunsului ESA. Incidența hiporăspunsului ESA la pacienții la altitudini mari a fost cu aproape 50% mai mică decât la pacienții la altitudini mai mici (3,5% vs. 7,6%), în mod corespunzător, indicele de rezistență EPO (ERI) mediu și median a scăzut treptat odată cu creșterea altitudinii.

Cercetătorii sugerează că rezultatele îmbunătățite ale tratamentului cu anemie la pacienții la altitudini mai mari și la cei la altitudini mai mici se pot datora potențialelor efecte benefice ale activării HIF la altitudini mari. Activarea HIF crește în mod endogen sinteza EPO prin mobilizarea fierului din bazinele de stocare, reducând astfel nevoia de medicamente pentru anemie la pacienții studiului care trăiesc la altitudini mari.

rezumat

Diagnosticul și tratamentul standardizat al anemiei renale în China a fost întotdeauna o problemă clinică majoră care trebuie rezolvată urgent. Cu toate acestea, apariția anemiei renale este determinată de mai mulți factori. Simpla completare a ESA și/sau a fierului nu poate reglementa și rezolva în mod cuprinzător diverse probleme. HIF-PHI, care are mecanisme multiple, poate promova în mod endogen producerea de concentrații fiziologice de EPO, poate induce eritropoieza și menține nivelurile de EPO [21]. În prezent, a fost recomandat de mai multe ghiduri/consens pentru tratamentul anemiei renale [2,21, douăzeci și doi]. Credem că apariția și utilizarea clinică standardizată a medicamentelor inovatoare HIF-PHI pot aduce noi alegeri și beneficii pacienților cu anemie renală!

Cum tratează Cistanche boala de rinichi?

Cistancheeste un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata diverse afecțiuni de sănătate, inclusivrinichiboala. Este derivat din tulpinile uscate aleCistanchedeserticola, o plantă originară din deșerturile Chinei și Mongoliei. Principalele componente active ale cistanche suntfeniletanoidglicozide, echinacozid, șiacteozid, care s-a dovedit a avea efecte benefice asuprarinichisănătate.

Boala de rinichi, cunoscută și sub denumirea de boală renală, se referă la o afecțiune în care rinichii nu funcționează corect. Acest lucru poate duce la o acumulare de deșeuri și toxine în organism, ceea ce duce la diferite simptome și complicații. Cistanche poate ajuta la tratarea bolilor de rinichi ase prin mai multe mecanisme.

În primul rând, sa constatat că cistanche are proprietăți diuretice, ceea ce înseamnă că poate crește producția de urină și poate ajuta la eliminarea deșeurilor din organism. Acest lucru poate ajuta la ușurarea sarcinii asupra rinichilor și la prevenirea acumulării de toxine. Prin promovarea diurezei, cistanche poate ajuta, de asemenea, la reducerea hipertensiunii arteriale, o complicație frecventă a bolii renale.

Mai mult, cistanche s-a dovedit a avea efecte antioxidante. Stresul oxidativ, cauzat de un dezechilibru între producția de radicali liberi și apărarea antioxidantă a organismului, joacă un rol cheie în progresia bolii renale. Acestea ajută la neutralizarea radicalilor liberi și la reducerea stresului oxidativ, protejând astfel rinichii de leziuni. Glicozidele feniletanoide găsite în cistanche au fost deosebit de eficiente în eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor.

În plus, sa constatat că cistanche are efecte antiinflamatorii. Inflamația este un alt factor cheie în dezvoltarea și progresia bolii renale. Proprietățile antiinflamatoare ale Cistanche ajută la reducerea producției de citokine proinflamatorii și inhibă activarea căilor obligatorii de inflamație, atenuând astfel inflamația la rinichi.

În plus, cistanche s-a dovedit a avea efecte imunomodulatoare. În bolile de rinichi, sistemul imunitar poate fi dereglat, ducând la inflamație excesivă și leziuni tisulare. Cistanche ajută la reglarea răspunsului imun prin modularea producției și activității celulelor imune, cum ar fi celulele T și macrofagele. Această reglare imunitară ajută la reducerea inflamației și la prevenirea leziunilor ulterioare ale rinichilor.

Mai mult, s-a descoperit că cistanche îmbunătățește funcția renală prin promovarea regenerării tuburilor renale cu celule. Celulele epiteliale tubulare renale joacă un rol crucial în filtrarea și reabsorbția produselor reziduale și a electroliților. În bolile de rinichi, aceste celule pot fi deteriorate, ducând la deteriorarea funcției renale. Capacitatea lui Cistanche de a promova regenerarea acestor celule ajută la restabilirea funcției renale adecvate și la îmbunătățirea sănătății rinichilor generale.

Pe lângă aceste efecte directe asupra rinichilor, cistanche s-a dovedit a avea efecte benefice asupra altor organe și sisteme din organism. Această abordare holistică a sănătății este deosebit de importantă în bolile de rinichi, deoarece afecțiunea afectează adesea mai multe organe și sisteme. s-a dovedit că are efecte protectoare asupra ficatului, inimii și vaselor de sânge, care sunt de obicei afectate de bolile renale. Prin promovarea sănătății acestor organe, cistanche ajută la îmbunătățirea funcției renale generale și la prevenirea complicațiilor ulterioare.

În concluzie, cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata bolile de rinichi. Componentele sale active au efecte diuretice, antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare și regenerative, care ajută la îmbunătățirea funcției renale și protejează rinichii de deteriorarea ulterioară. , cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme, făcându-l o abordare holistică pentru tratarea bolilor de rinichi.