Ar putea polifenolii să fie cu adevărat o bună strategie de radioprotecție?

Pentru mai multe detalii, vă rugăm să contactațitina.xiang@wecistanchecom

Abstract: În prezent, radioterapia este una dintre cele mai eficiente strategii de tratare a cancerului. Cu toate acestea, toxicitatea nocivă asupra celulelor normale indică necesitatea de a le proteja selectiv. Speciile reactive de oxigen și azot se întărescradiatii ionizantecitotoxicitatea și compușii capabili să curețe aceste specii sau să îmbunătățească enzimele antioxidante (de exemplu, superoxid dismutază, catalază și glutation peroxidază) ar trebui să fie investigați corespunzător. Compuși antioxidanti derivați din plante, cum ar fifenolișipolifenoli, ar putea reprezenta o alternativă valoroasă la compușii sintetici pentru a fi utilizați ca agenți de radioprotecție. De fapt, eficacitatea lor antioxidantă/prooxidantă dependentă de doză ar putea oferi un grad ridicat de protecție țesuturilor normale, cu puțină sau deloc protecție celulelor tumorale. Prezenta revizuire oferă o actualizare a cunoștințelor științifice actuale despre polifenoli în forme pure sau înextracte de plantecu dovezi bune cu privire la posibila lor acțiune de modulare radio. Într-adevăr, cu câteva excepții, până în prezent, datele fragmentare disponibile derivă în cea mai mare parte din studiile in vitro, care nu găsesc confort în studiile preclinice și/sau clinice. Dimpotrivă, atunci când sunt raportate studii preclinice, în special privind bioactivitatea unui extract de plantă, nu se ia în considerare compoziția chimică a acestuia, evitând orice standardizare și compromițând reproductibilitatea datelor.

Cuvinte cheie: radiatii ionizante; radioprotecție; polifenoli; flavonoide; extracte de plante

Faceți clic pentru a afla mai multe despre produsele cu flavonoide

1. Introducere

Viața pe Pământ a evoluat în prezența expunerii continue laradiații ionizante (IR), al cărui mod de acțiune la nivel biomolecular este unic printre toți agenții mutageni și cancerigeni cunoscuți [l]. Acest lucru se datorează modelului particular de depunere de energie care însoțește absorbția IR la scară micro și nanometrică [2], care este în mod inerent neomogen, rezultând fie evenimente izolate, fie foarte grupate de ionizare. În consecință, ele pot genera o multitudine de leziuni ADN de severitate variabilă, variind de la leziuni la bază și legături moleculare încrucișate până la cele mai dăunătoare rupturi monocatenar și dublu (SSB și, respectiv, DSB) [3]. Într-adevăr, ADN-ul celular a fost întotdeauna privit ca ținta de alegere a acțiunii biologice IR, deoarece este prezent într-o singură copie, prin urmare orice deteriorare nereparată sau greșit poate avea consecințe relevante, afectând integritatea și stabilitatea genomului în descendența celulară expusă. De fapt, datorită naturii omniprezente a expunerii la IR, sistemele celulare au dezvoltat căi moleculare de reparare a ADN-ului bine orchestrate, foarte specializate și diferențiate pentru a face față mai multor clase sau leziuni induse de IR, mașina este cunoscută în mod colectiv ca răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR). )[3]Capacitatea de reparare depinde de cantitatea mare de deteriorare a ADN-ului indusă inițial, care este o funcție de doza de radiație absorbită, dar și de calitatea radiației, adică densitatea de ionizare de-a lungul pistelor de radiație.

Evident, radiațiile de fond care apar în mod natural nu sunt singura sursă de expunere umană la IR[4]. Aproape în același timp în care s-a aruncat lumină asupra legilor care guvernează procesul de descompunere radioactivă naturală, a devenit evident că IR poate fi generat artificial. Impactul pe care l-a avut descoperirea razelor X de către Wilhelm Conrad Roentgen în 1895 asupra multor aspecte ale sănătății umane este încă reluat în zilele noastre, deoarece IR este utilizat pe scară largă atât în ​​diagnosticul, cât și în tratamentul bolilor [5]. În ceea ce privește utilizarea terapeutică a IR, aceeași acțiune dăunătoare ADN-ului a IR care o clasifică drept pericol pentru sănătatea umană este exploatată prin capacitatea sa de a eradica celulele canceroase prin radioterapie. Se cunosc multe despre modul în care IR își aduce efectele biologice datorită cercetărilor radiobiologice extinse care au dezvăluit mecanismele de bază. În acest scop, este utilă clasificarea IR ca indirectă și directă, pe baza modului în care energia este eliberată în materia (biologică). Fotonii, cum ar fi razele X și razele, și neutronii acționează indirect, necesitând o acțiune în doi pași înainte de a provoca orice daune potențial biologic relevante. De fapt, fotonii interacționează cu electronii care conțin învelișul atomului, generând astfel electroni secundari cu mișcare rapidă, care la rândul lor provoacă ionizare suplimentară, cu emisia de electroni mai lenți; neutronii interacționează cu nucleele materialului traversat, dând naștere la particule încărcate precum protoni și nuclee mai grele [5]. Particulele încărcate, în schimb, pierd energie direct prin interacțiunile Coulomb, producând pistele ionizante menționate mai sus împreună cu adâncimea lor de penetrare [5]. Efectele biologice legate de IR, fie că sunt cauzate de radiații directe sau indirecte, sunt de asemenea clasificate în directe și indirecte. În primul caz, alterarea chimică a biomoleculelor se formează în timpul etapei fizico-chimice care precede temporal stadiul biologic propriu-zis. În schimb, sunt indirecte atunci când sunt rezultatul unor produse de radiație, cum ar fi radicalii liberi generați de radioliza apei. Deteriorarea ADN-ului generată indirect este singura formă de daune a cărei cantitate poate fi modulată de agenți concomitenți, cum ar fi compușii antioxidanti. De fapt, atunci când radiația ionizantă trece prin apă, aceasta duce la o serie de stări ionice și excitate care se descompun sau se recombină în continuare pentru a da electroni hidratați (e-ag) și specii reactive, inclusiv radicalul hidrogen (H"), radicalul hidroxil (OH). "), peroxid de hidrogen (H2O2), oxigen (O2), hidrogen (H2) și radical hidroperoxil (HO2") (Figura 1) [6].

DSB-urile ADN sunt considerate universal ca fiind cea mai dăunătoare leziune indusă de IR [7]. DDR poate duce la activarea punctului de control al ciclului celular, prin urmare întârzierea/oprirea ciclului celular, în încercarea de a crește timpul de reparare. Indiferent de mecanismul pe care celula îl folosește, DSB-urile nereparate/nereparate pot duce la moartea celulei prin mai multe căi (de exemplu, eșec mitotic, apoptoză), care apar de obicei la prima mitoză după iradiere sau după câteva cicluri celulare de la expunere. Acesta este scopul radioterapiei curative. Cu toate acestea, eșecul restabilirii incorecte a DBS poate duce la rearanjamente ale materialului genetic (de exemplu, aberații cromozomiale, micronuclei), care, dacă sunt transmisibile prin diviziune celulară, pot provoca efecte tardive, conducând la instabilitate genomică generalizată și, prin urmare, la o creștere. în riscul transformării maligne [8].

Radioterapia convențională prin fascicule de fotoni sau electroni de înaltă energie este un pilon al tratamentului modern al cancerului, aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer fiind tratați singuri sau în combinație cu alte modalități din întreaga lume [9]. Deși s-au realizat câteva îmbunătățiri în ceea ce privește acuratețea administrării dozei, atenuarea toxicității țesuturilor normale necanceroase rămâne de o importanță crucială din cauza riscului de cancer secundar menționat mai sus care afectează țesuturile și/sau organele normale expuse inevitabil la risc. Deoarece fotonii sunt caracterizați în principal prin modul indirect de acțiune, cantitatea de daune pe care o produc în timpul etapei fizice poate fi modulată în timpul etapei chimice înainte de fixarea daunelor și înainte de debutul DDR condus biologic. Prin urmare, modificatorii/protectorii pot fi utilizați pentru a beneficia selectiv țesuturilor normale, oferind în continuare o toxicitate minimă [10]. În acest context, au fost descriși mai mulți compuși, dar numai amifostina, derivatul S-fosfo al 2-[({3-aminopropil)aminolethanethiol, este aprobat ca protector clinic de radiații [11]. Alți compuși care conțin tiol, dincolo de nitroxizi cu activitate asemănătoare superoxid dismutaza (SOD), analogi hormonali, antibiotice și fitochimice, au fost investigați ca radioprotectori, în timp ce imunomodulatorii, probioticele, statinele sunt explorate ca agenți de atenuare [12]. Compușii naturali specializați joacă un rol cheie în cercetarea preclinică și clinică, datorită eficacității lor antioxidante și antiinflamatorii care îi identifică ca agenți promițători în domeniul radioprotecției și radiomitigării.

2. Radioprotecție: O abordare valoroasă pentru a contracara expunerea la radiații

Deși radioterapia este una dintre cele mai eficiente strategii de tratare a cancerului, răspunsul țesuturilor normale este factorul limitator pentru doza totală care poate fi administrată în siguranță pentru a obține controlul local tumoral, reducând astfel șansele de vindecare, în timp ce toxicitățile acute și cronice pot duce la o calitate generală slabă a vieții pacientului. Prin urmare, se revendică în mod activ o nevoie urgentă de protejare a celulelor normale. În acest context, îmbunătățirile tehnologice în livrarea și acuratețea IR sunt în curs de desfășurare, în timp ce agenții de modulare radio sunt considerați o alternativă valoroasă pentru a reduce toxicitatea pentru țesuturile normale. Aceasta nu este o problemă emergentă atât de mult încât programul de cercetare IR al Institutului Național al Cancerului a clasificat, în funcție de timpul de administrare, agenții cu proprietăți de protecție IR în trei categorii: (a) protecție, (b) atenuare și (c) terapeutice. agenţi [13]. În mod analog, Comisia Europeană a acordat și continuă să acorde o mare atenție protecției împotriva radiațiilor, abordând în general noile rezultate ale cercetării cu potențiale implicații politice și/sau de reglementare [14].

Radioprotectorii și atenuatorii radio sunt agenți modulatori valoroși. Livrarea lor precede sau are loc concomitent cu administrarea de radiații și este promptă pentru a reduce sau ameliora toxicitatea tisulară normală. Aceștia din urmă ar putea profita de compușii terapeutici, atunci când se stabilește un efect advers, acționând după iradiere ca atenuare sau suport [15].

Toți acești compuși trebuie să împărtășească unele caracteristici funcționale, cum ar fi capacitatea de a întrerupe sau încetini supraproducția de specii reactive, care poate perpetua la nesfârșit leziunea IR care afectează diferite activități celulare și căi de semnalizare. Într-adevăr, speciile reactive de oxigen și azot întăresc citotoxicitatea IR. Contracararea apariției condițiilor de stres oxidativ previne perturbarea structurală și funcțională a acizilor nucleici, proteinelor și lipidelor și o serie de procese (de exemplu, depolarizarea mitocondrială), care duc ireversibil la moartea celulei [16]. Instabilitatea genomică indusă de IR este ținta principală de cuprins, deoarece mutațiile, amplificarea genelor și alte rearanjamente citogenetice ar putea fi, de asemenea, după insulta inițială [17]. Celulele răspund adaptativ la IR prin activarea apărării antioxidante Nrf2-ARE |18[ care este constituită din compuși enzimatici și neenzimatici și pot beneficia radioprotectorii cu scopul de a evita radicalii liberi, de a elimina substanțele toxice induse de IR. și, în general, să intensifice procesele de reparare și recuperare [19]. Astfel, compușii capabili să curețe aceste specii sau să îmbunătățească enzimele antioxidante (de exemplu, superoxid dismutaza, catalază și glutation peroxidază) ar trebui investigați în mod corespunzător. În acest context, tiolii, datorită capacității lor de a capta radicalii hidroxil, protejează ADN-ul, care furnizează, mai ales în condiții hipoxice, radicali ADN nocivi, probabil responsabili de letalitatea radiațiilor [10]. Mai mult, se observă că tiolii previn oxidarea fosfolipidelor membranare și modulează recuperarea celulară și răspunsurile la stres. Cisteina și cisteamina sunt sulfhidril amine, iar alți analogi/derivați ai aminotiolului păreau a fi radioprotectori, dar efectele lor secundare au descurajat utilizarea clinică, cu excepția aminotiol amifostinei (WR-2721)[10]. Printre speciile profund studiate, nitroxizii sunt, de asemenea, de mare interes datorită capacității lor de ciclu redox cu un singur electron. În special, ca antioxidant intracelular pleiotrop, s-a observat că tempol reduce incidența malignităților secundare induse de radiații [20]. Într-adevăr, tempol(4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oxil) s-a dovedit, de asemenea, că acționează ca un mimetic SOD, în timp ce proprietățile radioprotectoare ale izoformelor SOD ( Cu, Zn SOD, Mn-SOD și SOD extracelular) sunt evidențiate ca agenți utili pentru eficacitatea lor de captare a O,-· în citosol, mitocondrie și, respectiv, spațiul extracelular și dismutarea lor catalizată la H2O2 și O. Alte categorii a unui agent radioprotector sunt citokinele și factorii de creștere, inclusiv IL-1, TNF-, G-CSF, GM-CSE și eritropoietina și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (Figura 2). S-a observat că acești din urmă compuși, prescriși în mod obișnuit pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, ameliorează efectele secundare ale radiațiilor la rinichi, plămâni și creier și interferează cu calea TGF, care ar putea contribui la fibroza indusă de radiații [10]. Printre acești agenți, palifermina, o formă trunchiată recombinantă N-terminală a factorului de creștere a keratinocitelor, a fost aprobată pentru tratamentul mucozitei bucale induse de chimio- și radioterapie [21]. Au fost investigați, de asemenea, inhibitorii PUMA (modulator p53 Up-regulated of Apoptosis) și apoptoza indusă de radiații. Inhibitorii PUMA (PUMAi) sunt proiectați pentru a inhiba apoptoza dependentă de PUMA și indusă de radiații și pentru a evita sau a atenua leziunile intestinale și apoptoza induse de citokinele inflamatorii, ROS (specii reactive de oxigen) sau terapia cancerului [22].

Antioxidanții naturali găsesc, de asemenea, un interes din ce în ce mai mare. Se sugerează că vitaminele (A, C și E), L-selenometionina, N-acetilcisteina, glutationul și coenzima Q-10 sunt eficiente împotriva leziunilor cauzate de radiații [23], în timp ce mai multe fitochimice dietetice par să acționeze ca radioprotectori pentru celule normale și radiosensibilizatori pentru celulele tumorale într-un scenariu fascinant. Melatonina, care este secretată de glanda pineală din creier, din limfocite, retină și sistemul gastrointestinal, este unul dintre cei mai studiati compuși naturali. Curăță direct speciile de ROS, inhibă enzimele care formează ROS și activează enzimele de reparare a ADN-ului [24].

Lipsa toxicității nocive, împreună cu activitățile lor antioxidante și imunostimulante apreciabile, fac din metaboliții specializați din plante un rezervor nesfârșit de compuși radioprotectori.PolifenoliPrin capacitatea lor antioxidantă intrinsecă, sunt capabili să reducă inflamația, protejând atât sistemul imunitar, cât și cel hematopoietic și păstrând ADN-ul. În special,flavonoide, precum rutina și baicaleina, genisteina izoflavonoidă și resveratrolul stilben reprezintă compuși strict legați din punct de vedere biosintetic și sunt candidați radioprotectori promițători. Biodisponibilitatea slabă a acestor substanțe încurajează noi forme de administrare și cercetarea fitochimică pentru descoperirea de noi compuși din extracte de plante pline de speranță. Mai jos sunt prezentate o actualizare a moleculelor naturale radioprotectoare și o examinare a extractelor de plante îmbogățite în acești constituenți.

3. Fenolii și polifenolii: sunt aceștia o strategie de radioprotecție valoroasă?

Eșecul compușilor sintetici ca radioprotectori eficienți a permis cercetătorilor să se concentreze asupra substanțelor naturale și a eficacității lor radioprotectoare, iar mai multe substanțe botanice, care ar putea fi mai puțin costisitoare decât cele sintetice, au fost verificate pentru activitatea lor radioprotectoare [25].

Captarea radicalilor liberi, antiinflamația, facilitarea activității de reparare, regenerarea celulelor hematopoietice, sunt principalele mecanisme atribuibile radioprotectorilor naturali (Figura 2). În special, deoarece cea mai mare parte a daunelor IR în cadrul radioterapiei convenționale rezultă din interacțiunea radicalilor liberi induși de IR cu biomolecule, substanțe naturale, cum ar fi curcumina, acizii clorogenici și diferitele flavonoide, fiind capabile să distrugă radicalii liberi sau să le prevină. formare, ar putea servi drept radioprotectori [26]. Astfel, utilizarea radioprotectorilor pentru protejarea țesutului normal și a radiosensibilizatorului pentru creșterea răspunsului țesutului canceros pare să fie maximizată în mod inovator într-o abordare nutraceutică fără toxicitate, bazată pe polifenoli. Acești compuși naturali rezumă conceptul de protector ideal, deoarece, pe baza eficacității antioxidante/prooxidante dependente de doză, ar putea oferi un grad ridicat de protecție țesuturilor normale, cu protecție mică sau deloc pentru celulele tumorale. Mai mult decât atât, polifenolii derivați din plante au câștigat multă atenție în căutarea de lungă durată a medicamentelor radiosensibilizante intrinsec scăzute. Potențialul atractiv cu două margini al polifenolilor puri sau al extractelor îmbogățite cu polifenoli a furnizat dovezi bune cu privire la posibila lor acțiune de radiomodulare, iar capacitatea dublă a polifenolilor de a acționa atât ca agenți radiosensibilizanți, cât și ca agenți radioprotectori ar avea, fără îndoială, o semnificație preclinică și, mai general, au un impact semnificativ asupra prognosticului tumorilor refractare la radioterapie.

3.1. Flavonoide: sabia cu două tăișuri în radioprotecție

În ultimii douăzeci de ani, interesul pentru radioprotecțiiflavonoideeste în curs de desfășurare. Acești metaboliți ai plantelor, biosintetizați în mod obișnuit ca compuși de apărare împotriva radiațiilor UV și a altor tensiuni de mediu prin precursori de calcon, sunt caracterizați structural de un 15-schelet de carbon, constând din două inele benzenice (A și B) legate prin pirona C heterociclică. -atomi inelului. Un grad ridicat de hidroxilare, substituție și polimerizare este în clasa flavonoidelor, care constă din șapte subclase: flavanone, dihidroflavonoli, flavonoli, flavone, flavandioli, antociani și catechine (Figura 3). Izoflavonoidele dintr-o subclasă de flavonoide bine separate, deoarece acești compuși au prezentat o caracteristică variantă structurală în care inelul aromatic B este situat la carbonul C3 (Figura 3)[27l Investigațiile care au vizat explorarea caracteristicilor structurale implicate în radioprotecție au evidențiat că unii compuși flavonoizi (în principal cei care au grupul ceto conjugat cu inele aromatice) ar putea fi agenți validi deoarece protecția este legată de capacitatea lor de a inhiba procesele de transfer de energie și de a stabiliza procesele redox în celulele iradiate [28].

Flavonolii au apărut ca cei mai valoroși compuși, deși glicozilarea pe carbonul C-3 afectează reactivitatea, pe baza identității fragmentului zaharidic. De fapt, s-a observat că glucozidele flavonolice scad în reactivitate atunci când zahărul formează două legături H intramoleculare. În plus, pe baza substituției agliconului, sunt prezente mai multe funcții fenolice, cu atât compusul este mai activ[28]. Dintre compușii flavonoli, rutina (3,3'4',5,7-pentahidroxiflavona-3-ramnoglucozidă; Figura 4), abundentă în pasifloră, hrișcă, ceai și măr, este investigată pe scară largă pentru acțiunea sa radioprotectoare. . Datele din testele culturii celulare au evidențiat capacitatea sa de a proteja de deteriorarea oxidativă a ADN-ului indusă de radiații în celule (de exemplu, V79).

Suplimentarea zilnică cu rutină, precum și cea a agliconului său, și anume quercetina, a redus frecvența reticulocitelor micronucleate în sângele periferic al șoarecilor iradiați. Combinând podofilotoxina și rutina în formularea G-003, s-a găsit o protecție semnificativă a sistemelor hematopoietice, gastrointestinale și respiratorii ale șoarecilor împotriva dozei letale de radiații [29-31]. Monoglucozil rutina, semisintetizată ad hoc pentru a depăși quercetina și insolubilitatea rutinei în medii apoase, s-a dovedit a fi eficientă față de celulele CHO10B2, putând crește supraviețuirea celulelor tratate cu IR la doze mai mari de 2 Gy [32]. Într-adevăr, analiza in vitro a rupurilor ADN-ului dublu catenar, efectuată pe diferite agliconi și glicozide flavonoide, a evidențiat că, deși derivații de quercetină au redus rupturile ADN-ului dublu catenar la o concentrație egală cu 10 μM, biodisponibilitatea scăzută le-ar putea afecta eficacitatea in vivo. [33].

Protecția împotriva deteriorarii ADN-ului în celulele albe din sânge iradiate cu y 【34】, leucocitele 【35】a fost, de asemenea, constatată pentru quercetină și propolisul său natural îmbogățit, atât de mult încât au fost efectuate investigații suplimentare pe modele animale. În special, efectul protector al unui extract apos de propolis împotriva daunelor provocate de radiațiile intestinale a fost, de asemenea, evidențiat la șobolanii expuși la o doză de radiații y de 8 Gy, capabile să inducă mucozită intestinală [36], în timp ce o fracțiune metanolică de propolis, cu conținut ridicat în ambele simplefenolișiflavonoide, a scăzut conținutul total de proteine ​​​​carbonil în celulele HaCat tratate cu UV [37].

Efectul radioprotector al flavonelor, cum ar fi apigenina și baicaleina, a fost, de asemenea, investigat profund (Figura 5). Apigenina, larg distribuită în frunzele și tulpinile legumelor și fructelor dietetice, micronucleii induși în funcție de doză în limfocitele umane tratate in vitro, suprimând și efectele adverse ale radiațiilor ionizante [38]. Compusul pare să exercite un efect imunostimulator in vivo, atenuând astfel modificările hematologice induse de radiații. Acest rezultat s-ar putea datora capacității sale de a declanșa statutul antioxidant endogen [39]. Recent, apigenina, administrată intraperitoneal la un nivel de doză egal cu 15 mg/kg greutate corporală, s-a descoperit că încetinește leziunile gastrointestinale induse de radiații la șoarecii albinoși elvețieni iradiați pe întreg corpul. În special, restaurarea arhitecturii criptei-villuzități intestinale pare să aibă loc în urma pre-tratamentului cu apigenină, precum și inhibarea activării induse de radiații a expresiei NF-kB în țesutul gastrointestinal [40].

Naringina, o flavanonă-7-O-glicozidă din speciile de citrice, a arătat, de asemenea, un efect inhibitor asupra inflamației induse de IR. Suprimarea NF-kB a definit alterarea factorilor proinflamatori. Mai mult, naringina a întărit mecanismele de apărare intracelulară, prin conservarea antioxidanților endogeni [41]. Activitatea inhibitoare a stresului oxidativ a fost, de asemenea, legată de eliberarea de citokine inflamatorii prin inducerea activării Nrf2, o caracteristică comună a altor compuși flavonoizi, cum ar fi naringenina și epigalocatechina -3-O-galat (Figura 6)[42]. Mai mult, în ceea ce privește compușii de flavone, baicaleina (5,6,7-trihidroxiflavona), inițial izolată din rădăcinile uscate de Scutellaria baicalensis și Scutellaria lateriflora, a provocat activitate pleiotropă care ia permis să protejeze limfocitele splenice de șoarece împotriva morții celulare induse de IR. prin capacitatea sa de a suprima MKP3 și de a activa ERK. Acest lucru este în conformitate cu atenuarea leziunii hematopoietice induse de radiații [43]. Recent, baicaleina, administrată intraperitoneal cu 100 mg/kg la șoarecii C57BL/6J, a reechilibrat compoziția microbiană intestinală alterată de IR, ameliorând structura intestinală. A reglat în jos expresia proteinelor pro-apoptotice (de exemplu, p53, caspaza-3, caspaza{-8 și Bax), recuperând și disfuncția hematopoietică indusă de IR [44]. Baicaleina a fost raportată ca un radioprotector puternic la concentrația de 5-50 μM 【45】 și are impact asupra răspunsului inflamator mediat de NF-kB [46.

Dovezile tot mai mari sugerează beneficiul potențial al flavanolilor din ceaiul verde. Studiile timpurii au susținut ipoteza eficacității anti-genotoxice în limfocitele umane [47] și prevenirea globală împotriva deteriorării ADN-ului induse de radiațiile ultraviolete [48].

Epigalocatechin-3-O-galatul (Figura 6), principalul polifenol din ceaiul verde, datorită activității sale antioxidante și eficacității în ameliorarea multor boli legate de stresul oxidativ, prezintă un interes larg. A promovat efectele radioprotectoare dependente de Nrf2-și semnalizarea Nrf2, la rândul său, și s-a descoperit că reprimă apoptoza și ferroptoza induse de IR, ameliorând leziunile intestinale induse de iradierea totală a corpului la șoarecii masculi C57 BL/6J [49]. Radioprotecția EGCG a fost studiată printr-un model de deteriorare oxidativă la șoarecii cu radiații 60Coy, iar datele obținute au evidențiat capacitatea compusului de a îmbunătăți activitatea antioxidanților enzimatici, cum ar fi superoxid dismutaza și glutation peroxidaza, precum și nivelurile de glutation [50] .

Izoflavonele din soia atenuează daunele vasculare și inflamația asociate cu radioterapia cancerului pulmonar [51]. Genisteina, o izoflavonă principală din soia cu activitate fitoestrogenică, se bucură de acțiune dublă în radioterapie; în primul rând, poate proteja celulele L-02 împotriva daunelor cauzate de radiații prin inhibarea apoptozei, atenuarea daunelor ADN și a aberației cromozomiale, reglarea în jos a GRP78 și reglarea în sus a HERP, HUS1 și hHR23A la concentrație scăzută (1,5). μM). În al doilea rând, la concentrație mare (20 μM) indică proprietăți de radiosensibilizare prin promovarea apoptozei și aberației cromozomiale, afectarea reparării ADN-ului, reglarea în sus a GRP78 și reglarea în jos a HUS1, SIRT1, RAD17, RAD51 și RNF8. 52]. Într-adevăr, recent, sa observat că genisteina este capabilă să mărească radiosensibilitatea celulelor hepatoblastomului prin inducerea stopării G2/M și a apoptozei [53]. Administrarea genisteinei a demonstrat, de asemenea, că oferă protecție împotriva leziunilor acute de radiații la doze netoxice [54]. Mai multe dovezi subliniază radioprotecția indusă de genisteina pentru leziunea acută a radiațiilor hematopoietice și a fost explorată și capacitatea compusului de a acționa ca un agonist selectiv al receptorului de estrogen, deoarece este implicat în mecanismul său de acțiune radioprotector [55]. Reglarea ascendentă a ER- și FOXL-2 de către genisteine, cu diminuarea asociată a expresiei TGF-, a fost implicată și în inversarea insuficienței ovariene premature indusă de radioterapie [56]. Izoflavonele din soia sunt în general predispuse să modifice răspunsurile clinice la RT, acționând atât cu efecte radiosensibilizante, cât și radioprotective. În modelele ortotopice preclinice ale cancerului de prostată, carcinomului cu celule renale și cancerului pulmonar fără celule mici, s-a observat că izoflavonele de soia au vizat căile de supraviețuire de semnalizare reglate prin radiații, cum ar fi repararea ADN-ului și factorii de transcripție, conducând în cele din urmă celulele canceroase la moarte [57]. ].

Interesul pentru flavonoide ca radiomodulatori a condus, de asemenea, la screening-ul proprietăților medicamentelor semisintetice, cum ar fi flavopiridolul (Figura 5). Acest compus, cunoscut și sub numele de alvo-cidib, este un derivat de flavonă care a fost dezvoltat de Sanofi-Aventis, pe baza unui flavonoid derivat din planta indienă Dysoxylum binectariferum. Flavopiridolul, bazat structural pe flavonoid (2-clorofenil-4-one) și un alcaloid ({1-metil piperazină), este un inhibitor CDK care a prezentat o inhibare puternică a CDK1,2, 4, 6 ,7 și 9. S-a observat că compusul acționează pentru a inhiba și/sau repara daunele subletale, precum și repararea ruperii ADN-ului dublu catenar urmată de radioterapie în tumorile maligne. Într-adevăr, ar putea spori efectul citotoxic al radiațiilor în celulele tumorale radiorezistente prin disfuncția p53 sau supraexprimarea Bcl-2 [58].

Reducerea efectelor dăunătoare ale radiațiilor UV este o problemă importantă de urmărit, deoarece UVB (290-320 nm) ar putea distruge integritatea pielii, provocând apoptoza celulelor epidermice, care poate duce chiar la cancer de piele. Astfel, compușii radioprotectori trebuie explorați, iar antocianinele au apărut candidați valoroși. În special, efectul protector al cianidin-3-O-glucozidei împotriva daunelor induse de UVB, unul dintre factorii dăunători în beneficiul pielii umane, pentru keratinocitele HaCa umane. Antocianina a reușit să scadă speciile de oxigen reactive intracelulare, precum și nivelurile de fosfo-p53 și fosfo-ATM/ATR și expresia limfomului 2 cu celule B proteinei anti-apoptotice [59]. Într-adevăr, s-a demonstrat, de asemenea, că cianidin-3-O-glucozida a suprimat expresia COX{-2 prin interacțiunea cu căile de semnalizare MAPK și Akt [60]. Excesul de radiații ultraviolete (UV) provoacă numeroase forme de deteriorare a pielii. Încapsularea cianidinei-3-O-glucozidei în nanoparticulele de chitosan a oferit dovezi pentru eficacitatea formulării de a reduce în mod eficient daunele epidermice induse de UVB prin calea de semnalizare a apoptozei mediată p{53-[61].

3.2.Alți fenoli și polifenoli cu eficacitate radioprotectivă

Compușii non-flavonoizi au fost, de asemenea, analizați în formă pură sau în amestec. Fenolii simpli, cum ar fi vanilina, au fost testați pentru activitatea lor radioprotectoare.

Compusul 4-hidroxi-3-metoxi benzaldehidă, mai bine cunoscut sub numele de vanilină, utilizat pe scară largă ca agent de aromă alimentară, a fost investigat anterior ca fiind capabil să contracareze deteriorarea ADN-ului indusă de radiații în plasmida pBR322, periferică umană și șoarece. leucocite din sânge și limfocite splenice. Acțiunea pozitivă a fost atribuită capacității sale de captare radicală, precum și modulării reparării ADN-ului [62]. Puterea antioxidantă a vanillinei include și capacitatea sa de a acționa ca un lipoperoxidant. Mai mult, compusul prezintă efecte anti-mutagene fiind capabil să inhibe rupturile ADN-ului monocatenar induse de raze X și UV, rupturile cromozomiale și reticulare ADN-ului. În plus, deși s-a demonstrat că favorizează și ligatura, repararea și replicarea ADN-ului, utilizarea sa clinică este limitată de activitatea scăzută in vivo. Această descoperire a promovat sinteza derivatului său, VND3207, care părea a fi, într-un screening preclinic, radioprotector față de leziunile intestinale induse de radiații [63]. În acest context, s-a observat că radioprotecția se datorează și, dincolo de proprietățile antiradicale ale compusului, modulării nivelurilor p53 activate în celulele epiteliale intestinale. Recent, Li et al. [64] au arătat că tratamentul cu VND3207 poate îmbunătăți expresia subunității catalitice a proteinei kinazei dependente de ADN (ADN-PKcs) în celulele limfoblastoide umane cu sau fără iradiere. De asemenea, în acest caz, activitatea enzimei a constat în repararea ruperii ADN-ului dublu catenar.

Acizii hidroxicinamici, întâlniți în mod obișnuit în fructe, legume și băuturi, și caracterizați structural printr-un schelet fenilpropanoid care derivă din dezaminarea fenilalaninei și a tirozinei în plante, ar putea fi oglindiți în radioprotecție. În ultima vreme, sa descoperit că acidul cafeic ameliorează senescența prematură a celulelor stem hematopoietice, datorită capacității sale antioxidante. De fapt, senescența este mediată de supraproducția de ROS. Pe de altă parte, acidul cafeic poate acționa ca un agent pro-apoptotic în celulele canceroase de colon [65]. De asemenea, sa presupus că acidul ferulic este eficient împotriva expunerilor accidentale sau intenționate la radiații ionizante, iar repararea ADN-ului a fost experimentată pentru a avea loc într-un ritm mai rapid la șoarecii tratați cu acid ferulic [66].

Dintre derivații de hidroxicinamoil, acidul clorogenic a prevenit instabilitatea genomică indusă de iradierea cu raze X în limfocitele din sângele uman netumorigene [67]. Mai mult, tratamentul cu acest depsid, la un nivel de doză egal cu 200 mg/kg, cu o oră înainte de iradiere cu doze mari de radiații y, a favorizat supraviețuirea animalelor[68]. A fost studiată și capacitatea radioprotectivă a esterilor fenetilici ai acidului cafeic, care sunt abundenți în propolis, care implică prevenirea daunelor oxidative și nitrozative induse de radiații [69]. Într-un alt studiu, s-a constatat că esterul fenetilic al acidului cafeic acționează atât ca radioprotector, cât și ca radiosensibilizant, ceea ce înseamnă că poate modula răspunsul la radiații urmând diferite mecanisme în funcție de tipul de țesut [70].

Acidul rosmarinic, o ladă a acidului cafeic și a acidului 3,4-dihidroxifenil lactic, a promovat, atunci când este administrat la o doză de 100 mg/kg, recuperarea celulelor din sângele periferic la șoarecii iradiați |71]. Capacitatea sa a fost comparată și cu cea exercitată de acidul carnosic și carnosol, două diterpene aromatice, dotate cu proprietăți antioxidante și antimicrobiene, izolate în mod egal din planta de rozmarin. Într-adevăr, efectele radioprotectoare împotriva iradierii au fost de ordinul acid carnosic > acid rosmarinic Mai mare sau egal cu carnosol 【72】. Cercetările în domeniul radioprotecției acordă o atenție deosebită curcuminei, ale cărei proprietăți antioxidante și antiinflamatorii sunt binecunoscute că vizează molecule de semnalizare multiple [73].

Sa demonstrat că diferuloilmetanul ameliorează fibroza pulmonară indusă de radiații [74]. Efectul său a fost prin reglarea în sus a hemo-oxigenazei citoprotectoare 1. În plus, deoarece stresul oxidativ este implicat în neuronopatia prin radiații, a fost detectată inhibarea speciilor reactive de oxigen induse de radiații în celulele primare ale plămânului murin. Rezultatul preventiv al curcuminei a fost, de asemenea, în celulele caliciforme ileonului [75l și pe durata de viață a Drosophila melanogaster [76]. Inhibarea factorului de transcripție NF-KB este principalul mod de acțiune al curcuminei și este implicată și în radiosensibilizarea pe bază de curcumină [77].

Descoperiri recente sugerează capacitatea unui pre-tratament cu curcumină de a preveni leziunile oxidative ale pielii induse de radioterapie, prin îmbunătățirea CAT, SOD și GSH-Px[78]. Într-adevăr, biodisponibilitatea scăzută a curcuminei, datorită absorbției slabe, metabolismului rapid și eliminării sistemice rapide [79], a fost luată în considerare cu atenție atunci când au fost investigate abordări care vizează păstrarea funcționalității acesteia. În acest context, a existat formularea de lipozomi încapsulați în curcumină la scară nanometrică [80] sau proiectarea de nanoparticule pe bază de albumină conjugată cu curcumină. În special, îmbunătățirea radioprotecției nanoparticulelor pe bază de albumină conjugată a fost estimată în celulele HHF-2 iradiate cu raze X, constatând că nanoparticulele cu curcumină la 50ug/mL au indus o creștere de 2,3-ori a celulelor. viabilitatea în ceea ce privește celulele care au suferit doar iradiere cu raze X [81].

Tabelul 1 rezumă datele din literatură pentru toți compușii fenolici și polifenolici luați în considerare în discuția de mai sus, ordonați alfabetic, cu detalii despre modelul studiat (in vitro sau in vivo), doza utilizată și efectul(e) principal(e) de protecție.

4. Extracte de plante bioactive în radioprotecție: un subiect încă subevaluat

Extracte de planteposedă infinite terapeutice, cum ar fi anticancer, antioxidante, antimicrobiene, antiinflamatorii și analgezice. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), aproximativ 80% dintre oameni din întreaga lume folosesc medicina tradițională pentru nevoile de asistență medicală primară [82]. Există aproape 20,000 plante medicinale în 91 de țări care conțin o gamă largă de substanțe care pot fi utilizate în diferite scopuri terapeutice. Diferite extracte de plante bogate în fenoli și polifenoli și/sau alți metaboliți specializați (de exemplu, carotenoizi, compuși cu sulf) au fost verificate pentru efectele lor radioprotective și au fost propuse mecanisme potențiale de acțiune.

Într-adevăr, deși s-a sugerat o eficacitate promițătoare, datele din literatură lipsesc adesea analize detaliate ale compoziției chimice și standardizare, compromițând reproductibilitatea datelor.

Activitățile dinprotecţie împotriva radiaţiilorevaluate în extractele obținute din plante medicinale, utilizate pe scară largă în medicina complementară și alternativă, sau din plante alimentare sunt raportate mai jos. Extractul alcoolic al plantei Ageratum conyzoides a fost capabil să protejeze mortalitatea la șoareci expuși la 10 Gy de radiații. În consecință, până la o doză de 3000 mg kg-I a fost atribuită concentrației netoxice, ceea ce sugerează că radioprotecția oferită de Ageratum conyzoides se poate datora parțial captării speciilor reactive de oxigen induse de radiațiile ionizante [83].

Investigația asupra extractelor din cinci plante medicinale, inclusiv Adhatoda vasica, Amaranthus paniculatus, Brassica compestris, Mentha piperita și Spirulina fusiformis, a indicat că capacitățile antioxidante ale acestor extracte de plante pot fi responsabile pentru capacitățile radioprotective [84]. Potrivit acestui studiu, constituenții chimici majori joacă un rol cheie în protecția împotriva radiațiilor. Acești compuși au fost un vaccin, VersionOne, betaină, vitamina C, -caroten și vasakin în Adhatoda wasica; proteine, vitamine (C și E), provitamina A și riboflavină în Amaranthus paniculatus; izotiocianat de alil, glucozinolați, indoli în Brassica compestris și proteine, vitamine naturale (-caroten) și SOD în Spirulina fusiformis.

În celulele de mamifere au fost sugerate mai multe căi de protecție împotriva radiațiilor ionizante [85]. Aceste mecanisme implică eliminarea radicalilor liberi prin inhibarea speciilor reactive de oxigen, precum și donarea de atom de hidrogen [86,87]. Se poate concluziona că compușii fenolici datorită activităților lor antioxidante pot acționa ca captatori de radicali liberi și, de asemenea, radioprotectori [84]. Recent, un extract apos dintr-un soi de cireș din sudul Italiei, constituit din acizi clorogene și flavonoide împreună cu carbohidrați simpli și polioli, s-a dovedit că exercită un comportament radiomodulator împotriva liniei celulare de neuroblastom SH-SY5Y. De fapt, la doze mici, a acționat ca un agent radioprotector, în timp ce la doze mari a sporit efectele citotoxice din cauza expunerii la radiații [88].

Frunza de Olea europaea este o sursă bogată de fenoli șipolifenoli, al cărui potențial radioprotector a fost investigat marginal în tratamentele pre-UV și post-UV [89]. Activitățile anticlastogenice și antiradicale ale unui extract de frunze de măslin au constituit 24,5% în oleuropeină, 1,5% în hidroxitirosol și aproape 3% în flavon-7-glucozide și 1% în verbascozidă. Au fost de asemenea determinate efectele oleuropeinei pure asupra răspunsului la radiații în carcinomul nazofaringian [90]. Acidul oleanolic și acidul ursolic, doi acizi triterpenici din fructe de măsline și alte produse alimentare, ar putea inhiba creșterea tumorii și ar putea modifica celulele stem hematopoiezei (HSC) după iradiere [91]. În plus, activitatea antitumorală a fost realizată prin interacțiunea dintre acidul oleanolic și acidul ursolic, astfel încât aceștia să poată acționa parțial ca agenți anticancerigen și, în plus, să reducă daunele care apar pe țesutul hematopoietic după radioterapie [91,92]. Radioprotecția de către polifenolii de măr a fost investigată și prin studii in vitro care au ca scop în principal să clarifice capacitatea polifenolului de a elimina radicalii liberi [93].

Rheum palmatum L. și principalul său compus emodin (6-metil-13,8-trihidroxiantrachinonă), au fost radioprotectori împotriva razelor y. Mecanismul de acțiune al Emodinei este cumva că nivelurile de tioli totali, cum ar fi glutationul și produșii de peroxidare a lipidelor, au fost scăzute. Mai mult, măsurarea enzimelor antioxidante ale limbii, glutation peroxidază, glutation-S-transferaza, -glutamil transferază și glucozo-6-fosfatază, a evidențiat ameliorarea nivelurilor de tioli celulari și enzime antioxidante din serul șoarecilor diabetici iradiați cu gama gamma. cu tratament cu emodin [94].

Extractul etanolic din frunze de Adhatoda vasica L. Nees, un medicament din plante bine-cunoscut în medicina ayurvedică și unani, a arătat o scădere semnificativă a nivelului de fosfatază acidă și, dimpotrivă, o creștere a nivelului de fosfatază alcalină. Pre-tratamentul cu Adha-toda a demonstrat, de asemenea, în mod semnificativ prevenirea leziunilor cromozomiale induse de radiații în celulele măduvei osoase. Cu toate acestea, rămâne necesitatea unor studii mecaniciste pentru efectele sale radioprotectoare, precum și ingredientele majore din extractul acestuia [95]. Extractul de frunze de Adhatoda vasica a fost raportat și pentru rolul protector în splina șoarecilor albinoși elvețieni expuși la radiații Y de 6 Gy [96].

A fost raportată eficacitatea radioprotectivă a extractului de frunze de Amaranthus paniculatus [97,98]. Administrarea orală de extracte de A. paniculatus la 800 mg/kg greutate corporală de șoareci albinos elvețieni timp de 15 zile consecutive înainte de expunerea la raze gamma a arătat creșterea coloniilor endogene de splină și greutatea splinei fără niciun efect secundar sau toxicitate. Modularea glutationului, precum și peroxidarea lipidelor, au fost alte rezultate ale acesteia [97].

Familiei Lamiaceae este atribuită abilitatea de radioprotector, cu mecanisme care includ în principal captarea radicalilor liberi, protecția daunelor ADN, scăderea peroxidării lipidelor și creșterea nivelurilor de activitate a enzimelor glutation, superoxid dismutază, catalază și fosfatază alcalină [99]. De exemplu, Mentha piperita este o plantă aparținând acestei familii, care conține eugenol, acid cafeic, acid rosmarinic și -tocoferol care joacă un rol cheie în proprietățile anti-cancer și radioprotectoare [84,100].

Au fost raportate proprietăți de remediere și farmacologice ale plantelor aromatice. Printre, uleiurile esențiale sunt folosite pentru diferite aspecte, cum ar fi în cosmetice, parfumuri, pesticide și băuturi. Deoarece uleiurile esențiale sunt cunoscute pentru activitățile lor antioxidante și de captare a radicalilor liberi, ele pot fi considerate și radioprotectori, Ageratum consideră că a demonstrat că captează radicalii DPPH, la fel și rolul său radioprotector cu doza de 75 mg/kg pentru 6-11 Gray pe soareci. Agenții activi din această plantă sunt flavonoidele polioxigenate, triterpenele (friedelin), sterolii -sitosterolul și stigmasterolul și alcaloizii (glucozamină și echinatul) [83].

Allium cepa, stația Alium sunt două plante din familia Liliaceae care se bucură de antioxidante, antihipertensive și antihiperglicemiante [101]. Alk(en)il tiosulfații din ceapă și usturoi au redus semnificativ daunele în celulele H4IIE de hepatom de șobolan și celulele L5178Y de limfom de șoarece tratate cu 10Gy de iradiere cu raze X [102].

Recent, eficacitatea radioprotectoare a unui extract hidroalcoolic de Pterocarpus san-talinus, un arbore de foioase de dimensiuni mici până la mijlocii aparținând familiei Fabaceae [103, a fost verificată la șoarecii BALB/c expuși la radiații Y. Homeostazia redox coruptă de radiație a fost ameliorată în urma tratamentului cu extract, care a avut loc probabil prin reglarea în sus a Nrf2, HO-1 și GPX-1p. Analiza UHPLC-HRMS/MS a extractului a evidențiat diversitatea acestuia în Santolina, dincolo de alți fenoli și compuși flavonoizi [104]. În plus, extractul hidroalcoolic de Pterocarpus santalinus (PSHE) a fost netoxic și, atunci când macrofagele RAW264.7 au fost pretratate cu acesta, s-a observat o inhibare semnificativă a citokinelor proinflamatorii induse de LPS IL-6 și producția de TNF. Polifenolii din plante medicinale, cum ar fi Sanguisorba officinalis și Erigeron canadiens, s-au dovedit a fi capabili să scadă stresul oxidativ indus de iradiere în limfocitele normale folosind mecanisme ROS, acționând ca un modificator de radiație pentru celulele normale [105]. Un extract din Lonicera caerulea var. edulis, bogat în antociani și administrat intragastric la șoareci o dată pe zi, înainte de radiația 5Coy de 5 Gy pentru întregul corp, a fost eficient pentru a încetini nivelurile de malondialdehidă în timp ce crește activitățile superoxid dismutază și glutation peroxidază și conținutul de glutation GSH în ficat. 106].

5. Concluzii

În ultimele două decenii, metaboliții secundari din plante au fost considerați în general pentru atributele lor terapeutice ca radioprotectori. Într-adevăr, toxicitatea și costul scăzut al produselor naturale apar doi factori cheie care împing cercetările pentru aprofundarea înțelegerii mecanismului de acțiune al acestor substanțe. Astfel, în literatură se găsesc mai multe studii axate pe rolul lor în contracararea daunelor induse de IR. Compușii puri sau extractele de plante care prezintă activitate de captare a radicalilor liberi, anti-lipoperoxidant și proprietăți reducătoare sunt de interes predominant și sunt predispuși să intervină în repararea ADN-ului sau în refacerea leziunilor cromozomiale.

În special, (poli)fenolii ar putea reprezenta o alternativă valoroasă la compușii sintetici pentru a fi utilizați ca agenți radioprotectori. De fapt, pe baza eficacității lor antioxidante/prooxidante dependente de doză, acestea ar putea oferi protecție celulelor normale, cu puțină sau deloc protecție celulelor tumorale rezistente la radioterapie. Astfel, ele oferă dovezi bune cu privire la o posibilă acțiune radiomodulatoare.

În plus, având în vedere natura alimentară a majorității matricelor investigate, un alt mare avantaj ar putea deriva din adecvarea administrării orale care ar putea fi optimă în timpul radioterapiei. Cu toate acestea, cu câteva excepții, datele disponibile până în prezent rămân fragmentare și sunt în mare parte rezultatul unor studii in vitro care, deși aprofundează cunoștințele chimice și biologice ale moleculelor, nu găsesc confort în studiile preclinice și/sau clinice sau studiile preclinice. în care, mai ales la evaluarea bioactivității unui extract de plantă, nu se ține cont de compoziția sa chimică.

Referințe

1. Belli, M.; Indovina, L. Răspunsul organismelor vii la mediul cu radiații scăzute și implicațiile sale în protecția împotriva radiațiilor. Față. Public Health 2020, 8, 601711. [CrossRef]

2. Goodhead, DT O evaluare a rolului microdozimetriei în radiobiologie. Radiat. Res. 1982, 91, 45. [CrossRef]

3. Jeggo, P.; Löbrich, M. Răspunsuri la deteriorarea ADN-ului induse de radiații. Radiat. Prot. Dosim. 2006, 122, 124–127. [CrossRef] [PubMed]

4. Durante, M.; Manti, L. Răspunsul uman la mediile cu radiații de fundal înalt de pe Pământ și în spațiu. Adv. Spațiu Res. 2008, 42, 999–1007. [CrossRef]

5. Saha, GB Fizica și Radiobiologia Medicinei Nucleare; Springer Science & Business Media: Berlin, Heidelberg, Germania, 2012.

6. Varanda, EA; Tavares, DC Radioprotecție: mecanisme și agenți radioprotectori, inclusiv veninul de albine. J. Venom. Anim. Toxinele 1998, 4, 5–21. [CrossRef]

7. Lomax, ME; Folkes, LK; O'Neill, P. Consecințele biologice ale daunelor ADN-ului induse de radiații: relevanță pentru radioterapie. Clin. Oncol. 2013, 25, 578–585. [CrossRef]

8. Manti, L.; Braselmann, H.; Calabrese, ML; Massa, R.; Pugliese, M.; Scapoli, P.; Sicignano, G.; Grossi, G. Efectele radiației modulate cu microunde la frecvența telefonului celular (1,95 GHz) asupra aberațiilor cromozomiale induse de raze X în limfocitele umane in vitro. Radiat. Res. 2008, 169, 575–583. [CrossRef]

9. Wong, K.; Delaney, medic generalist; Barton, MB; Informații, PEKFC Număr optim bazat pe dovezi de fracții de radioterapie pentru cancer: un instrument util pentru estimarea cererii de radioterapie. Radiother. Oncol. 2015, 119, 145–149. [CrossRef]

10. Johnke, RM; Sattler, JA; Allison, RR Agenți radioprotectori pentru radioterapie: tendințe viitoare. Viitorul. Oncol. 2014, 10, 2345–2357. [CrossRef]

11. Andreassen, CN; Grau, C.; Lindegaard, JC Radioprotecția chimică: o revizuire critică a amifostinei ca citoprotector în radioterapie. Semin. Radiat. Oncol. 2003, 13, 62–72. [CrossRef]

12. Obrador, E.; Salvador, R.; Villaescusa, J.; Soriano, J.; Estrela, J.; Montoro, A. Radioprotecție și radiomitigare: de la bancă la practica clinică. Biomedicine 2020, 8, 461. [CrossRef]