Descifrarea rolului canalelor endolizozomale de Ca2 plus în imunitate

Rolul semnalizării endolizozomalCa2 plus în imunitate a fost un subiect de interes crescând în ultimii ani. Aici, discutăm cunoștințele în evoluție referitoare la contribuția canalelor endolizozomale de Ca2 plus care includ TPC-uri, TRPML-uri și P2X4R în procesele fiziologice legate de imunitatea înnăscută și adaptativă - inclusiv fagocitoza, inflamația, eliberarea de citokine/chemokine, dendritice, ucigașe naturale și T. activarea și migrarea celulelor - și subliniem lipsa de studii clinice în acest domeniu. Datele biomedicale și translaționale emergente au condus la noi perspective importante asupra rolurilor critice ale acestor canale în funcția celulelor imune și în reglarea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative.

Semnificația imunologică în evoluție a semnalizării endolizozomale de Ca2 plus justifică investigații suplimentare pentru a caracteriza mai bine rolurile acestor canale în imunitate, pentru a ne extinde cunoștințele despre patologia bolilor inflamatorii și autoimune și pentru a dezvolta canale endolizozomale de Ca2 plus ca biomarkeri viabile și ținte terapeutice și preventive pentru remodelare. răspunsul imun.

În plus, corpul uman trebuie să aibă un sistem imunitar solid pentru a rezista invaziei diferiților agenți patogeni. Imunitatea corpului uman depinde în mare măsură de genetică, dar mediul are și un impact mare, cum ar fi dieta, somnul, exercițiile fizice, stresul etc. Reglarea din interior spre exterior este cea mai ideală modalitate de a îmbunătăți imunitatea umană. Pe lângă gestionarea obiceiurilor zilnice, puteți mânca și alimente sănătoase cistanche care vă pot îmbunătăți sistemul imunitar.

Cercetările moderne arată că Cistanche conține peste 10 tipuri de vitamine, 15 tipuri de aminoacizi, peste 20 de tipuri de oligoelemente, peste 20 de tipuri de alcaloizi, peste 300 de tipuri de minerale și multe tipuri de substanțe alcaline cristaline. Polizaharidele din Cistanche deserticola, echinacozidul și verbascozidul sunt cele mai eficiente ingrediente pentru ameliorarea oboselii fizice și îmbunătățirea imunității.

Faceți clic de unde să cumpărați produs cistanche

INTRODUCERE

Imunitatea înnăscută și cea adaptativă sunt două componente fundamentale ale sistemului imunitar. Diafonia dintre răspunsurile înnăscute și cele adaptive este importantă în menținerea unui sistem imunitar funcțional pentru a proteja individul împotriva substanțelor străine, cum ar fi alergeni, toxine, celule tumorale, bacterii și viruși. Sistemul imunitar înnăscut implică monocite, macrofage, celule dendritice, mastocite, bazofile, neutrofile, eozinofile și celule natural killer; în timp ce sistemul imunitar adaptiv este compus din celule B și celule T. Mai multe studii au indicat că semnalizarea intracelulară Ca2 plus este esențială pentru menținerea diferitelor funcții ale celulelor imune (1-3) și au atribuit dezvoltarea mai multor boli autoimune și inflamatorii dereglării Ca2 plus (4, 5).

Ca2 plus semnalizarea mediată de canalele endolizozomale apare ca un jucător în procese legate de funcțiile celulelor imune, cum ar fi fagocitoza; eliberarea de mediatori inflamatori; prezentarea antigenului; inflamaţie; traficul celular; și migrarea celulelor T. Canalele endo-lizozomale de Ca2 plus sunt localizate în endozomi, lizozomi și autofagozomi timpurii, tardivi și de reciclare. Sunt compuse din canale cu doi pori (TPC, cunoscute și sub denumirea de TPCN); canale de cationi potențiale de receptor tranzitoriu; mucolipine (TRPML); și canalul de cationi activat de ATP P2X4. O contribuție semnificativă a semnalizării Ca2 plus endolizozomal a fost demonstrată în fagocitoză, care este un proces fiziologic vital în imunitatea celulară mediat de TPC, TRPML1 și P2X4R (6, 7). TRPML2 este un canal endolizozomal de Ca2 plus care s-a dovedit a avea roluri directe în eliberarea de chemokine/citokine (8).

În plus, TPC1 este un canal endolizozomal de Ca2 plus care a fost raportat a fi implicat în dezvoltarea răspunsului imun și eliberarea mediatorilor inflamatori (9). Deși a devenit clar că semnalele endolizozomale de Ca2 plus joacă roluri esențiale în sănătate și boală, dinamica complexă care stă la baza reglării semnalizării Ca2 plus prin canale endolizozomale și implicarea acestora în procesele fiziologice legate de imunitate au rămas evazive. Aici, evidențiem rolurile emergente ale canalelor endolizozomale de Ca2 plus în diferite procese fiziologice legate de imunitate (așa cum se arată în Figura 1 și Tabelul 1). Intenționăm să dezvăluim potențialul lor ca piese cheie într-un puzzle care va ajuta la creșterea înțelegerii patofiziologiei tulburărilor autoimune și inflamatorii și la dezvoltarea canalelor endolizozomale de Ca2 plus ca ținte pentru imunoterapie viitoare.

TPCS ÎN FAGOCITOZĂ, RĂSPUNS INFLAMATORII ȘI TRAFICUL DE VIRUS

Canalele cu doi pori (TPC) sunt prezente ca două izoforme la mamifere - TPC1 și TPC2. Dezbaterea continuă cu privire la dacă TPC-urile sunt în principal canale Ca2 plus sau Na plus (16). Datele din mai multe studii sugerează că TPC-urile se comportă diferit în diferite contexte biologice. Ele pot declanșa eliberarea de Ca2 plus sau Na plus la legarea de mesagerii secundi: acidul nicotinic adenin dinucleotide fosfat (NAADP), acționează direct sau indirect pentru a elibera Ca2 plus și fosfatidilinozitol 3,5-bisfosfat [PI (3,5) P2] pentru a elibera Na plus (17–20). Fagocitoza de către macrofage este un proces fiziologic inițiat de sistemul nostru imunitar înnăscut ca primă linie de apărare atât împotriva agenților patogeni (bacterii, toxine, viruși) cât și a celulelor tumorale. Lizozomii sunt organite multifuncționale și joacă roluri vitale în fagocitoză, în special în stadiile târzii ale maturării fagozomilor (21).

Un studiu recent realizat de Suresh et al. (22) a descoperit rolul stării tubulare a lizozomilor în fagocitoză, despre care se știe că modulează procesele legate de imunitate, cum ar fi prezentarea antigenului. Studiul a constatat că stările tubulare ale lizozomului mediază fagocitoza și fuziunea fagozom-lizozom îmbunătățită în celulele RAW 264.7 (un model in vitro de macrofage murine) (22). Un alt studiu recent al lui Freeman et al. a sugerat posibilitatea ca TPC2 să acționeze ca un regulator al procesului de tubulare a lizozomului (23). Studiul a arătat că supraexpresia TPC2 determină tubularea lizozomului într-un mecanism care implică activarea fosfatidilinozitolului 3,5-bifosfatului (23). În plus, expresia TPC1 și TPC2 la nivel de ARNm s-a dovedit a fi reglată în mod semnificativ în macrofagele derivate din măduva osoasă în comparație cu fibroblastele embrionare de șoarece (23). Participarea fuziunii fagozom-lizozom mediată de Ca2 plus endolizozomal a fost implicată în maturarea fazei fagozomului, unde fagozomul s-a fuzionat cu lizozomul, devenind în cele din urmă un fagolizozom, care este o etapă fundamentală a fagocitozei.

Recent, Davis et al. (6) au identificat un rol pentru Ca2 endolizozomal TPC evocat de NAADP plus semnalizarea din nanodomenii care implică activitatea calcineurinei și activările dinamitei 2 în macrofage la scisiunea fagozomilor din stadiul membranei plasmatice a fagocitozei pentru particule mici și mari (6), care sugerează că TPC1 sau TPC2 pot acționa ca regulatori în aval ai fagocitozei la macrofage.

Anterior, Davis și colab. a descifrat semnificația biologică a NAADP/TPC/Ca2 plus semnalizarea în biologia celulelor T. Ei au descoperit că eliberarea de Ca2 plus mediată de NAADP este o cale semnificativă care conduce exocitoza granulelor citolitice ale celulelor T (15). Recent, Elisabeth et al. (2020) au raportat pentru prima dată că semnalele endolizozomale de Ca2 plus prin TPC1 mediază dezvoltarea răspunsului imun prin declanșarea eliberării de mediatori inflamatori într-un mecanism care implică Ca2 plus interacțiunea între reticulul mediat de TPC1-și reticulul endoplasmatic ( ER) Ca2 plus magazine (9).

În modelul murin TPC1KO in vivo, anafilaxia sistemică a fost exagerată, manifestată printr-o scădere profundă a temperaturii corpului în comparație cu șoarecii WT (9). Studiul a mai constatat că modularea TPC1 fie prin deleție genetică, fie prin inhibare farmacologică prin degranularea mastocitelor trans-Ned-19 augmentată și a evocat eliberarea mediatorilor inflamatori (histamină) din mastocite (9), care sunt rezidente în țesut. celule ale sistemului imunitar care joacă un rol în reacțiile inflamatorii și alergice. Numărul și dimensiunea mastocitelor au fost atenuate semnificativ în modelul murin cu deficit de TPC1-comparativ cu martorii WT (9). Mecanismele celulare care stau la baza reglării semnalelor de Ca2 plus endolizozomal mediate de TPC în dezvoltarea reacțiilor inflamatorii și alergice justifică investigații suplimentare pentru a ajuta dezvoltarea de noi medicamente pentru tratamentul anafilaxiei și hipersensibilității alergice.

S-a demonstrat că calea de semnalizare NAADP/TPC/Ca2 plus joacă un rol important în traficul de virusuri. Gunaratne şi colab. a arătat că distrugerea TPC (TPC1 și TPC2) a împiedicat infecția cu coronavirus (MERS-CoV) cu sindromul respirator din Orientul Mijlociu în celulele 293 ale rinichiului embrionar uman (HEK293) (24). Ca2 plus semnalizarea prin intermediul TPC-urilor (care implică TPC1 și TPC2) reglează intrarea virusului Ebola și joacă un rol biologic semnificativ în traficul de virus și prevenirea infecției (25). Inhibarea farmacologică sau eliminarea genetică a TPC a diminuat capacitatea virusului Ebola de a infecta celulele în modele in vitro sau in vivo (25). Candidatura acestor canale ca ținte medicamentabile pentru viitoarea terapie antivirală este susținută de disponibilitatea medicamentelor aprobate de FDA, cum ar fi antagoniștii dopaminei (de exemplu flufenazina și pimozida) și modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (inclusiv raloxifen, clomifen și tamoxifen) care inhibă TPC funcționează și împiedică intrarea particulelor asemănătoare virusului Ebola în celulele HeLa Kyoto in vitro (26).

Caracterizarea funcțională a flufenazinei și raloxifenului a arătat că acestea blochează activitatea TPC2 prin scăderea timpului de deschidere a canalului (26). Focarul de SARS-CoV2 a condus la o revizuire a rolului semnalizării endolizozomale de Ca2 plus, în special prin intermediul TPC-urilor, în traficul de virus și infecțiozitatea. Dovezi recente au arătat că TPC2, fosfatidilinozitol 3-fosfat 5-kinaza (PIKfyve) și catepsina L reglează intrarea SARS-CoV{-2 într-un model in vitro (celule HEK 293/hACE2) ( 27). În mod similar, Clementi și colab. a constatat că inhibarea funcției TPC2 prin mijloace farmacologice prin naringenină sau eliminarea prin infecția cu SARS-CoV2 atenuată de siRNA in vitro (28).

În ciuda dovezilor tot mai mari care leagă TPC/Ca2 plus semnalizarea de procesele fiziologice atribuite imunității, cercetările în acest domeniu sunt încă la început. Investigațiile ulterioare care utilizează modele biomedicale (in vitro și in vivo) și clinice vor decoda rolul TPC/Ca2 plus semnalizarea în imunitate și vor contribui la avansarea cunoștințelor noastre cu privire la rolurile acestei căi de semnalizare în patogeneza bolilor sistemului imunitar și ar putea conduce la dezvoltarea agenților terapeutici pentru tratarea sau prevenirea bolilor legate de răspunsul imun.

TRPMLS ÎN FAGOCITOZĂ, PREZENTAREA ANTIGENULUI ȘI ELIBERAREA DE CHEMOKINE/CITOKINE

Canalele cationice potențiale ale receptorului tranzitoriu (TRPML; mucolipine) sunt o subfamilie a familiei de canale TRP și sunt compuse din TRPML1, TRPML2 și TRPML3 la mamifere; sunt localizate în compartimentele endolizozomale (29). TRPML-urile joacă un rol semnificativ în biologia endolizozomală, în special, traficul endolizozomal care duce la autofagie (30). În special, rolurile TRPML-urilor (în special TRPML1 și TRPML2) în procesele fiziologice legate de funcțiile celulelor imune evoluează (31, 32), subliniind importanța caracterizării pe deplin a funcțiilor biologice și clinice ale acestor canale în sistemul imunitar. Song și colab. (33) au raportat primele dovezi ale interconexiunii dintre TRPML-uri (TRPML1 și TRPML2) și prezentarea antigenului celulelor B la vertebrate (33). Calea de semnalizare Ca2 plus mediată de TRPML1-a fost implicată în fagocitoză (6, 13, 34). TRPML1 acționează ca un regulator al maturării fagozomului, fosfoinozitid kinaza FYVE care conține degetul (PIKfyve) și semnalele Ca2 plus mediate de (PI(3,5)P2) prin fuziunea fagozom-lizozom declanșată de TRPML1- (13).Un studiu anterior a implicat (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 plus semnalizarea ca un modulator al fagocitozei prin reglarea exocitozei focale, care este semnificativă pentru biogeneza fagozomului (34).

Recent, s-a demonstrat că knockout-ul TRPML1 atenuează fagocitoza particulelor mari în macrofagele derivate din măduva osoasă murine (BMDM), indicând faptul că Ca2 lizozomal plus eliberarea prin TRPML1 este necesar pentru fagocitoza țintă mare (6). TRPML1/Ca2 plus semnalizarea este implicată în tubularea lizozomului (35); acest proces joacă roluri în fagocitoză și prezentarea antigenului. Recent, Goodridge et al. (36) au identificat un rol esențial pentru eliberarea lizozomală de Ca2 plus prin intermediul TRPML1 ca meditator al funcției celulelor natural killer (NK) (36). Studiile anterioare au demonstrat că semnalele TRPML1 lizozomale Ca2 plus au fost implicate în transportul ARN dendritic prin modularea semnalizării receptorului Toll-like 7 (TLR7) (12).

În plus, semnalizarea Ca2 plus a mediatprin TRPML1 reglează două funcții importante ale celulelor dendritice care implică migrarea și chemotaxia (37). Aceste descoperiri evidențiază evoluția TRPML1 ca modulator al funcțiilor celulelor imune înnăscute și adaptive; astfel, se justifică investigații suplimentare pentru a dezvălui mecanismele moleculare ale TRPML1 în imunitate prin modele in vitro și Vivo. Semnalizarea TRPML2/Ca2 plus modulează chemokină (motivul CC) ligand 2 (CCL2; cunoscut și sub denumirea de proteină chemoatractantă monocite 1 (MCP1)) eliberarea de macrofage (8) și acționează ca un regulator cheie al infiltrațiilor și migrării monocitelor și macrofagelor (10).

În consecință, semnalizarea Ca2 plus prin TRPML2 modulează inflamația prin reglarea eliberării CCL2; aceasta poate servi ca o țintă terapeutică viabilă pentru pacienții cu boli inflamatorii. Pe lângă implicarea TRPML2 în eliberarea de chemokine, s-a demonstrat că TRPML2-ca2 endolizozomal plus semnalizarea joacă un rol în traficul viral (38). Din cunoștințele noastre, există o lipsă de dovezi moleculare care să caracterizeze rolul TRPML3 în imunitate. Deși corpul de dovezi în evoluție evidențiază că semnalele endolizozomale de Ca2 plus mediate de TRPML joacă roluri importante în imunitatea înnăscută și adaptativă, sunt necesare studii suplimentare pentru a descifra mecanismele precise care stau la baza proceselor fiziologice ale acestor canale în imunitate, de la eliberarea de chemokine/citokine la antigen. prezentare.

P2X4 R ÎN FAGOCITOZĂ, INFLAMAȚIE, ELIBERARE DE CITOKINE ȘI IMPLICAREA ÎN MIGRAȚIA CELULUI T

Receptorul P2X4 aparține familiei de receptori purinergici, este implicat în eliberarea de Ca2 plus evocată de ATP și este localizat în sistemul endolizozomal (39). Semnalizarea Ca2 plus mediată de P2X4R este recunoscută ca un mediator cheie în inflamație și durere neuropatică (40-42). Studiile recente au continuat să pună în lumină rolurile P2X4R în procesele fiziologice legate de imunitate. Supreglarea expresiei proteinei P2X4R a fost observată în stadiile incipiente ale fagocitozei (cu stimuli fagocitari inițiali) la macrofagele alveolare (7), ceea ce a sugerat implicarea P2X4R în fagocitoză. După cum sa discutat mai devreme cu privire la rolurile TPC și TRPML în fagocitoză, speculăm că canalele ionice endolizozomale comunică dinamic la nivel molecular pentru a media în cele din urmă fagocitoza; în plus, aceste canale au roluri distincte în diferite faze ale acestui proces. P2X4R mediază inflamația căilor respiratorii indusă de alergen prin reglarea celulelor dendritice de amorsare pentru T helper 2 (Th2), inducând secreția IL-1ß (Interleukina 1 beta) (43).

În mod similar, s-a descoperit că P2X4R modulează eliberarea mediată de receptorul P2X7 a două citokine proinflamatorii, IL-1ß și IL18 (Interleukin-18), care mediază inflamația în celulele dendritice derivate din măduva osoasă murine (BMDC) (11). Șoarecii cu deficit de P2X4R au prezentat efecte protectoare împotriva leziunii renale acute ischemice în comparație cu șoarecii WT; acest efect a fost studiat la nivel molecular și legat de leziunea renală acută ischemică crescută cu P2X4 printr-un mecanism care implică activarea NLRP3 (domeniul pirinei din familia NLR care conține 3) în semnalizarea inflamazomului (44). Inflamazomul este un complex multiproteic care joacă un rol fundamental în inflamarea celulelor imune înnăscute prin activarea caspazei 1, care este responsabilă de scindarea formelor precursoare a doi mediatori inflamatori importanți, IL-1ß și IL18, în citokine biologic active (44).

Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina interacțiunea complexă dintre P2RX4, inflamazom și eliberarea IL-1ß și IL18. Inhibarea farmacologică a P2RX4 prin 5-BDBD (5-({3- bromofenil){-1,{3-dihidro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepină-2-1) a împiedicat migrarea celulelor T (45). Migrarea celulelor T este o etapă critică în funcția celulelor T. În plus, Ledderose și colab. (44) au furnizat dovezi suplimentare substanțiale pentru a confirma această constatare. Cu un model de șoarece in vivo, ei au descoperit că modularea farmacologică a P2X4R de către 5-BDBD a dus la respingerea transplanturilor pulmonare prin afectarea recrutării celulelor T în țesutul alogrefă (45). Supraexprimarea P2X4R a fost detectată în celulele CD4 plus T din sângele periferic și țesutul adipos la subiecții obezi și sănătoși, indicând un posibil rol pentru P2X4R în inflamația cronică asociată cu obezitatea (46).

În general, aceste constatări subliniază semnificația imunologică a P2X4R în imunitatea înnăscută și adaptativă și justifică investigații suplimentare pentru a caracteriza biologic și clinic rolul multifuncțional al P2X4R în imunitate. Acest lucru poate continua dezvoltarea imunomodulatoarelor pentru a trata bolile inflamatorii și pentru a preveni respingerea grefei și complicațiile transplantului.

INVESTIGAȚII CLINICE ALE CA2 ENDOLISOSOMAL plus CANALE ÎN TULBURĂRILE LEGATE DE SISTEMUL IMUNO

Deși există un interes științific în creștere pentru rolul canalelor endolizozomale de Ca2 plus în imunitate, există puține studii care clasifică aceste canale clinic. Recent, un studiu de asociere la nivel de genom în populația chineză Han a identificat TPCN2 ca fiind una dintre cele patru semnături de gene atribuite susceptibilității la lupus eritematos sistemic (LES), care este caracterizată ca o boală autoimună cronică (14).

P2X4 semnificativ supraexprimat la nivel de proteine ​​a fost descoperit în țesuturile pacienților cu carcinom hepatocelular indus de virusul hepatitei C în comparație cu carcinomul hepatocelular non-indus de virusul hepatitic C (47). Această descoperire ridică o întrebare clinică cu privire la posibilitatea de a viza P2X4 pentru a modula răspunsul imun care contribuie la carcinomul hepatocelular indus de virusul hepatitei C, ceea ce justifică investigații suplimentare pentru a înțelege rolul P2X4 în patologia carcinomului hepatocelular indus de virusul hepatitei C.

OBSERVAȚII DE ÎNCHEIERE ȘI PERSPECTIVE DE VIITOR

Un corp de dovezi în evoluție continuă să descopere funcția Ca2 endolizozomal plus semnalizarea în răspunsurile celulelor imune înnăscute și adaptive. A devenit clar că canalele endolizozomale de Ca2 plus, în principal TPC2 și TRPML-1, au un rol critic în fagocitoză la nivel global, cu roluri distincte în diferite stadii ale procesului fagocitar. Important, TRPML-2 și P2X4R sunt implicate în modularea eliberării de chemokine și citokine și, în consecință, efectul lor asupra inflamației; cu toate acestea, mecanismele precise care stau la baza acțiunii acestor canale rămân evazive și necesită investigații suplimentare pentru a defini o țintă specifică în amonte sau în aval pentru a depăși problemele generate de ubicuitatea semnalelor Ca2 plus în celulele noastre și pentru a modula răspunsul imun înnăscut.

Studiile recente pun în lumină rolurile TRPML-1 și P2X4 în funcția adaptivă a celulelor imune și ridică întrebări cu privire la candidatura lor ca ținte valoroase pentru modularea răspunsurilor imune adaptative. Indiferent de lipsa de dovezi clinice, GWAS a dezvăluit potențialele aplicații ale TPC2 ca biomarker în definiția susceptibilității LES în populația chineză și justifică validarea în cohortele prospective ale unei populații diverse. În ciuda naturii exploratorii a dovezilor care evidențiază rolul Ca2 endolizozomal plus semnalizarea în diferite procese legate de imunitate, această mini-revizuire oferă câteva perspective asupra rolurilor esențiale ale acestor canale în mecanismele specifice ale imunității înnăscute și adaptive care duc la inflamație și tulburări legate de sistemul imunitar. În plus, ridică întrebări cu privire la utilitatea clinică a acestor canale ca biomarkeri sau ținte de imunoterapie pentru a modula răspunsurile imune înnăscute și adaptative.

CONTRIBUȚII AUTORULUI

AA a contribuit la întrebarea de mini-review-cercetare, la colectarea datelor și la interpretare și a scris manuscrisul. JP a revizuit manuscrisul. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

MULȚUMIRI

AA este beneficiarul unei burse a Ministerului Educației din Arabia Saudită. Mai mult, Ministerul Saudit al Educației a sprijinit studiile postuniversitare ale AA. Figura a fost creată cu BioRender.com.

REFERINȚE

1. Rao A, Hogan PG. Semnalizarea calciului în celulele sistemului imunitar și hematopoietic. Immunol Rev (2009) 231(1):5–9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Semnalizarea calciului în celulele T. Nat Rev Immunol (2019) 19(3):154–69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Calcium Signaling and Regulation of Neutrophil Functions: Still a Long Way to go. J Leucocyte Biol (2020) 107 (2):285–97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Rolul căii de semnalizare calciu-calccineurină-NFAT în sănătate și boli autoimune. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Caracterizarea canalelor Orai și TRPC în semnalizarea de calciu mediată prin Fcϵri și secreția mediatorului în mastocitele umane. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. Canalele cu doi pori reglate de NAADP conduc fagocitoza prin Ca2 endo-lizozomal plus nanodomenii, calcineurină și dinamină. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Reglarea dinamică a receptorului P2X4 în macrofagele alveolare prin fagocitoză și activare clasică. Eur J Immunol (2009) 39(4):986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H și colab. Agonistul selectiv al TRPML2 dezvăluie rolul direct în eliberarea de chemokine din celulele imune înnăscute. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. Deficiența TPC1 sau blocarea crește anafilaxia sistemică și activitatea mastocitelor. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Proteina chimioatractivă a monocitelor-1 (MCP-1): o prezentare generală. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313– 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. Receptorul P2X4 reglează eliberarea IL-1b și IL-18 dependentă de receptorul P2X7 în celulele dendritice derivate din măduva osoasă de șoarece . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432(3):406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 reglează pozitiv răspunsurile TLR7 în celulele dendritice prin facilitarea transportului ARN la lizozomi. Int Immunol (2015) 27(2):83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Canalul Ca2 plus lizozomal în funcție de fosfoinozitide, TRPML1, este necesar pentru maturarea fagozomului. Trafic (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L și colab. Studiul Asociației Exome-Wide identifică patru loci noi pentru lupusul eritematos sistemic la populația chineză Han. Ann Rheum Dis (2018) 77(3):417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E și colab. NAADP activează canalele cu doi pori pe granulele citolitice ale celulelor T pentru a stimula exocitoza și uciderea. Curr Biol (2012) 22(24):2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Two-Pore Channels (TPCs): Current Controversies. Bioessays (2014) 36(2):173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X și colab. Proteinele TPC sunt canale ionice selective de sodiu activate de fosfoinozitide în endozomi și lizozomi. Cell (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X, et al. Cerință esențială pentru canalul 1 cu doi pori în semnalizarea de calciu mediată de NAADP. J Cell Biol (2009) 186:201–9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K și colab. Canalul TwoPore TPCN2 mediază Ca 2 dependent de NAADP plus eliberarea din depozitele lizozomale. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-a

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X și colab. NAADP mobilizează calciul din organele acide prin canale cu doi pori. Nature (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Rolul neconvențional al lizozomilor în fagocitoză. Cell Calcium (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubular Lysosomes Harbour Active Ion Gradients and Poise Macrophages for Phagocytosis. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. Fluxurile de ioni monovalenți dependente de lipide reglează traficul endocitar și susțin supravegherea imună. Science (2020) 367(6475):301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. Ca2 dependent de NAADP plus Semnalizarea reglează translocarea pseudovirusului sindromului respirator din Orientul Mijlociu-Coronavirus prin sistemul endolizozomal. Cell Calcium (2018) 75:30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N, et al. Canalele cu doi pori controlează intrarea în celulele gazdă a virusului Ebola și sunt ținte medicamentoase pentru tratamentul bolilor. Science (2015) 347(6225):995–8. doi: 10.1126/ stiinta.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E și colab. Exploatarea inhibitorilor de intrare a virusului Ebola identifică medicamentele aprobate ca blocante de pori cu canale cu doi pori. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, et al. Caracterizarea glicoproteinei Spike a SARS-CoV-2 la intrarea virusului și reactivitatea încrucișată imună cu SARSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F, et al. Naringenina este un inhibitor puternic al infecției SARS-CoV-2 in vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Canale cationice cu doi pori și TRPML: regulatori ai fagocitozei, autofagiei și exocitozei lizozomale. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Rolul TRPML-urilor în traficul și funcția endolizozomală. Cell Calcium (2015) 58(1):48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML Cation Channels in Inflammation and Immunity. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O, et al. „Canale ionice potențiale ale receptorilor imuno-tranzitori”: Rolul în răspunsurile inflamatorii mediate de monocite și macrofage. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. Canalele cationice TRPML reglează compartimentul lizozomal specializat al limfocitelor B vertebrate. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253–64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X și colab. Un canal TRP din lizozom reglează fagocitoza particulelor mari prin exocitoză focală. Dev Cell (2013) 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W și colab. Un mecanism molecular de reglare a motilității lizozomilor pentru poziționarea și tubularea lizozomilor. Nat Cell Biol (2016) 18(4):404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T și colab. Remodelarea lizozomilor secretori în timpul educației Tunes Potentialul funcțional în celulele NK. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10,1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Semnalizarea lizozomilor controlează migrarea celulelor dendritice. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Canalul cationic de mucolipin-2 mărește eficiența traficului de virusuri endocitozate. MBio (2018) 9(1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4 și Lyzosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: Un receptor purinergic rapid și sensibil. Biomed J (2017) 40(5):245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. Semnalizarea purinoceptorilor P2X4 în durerea cronică. Purinergic Signaling (2012) 8(3):621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Dexmedetomidina atenuează expresia P2X4 și NLRP3 în coloana vertebrală a șobolanilor cu durere neuropatică diabetică. Acta Cirurg Bras (2019) 34(11). doi: 10.1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. Deficiența de P2rx4 la șoareci atenuează inflamația căilor respiratorii indusă de alergeni. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. Receptorul P2X4 exacerba AKI ischemic și induce semnalizarea inflamazomului NLRP3 tubular proximal renal. FASEB J (2020) 34(4):5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Receptorii purinergici P2X4 și producția de ATP mitocondrial reglează migrația celulelor T. J Clin Invest (2018) 128(8):3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. Receptorul P2X4 ca modulator în funcția receptorului P2X în celulele T CD4 plus din sângele periferic și țesutul adipos. Mol Immunol (2019) 112:369–77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Expresia purinoceptorului în carcinomul hepatocelular indus de virusul hepatocelular (HCV) și non-HCV: o perspectivă asupra rolului proviral al receptorului P2X4. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625–30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Conflict de interese:

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Copyright © 2021 Alharbi și Parrington. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY). Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorii originali și deținătorii drepturilor de autor să fie creditați și ca publicația originală din această jurnală să fie citată, prin practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

For more information:1950477648nn@gmail.com