Acid deoxicolic și riscuri de evenimente cardiovasculare, ESKD și mortalitate în CKD: Studiul CRIC Ⅱ
Nov 03, 2023
REZULTATE Caracteristici de referință
Dintre cei 3.147 de participanți cu niveluri de DCA a jeun la vizita de urmărire de 1-an, care a fost vizita de referință pentru analizele actuale, vârsta medie a fost de 59 ± 11 ani, 45,3% erau femei, 4{{11} },6% erau afro-americani, iar 48,0% aveau diabet (Tabelul S1). Media estimatărată de filtrare glomerularăa fost de 42,5 ± 16,0 mL/min/1,73 m2. Câteva caracteristici ale participanților au variat în funcție de quartila DCA (Tabelul 1).
Figura 1. Rapoartele de risc ajustate pentru BCV aterosclerotic, evenimente de insuficiență cardiacă, ESKD și mortalitate în funcție de nivelurile DCA. Rapoartele de risc ajustate cu IC de 95% pentru (A) BCV aterosclerotic, (B) evenimente de insuficiență cardiacă, (C) ESKD și (D) mortalitate în funcție de nivelurile DCA. Curba de deasupra liniei de referință la scara y de 1.0 este semnificativă statistic. Modelele au fost ajustate pentru covariatele din modelul 4, inclusiv vârsta, sexul, rasa afro-americană, etnia hispanica, eGFR, jurnalul de proteine urinare, diabetul, SBP, numărul de medicamente antihipertensive, fumatul curent, istoricul bolilor cardiovasculare, colesterolul total, utilizarea statinei , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, fosfat, calciu și albumină. Valorile DCA de pe axa x au fost transformate înapoi la 1 SD de valorile DCA transformate în log. Graficul covorului din partea de jos a cifrelor afișează numărul de măsurători. Abrevieri: CRP, proteina C-reactivă; BCV, boli cardiovasculare; DCA, acid deoxicolic; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată; ESKD, boală de rinichi în stadiu terminal; FGF23, factor de creștere fibroblast 23; IL-6, interleukina 6; PTH, hormon paratiroidian; SBP, tensiune arterială sistolica; SD, abatere standard.
CLICK AICI PENTRU A OBȚINE FORMULAȚIA DE CISTANCHE PENTRU RINCHI
Niveluri mai mari de DCA au fost asociate cu creșterea în vârstă. un procent mai mic de participanți afro-americani, un consum mai scăzut de statine și o rată de filtrare glomerulară estimată mai mare. albumină mai mare, interleukină{0}} mai mare și niveluri mai scăzute ale factorului de creștere a fibroblastelor-23. Nu a existat o asociere semnificativă a quartilelor DCA cu sexul, fumatul curent, indicele de masă corporală, tensiunea arterială sistolică, antecedentele de BCV, colesterolul total, numărul de medicamente pentru tensiunea arterială, proteina urinară, calciul sau proteina C reactivă, fosfatul, hormonul paratiroidian . Proteinele alimentare și grăsimile nu au fost, de asemenea, asociate semnificativ cu nivelurile de DCA (Tabelul S2) După ajustarea multivariabilă a modelului de regresie Tobit, cele 2 variabile cel mai puternic asociate cu niveluri mai mari de DCA au fost vârsta crescută și neutilizarea statinelor (Tabelul S4)
Asociații de nivel DCA de post cu evenimente aterosclerotice și insuficiență cardiacă adjudecate
Asociațiile DCA cu toate rezultatele au fost neliniare (Fig 1). Tabelul 2 prezintă asocierile dintre DCA și evenimentele aterosclerotice și de insuficiență cardiacă. În grupul cu niveluri de DCA sub mediana (68,45 ng/ml), au existat (16,6%) evenimente aterosclerotice cu un timp mediu de urmărire de 6,9 ani. Printre persoanele cu niveluri de DCA peste mediana, au existat 251 (16,0%) evenimente aterosclerotice cu un timp mediu de urmărire de 6,7 ani. În ambele grupuri, nivelurile DCA nu au fost asociate cu evenimentele aterosclerotice în analiza neajustată sau modelele ajustate (HR 0.88 și 95% CI,0.56-1.4{{25) }} pentru modelul 4 cu DCA sub mediană; HR, 1,52 și 95% CI, 0.{74 3.12 pentru modelul 4 cu DCA peste mediană; Fig 1A). În analiza insuficienței cardiace, au existat 303 (19,3%) evenimente la cei cu valori DCA sub mediana, cu un timp mediu de urmărire de 7,1 ani. Printre persoanele cu valori DCA peste mediana, au existat 272 (17,3%) evenimente de insuficiență cardiacă cu un timp mediu de urmărire de 7,0 ani. În mod similar, nu au existat asocieri între valorile DCA și evenimentele de insuficiență cardiacă în analizele neajustate și ajustate (HR, 0.82 și 95% CI, 0.{54-1}.27 în modelul 4 cu DCA sub valoarea mediană; HR, 1,22 și 95% CI, 0,63- 2,38 în modelul 4 cu DCA deasupra mediei; Fig 1B).
Asocierea nivelului DCA în post cu ESKD Tabelul 2 arată asocierea nivelului DCA în post cu progresia la ESKD. Printre participanții cu niveluri inițiale de DCA sub mediana, au existat 456 (29,0%) evenimente cu un timp mediu de urmărire de 6,9 ani. În această populație cu niveluri de DCA sub mediană, nivelurile de DCA mai apropiate de valoarea mediană au fost asociate cu un risc mai scăzut de progresie la ESKD (HR, 0,58 și 95% CI, {{1{0} }.41-0.81 în analiza neajustată; HR, 0.62 și 95% CI, {{20}}.{44- 0.88 în modelul 1) . Cu toate acestea, această asociere nu a mai fost semnificativă după ajustarea pentru factorii de risc CKD și BCV (HR, 0,98 și 95% CI, 0,68-1,40 în modelul 4, Fig 1C).
Printre indivizii cu valori DCA peste mediană, au existat 373 (23,7%) evenimente cu un timp mediu de urmărire de 7,0 ani. În analiza neajustată și modelul 1, nu a existat o asociere semnificativă între DCA și ESKD. Cu toate acestea, după ajustarea pentru factorii de risc CKD și BCV, asocierea a devenit semnificativă. Ajustările pentru factorii osoși și minerali din modelul 4 au întărit, de asemenea, această asociere (HR, 2,67 și 95% CI, 1,51-4,74 în modelul 4).
Asociațiile nivelului DCA în post cu mortalitatea pentru toate cauzele Tabelul 2 arată asocierile DCA cu mortalitatea în toate cauzele. Printre persoanele cu valori DCA sub mediană, au existat 408 (25,9%) decese totale, cu un timp mediu de urmărire de 8,1 ani. Valorile scăzute ale DCA nu au fost asociate cu mortalitatea de orice cauză în analiza neajustată sau în niciunul dintre modelele ajustate (HR, 1,00 și 95% CI, 0,70-1,43 în modelul 4, Fig 1D).
Printre persoanele cu valori DCA peste mediana, au existat 411 (26,1%) decese cu un timp mediu de urmărire de 7,9 ani. Nivelurile ridicate de DCA au fost asociate semnificativ cu mortalitatea de orice cauză în analiza neajustată și în toate modelele suplimentare, independent de datele demografice, factorii de risc renal, factorii de risc cardiovascular, markerii inflamatori și markerii metabolismului mineral (HR, 2,13 și IC 95% , 1.25-3.64 în modelul 4). Am investigat, de asemenea, vârsta eșantionului DCA în ceea ce privește rezultatele clinice. Am constatat că ajustarea pentru vârsta eșantionului DCA nu a afectat semnificativ asocierea dintre DCA și evenimentele aterosclerotice, evenimentele de insuficiență cardiacă, ESKD sau mortalitatea (modelul 5 din Tabelul S3). DISCUȚIE Studiul nostru a constatat că la 3.147 de participanți cu stadii CKD 2-4, asocierile dintre nivelurile de DCA și insuficiența cardiacă și evenimentele aterosclerotice, progresia la ESKD și mortalitatea au fost neliniare. În modelele ajustate cu mai multe variabile, nivelurile DCA peste mediană au fost asociate în mod independent cu ESKD și mortalitatea de orice cauză, în timp ce cele sub mediană nu au fost asociate cu rezultatele clinice după ajustare. Descoperirile noastre, care vor necesita validare în studii viitoare, oferă sprijin pentru dovezile emergente ale efectelor complexe ale acizilor biliari asupra sănătății umane.
Acizii biliari ajută în primul rând la digestie, deși există o recunoaștere din ce în ce mai mare a numeroaselor lor efecte în organism. Acizii biliari primari, cum ar fi acidul colic, sunt formați din precursorii colesterolului în ficat și sunt excretați în intestine pentru a ajuta digestia lipidelor, unde o parte este metabolizată de bacteriile intestinale în acizi biliari secundari, cum ar fi DCA. Majoritatea acizilor biliari sunt reabsorbiți în ileonul distal și returnați la ficat ca parte a circulației enterohepatice. Cu toate acestea, un nivel scăzut rămâne în circulația sistemică. Se crede că mulți factori modifică nivelul și compoziția acizilor biliari, inclusiv dieta, medicamentele și microbiomul intestinal.6,28,29 O dietă „occidentală” bogată în grăsimi și consumul de alcool pot crește nivelurile de DCA.30,31 CKD poate modifică, de asemenea, nivelul de acid biliar. Cercetările anterioare au indicat că cei cu CKD au acizi biliari totali crescuti în comparație cu cei fără CKD și au un raport crescut DCA la acid colic.3,8,9 Am descoperit că printre indivizii cu stadii CKD 2-4, niveluri crescute de DCA au fost cel mai puternic asociate cu vârsta crescută și neutilizarea statinelor după ajustarea multivariabilă. Statinele inhibă în mod competitiv activitatea 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductazei, etapa de limitare a vitezei în sinteza colesterolului, rezultând o concentrație scăzută a colesterolului celular.32 Acizii biliari sunt formați din precursorii colesterolului; astfel, reducerea colesterolului poate reduce sinteza și cantitatea acizilor biliari. Efectul vârstei asupra nivelurilor DCA este neclar, cu rapoarte contradictorii în literatura de specialitate.33,34 Spre deosebire de studiile anterioare, nu am găsit o relație independentă între funcția renală și nivelurile DCA.3,8,9 Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a examinați nivelurile DCA pe întregul spectru al funcției renale.
În studiul nostru, nivelurile de DCA au fost asociate cu rezultatele clinice într-un model neliniar sau bifazic. Această distribuție sugerează că concentrațiile moderate de DCA pot fi optime, în timp ce niveluri mai extreme pot avea efecte dăunătoare. Multe molecule biologice prezintă această curbă doză-răspuns bifazică.35,36 Cu unele substanțe, este necesar un prag minim pentru funcționarea normală și totuși nivelurile ridicate provoacă toxicitate, creând un interval mediu de funcționare ideală. Deoarece DCA și alți acizi biliari, pe lângă rolul lor în digestie, au proprietăți asemănătoare hormonilor cu efecte fiziologice sistemice, speculăm că DCA poate fi dăunător la niveluri ridicate, dar un anumit nivel de DCA peste un prag minim poate fi avantajos. Studiile viitoare vor trebui să testeze această ipoteză și să investigheze în continuare intervalul optim de niveluri de DCA.
Studiile anterioare care arată că DCA este asociat atât cu rezultate benefice, cât și dăunătoare în organism, susțin afirmația noastră cu privire la un nivel de prag optim al DCA. DCA are proprietăți de detergent care ajută la digestia lipidelor dietetice și poate afecta, de asemenea, straturile duble lipidice celulare. S-a demonstrat că DCA perturbă barierele mucoasei gastrointestinale, ducând la leziuni celulare și inflamație.37 DCA generează, de asemenea, specii reactive de oxigen, provocând leziuni ADN și apoptoză celulară și stimulează producerea de factori proinflamatori, procalcifieri și protumorigenici.10,11,38. ,39 În plus, atât studiile pe animale, cât și pe oameni sugerează că nivelurile crescute de DCA pot contribui la calcificarea vasculară, care poate agrava bolile cardiovasculare și renale.3,14,40 Cu toate acestea, cercetările sugerează, de asemenea, că DCA poate avea efecte favorabile prin activarea acestuia. receptor, receptorul farsenoid X. Activarea receptorului farsenoid X scade gluconeogeneza, crește glicoliza, induce clearance-ul lipoproteinelor hepatice și reduce sinteza acizilor grași, ceea ce duce la îmbunătățirea toleranței la glucoză, a sensibilității la insulină și a profilului lipidic.41-44 În plus, în rinichi, activarea receptorului farnesoid X. a fost asociată cu nefropatie diabetică redusă și fibroză renală.45-47 Astfel, la niveluri scăzute de DCA, stimularea redusă a receptorului X noid diverse poate agrava sindromul metabolic și boala renală, dar la niveluri ridicate, DCA poate provoca leziuni celulare și calcificare vasculară și poate grăbi progresia CKD. Sunt necesare studii suplimentare pentru a valida descoperirile noastre și pentru a examina în continuare mecanismele exacte ale efectelor benefice și dăunătoare ale DCA asupra funcției renale.
În acest studiu, am descoperit că DCA crescut a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate de orice cauză, dar nu cu evenimente aterosclerotice sau insuficiență cardiacă. 2 posibilități pot reconcilia aceste constatări disparate. În primul rând, este posibil să nu existe o asociere adevărată a DCA cu BCV, iar constatările noastre privind o asociere semnificativă a DCA cu mortalitatea sugerează că DCA crescut poate contribui la mortalitate prin alte mecanisme decât BCV. În al doilea rând, DCA poate fi asociat cu evenimente cardiovasculare, dar nu cu insuficiență cardiacă sau evenimente aterosclerotice. Pacienții cu IRC sunt susceptibili la calcifierea arterială medială, care este asociată cu aritmii și moarte subită cardiacă în loc de evenimente aterosclerotice sau insuficiență cardiacă.48,49 Sunt necesare studii viitoare pentru a confirma sau infirma constatările noastre.
Există mai multe puncte forte ale studiului nostru. Am folosit date din Studiul CRIC, care este o cohortă mare, prospectivă, dintr-o populație diversă de pacienți cu stadii BRC 2-4. Având în vedere timpul lung de urmărire și mulți participanți din cohortă, am fost capabili să evaluăm rezultatele relevante clinic asociate cu nivelurile DCA. Studiul CRIC utilizează metode standardizate de colectare a datelor, colectează multe variabile, iar rezultatele clinice sunt adjudecate. De asemenea, am putut măsura nivelurile DCA în post la majoritatea participanților la Studiul CRIC. Cu toate acestea, există și limitări. Nu avem date longitudinale despre nivelurile DCA și, prin urmare, nu cunoaștem variabilitatea DCA la fiecare participant sau modul în care nivelurile DCA în timp afectează rezultatele clinice. Nu am putut măsura alți acizi biliari și, prin urmare, nu am putut trage concluzii cu privire la totalul de acizi biliari sau la raporturile de acizi biliari. Am putut măsura doar DCA seric și nu nivelurile DCA urinare sau fecale și, prin urmare, este posibil să avem o înțelegere incompletă a metabolismului DCA al pacienților. Nu am putut măsura mulți factori care pot afecta nivelurile DCA, cum ar fi bolile hepatice, consumul de alcool, microbiomul intestinal, malabsorbția grăsimilor, anumite medicamente sau aportul alimentar complet. În plus, cauza morții multor participanți nu a putut fi determinată, iar rezultatele de interes, cum ar fi moartea subită cardiacă și aritmiile, nu au fost disponibile.
În concluzie, studiul nostru sugerează că nivelurile ridicate de DCA sunt asociate cu riscul de ESKD și mortalitatea de orice cauză la pacienții cu CKD. Deși există mai multe mecanisme biologice posibile care leagă DCA de rezultate clinice slabe, există încă multe necunoscute despre DCA în bolile de rinichi. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a valida concluziile noastre și pentru a determina rolul exact al nivelurilor de DCA în patogeneza bolilor cardiovasculare și renale și a efectelor clinice la pacienții cu BRC.
MATERIAL SUPLIMENTAR
Fișier suplimentar (PDF) Figura S1: Populația de studiu derivată din populația totală de studiu CRIC. Punctul S1: Metode suplimentare. Tabelul S1: Caracteristicile tuturor participanților la Studiul CRIC care au participat la vizita de anul 1 și ale participanților incluși în populația de studiu. Tabelul S2: Asocieri ale proteinelor și grăsimilor dietetice cu log-DCA. Tabelul S3: Asocieri ale nivelului DCA a jeun cu rezultatele clinice, ajustate pentru vârsta probei. Tabelul S4: Asocieri între log-DCA și predictorii DCA.
INFORMAȚII ARTICOLULUI
Investigatorii studiului CRIC: Lawrence J. Appel, MD, MPH, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Alan S. Go, MD, Jiang He, MD, PhD, James P. Lash, MD, Robert G. Nelson, MD, PhD, MS, Mahboob Rahman, MD, Panduranga S. Rao, MD, Vallabh O. Shah, PhD, MS, Raymond R. Townsend, MD și Mark L. Unruh, MD, MS.
Numele complet și gradele academice ale autorilor: Rebecca Frazier, MD, Xuan Cai, MS, Jungwha Lee, PhD, Joshua D. Bundy, PhD, MPH, Anna Jovanovich, MD, Jing Chen, MD, MMSc, MSc, Rajat Deo, MD , MTR, James P. Lash, MD, Amanda Hyre Anderson, PhD, MPH, Alan S. Go, MD, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Tariq Shafi, MBBS, MHS, Eugene P. Rhee, MD, Makoto Miyazaki , PhD, Michel Chochol, MD, și Tamara Isakova, MD, MMSc, în numele anchetatorilor studiului CRIC.
Afilierea autorilor: Divizia de Nefrologie și Hipertensiune, Departamentul de Medicină (RF, TI) și Centrul pentru Metabolism Translațional și Sănătate, Institutul pentru Sănătate Publică și Medicină (RF, XC, JL, TI), Universitatea Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois; Jesse Brown Veterans Administration Medical Center, Chicago, Illinois (RF); Departamentul de Epidemiologie, Tulane University School of Public Health and Tropical Medicine, New Orleans, Louisiana (JDB, AHA); Divizia de Boli Renale și Hipertensiune, Departamentul de Medicină, Universitatea din Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora (AJ, MM, MC); Secția Renală, Serviciul de Medicină, Centrul Medical Regional VA Rocky Mountain, Aurora, Colorado (AJ); Divizia de Nefrologie și Hipertensiune, Departamentul de Medicină, Facultatea de Medicină a Universității Tulane, New Orleans, Louisiana (JC); Divizia de Cardiologie, Secția de Electrofiziologie, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia (RD); Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Universitatea din Illinois, Chicago (JPL); Comprehensive Clinical Research Unit, Kaiser Permanente Northern California Division of Research, Oakland, California (ASG); Divizia de electroliți renali și hipertensiune arterială, Departamentul de Medicină, Departamentul de Biostatistică, Epidemiologie și Informatică și Centrul pentru Epidemiologie Clinică și Biostatistică, Perelman School of Medicine de la Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia (HIF); Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Centrul Medical al Universității din Mississippi, Jackson (TS); și Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină, Massachusetts General Hospital, Boston (EPR).
REFERINȚE
1. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. Sistemul de date renale din SUA 2018 Raport anual de date: epidemiologia bolii renale în Statele Unite.Am J Rinichi Dis. 2019;73(3)(suppl 1):A7- A8.doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.001
2. Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Boala cronică de rinichi și riscul de boli cardiovasculare, înlocuire renală și deces în populația Medicare din Statele Unite, 1998 până în 1999.J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):489-495. doi:10.1681/asn. 2004030203
3. Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Masuda M, Kremoser C. Acidul deoxicolic contribuie la calciul vascular cronic dependent de boala renalăfication.Circulaţie. 2013;128(suppl 22): A14937.
4. Chu L, Zhang K, Zhang Y, Jin X, Jiang H. Mecanism care stă la baza unui nivel crescut de acid biliar seric la pacienții cu insuficiență renală cronică.Int Urol Nefrol. 2015;47(2):345-351. doi:10.1007/s11255-014-0901-0
5. Gai Z, Chu L, Hiller C, et al. Efectul insuficienței renale cronice asupra expresiei hepatice, intestinale și renale a transportorilor de acid biliar.Am J Fiziol Renal Fiziol. 2014;306(1):F130-F137. doi:10.1152/ajprenal.00114.2013
6. Ramezani A, Raj DS. Microbiomul intestinal, bolile de rinichi și intervenții direcționate.J Am Soc Nefrol. 2014;25(4):657- 670. doi:10.1681/asn.2013080905
7. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Boala cronică de rinichi modifică microbian intestinalflora.Rinichi Int. 2013;83(2):308-315. doi: 10.1038/ki.2012.345
8. Jimenez F, Monte MJ, El-Mir MY, Pascual MJ, Marin JJ. Modificări induse de insuficiență renală cronică ale acidului biliar seric și urinar profiles.Dig Dis Sci. 2002;47(11):2398-2406. doi:10.1023/a: 1020575001944
Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
