Răspunsurile dihotomice la hipoxia fetală cronică duc la un fenotip de îmbătrânire predeterminat Ⅱ
Nov 29, 2023
Hipoxic
Rinichi fetali
Prezentarea unui profil de expresie a proteinelor dereglate Pentru a elucida căile moleculare care stau la baza IUGR determinată de hipoxie, rinichii proaspăt izolați de la fetuși hipoxici sau normoxici E18.5 au fost supuși profilării proteomului de jos în sus folosind un sistem nano-LC (Dionex UltiMate 3{{9). }}00 RSLC) cuplat la un spectrometru de masă orbitrap de înaltă rezoluție (Thermo QExactive). Analiza componentelor principale a arătat diferențe izbitoare între rinichii hipoxici și normoxici (Fig. 2A). În total, au fost identificate 6307 proteine (FDR < 0,01, Tabelul suplimentar S2) dintre care 436 au fost dereglate semnificativ (FDR < 0,05); 284 cu abundență crescută și 152 cu abundență scăzută. Gruparea de adnotări funcționale folosind ontologia genelor (18-20) a evidențiat îmbogățirea proteinelor specifice mitocondriale, lizozomale, ARN și ADN, precum și proteine implicate în procese metabolice specifice sau răspunsuri imune înnăscute (Fig. 2, B-D) . Am clasificat aceste proteine în ceea ce privește (1) formarea nefronilor, (2) adaptarea metabolică și (3) îmbătrânirea accelerată, așa cum este prezentat și discutat în paragrafele următoare.
Replicarea ADN-ului reprimat și sinteza proteinelor contribuie la formarea restrânsă de noi nefroni în hipoxia cronică
Evenimentele adverse în timpul dezvoltării, cum ar fi hipoxia fetală cronică, s-au arătat frecvent asociate cu un număr redus de nefroni (27, 29-32). Cu toate acestea, un mecanism de bază care explică în mod convingător această descoperire ar putea fi rareori demonstrat. Clustering toate cele 64 de proteine dereglate aparținând termenilor GO „DNA-binding” și „ARN-binding” (o hartă termică este prezentată în Fig. S2 suplimentară) folosind baza de date STRING (22) a dezvăluit mai multe subrețele, inclusiv repararea ADN-ului, replicarea ADN-ului, splicing ARNm și proteine ribozomale (Fig. 3A). O listă mai cuprinzătoare de procese sau căi îmbogățite este prezentată în Figura 3B (FDR < 0.05). Dintre aceștia „ribozom” și „replicarea ADN” au fost printre termenii de top ai proteinelor reprimate, în timp ce splicing-ul ARNm și „degradarea ARN” au fost printre termenii de top ai proteinelor induse. Procesele de reparare a ADN-ului au arătat un model de expresie bipartit. Aici, proteinele implicate în excizia nucleotidelor sau repararea nepotrivirii au fost reprimate, dar au fost induse cele care mediază „repararea exciziei de bază”. Mai mult, nivelul de abundență al inhibitorului ciclului celular p27Kip1 a fost crescut de două ori (Fig. 3C), iar cel al markerului de proliferare Ki67 a fost redus de 3 ori (Fig. 3D), ceea ce împreună indică o încetinire a celulei. procesul de divizare. În special, nivelul de expresie ARNm al Mki67, gena care codifică Ki67, a fost reprimat semnificativ în celulele tubulare proximale primare de șoarece cultivate în condiții hipoxice (Fig. 3E). Această represiune a fost mediată prin hipermetilarea regiunii promotorului Mki67 în rinichii fetali hipoxici (Fig. 3F). Astfel, în rinichii hipoxici fetali, sinteza ADN-ului, traducerea ARNm și majoritatea proceselor de reparare a ADN-ului par a fi respinse, reducând capacitatea celulelor de a crește și de a prolifera. În ansamblu aici, pentru prima dată, datele de profilare a proteomilor oferă dovezi moleculare care ar putea explica formarea redusă a nefronilor.
Sistemul imunitar înnăscut și stresul oxidativ sunt activate în condiții hipoxice cronice
Unul dintre cei mai îmbogățiți termeni care au apărut în analiza adnotărilor funcționale a tuturor celor 436 de proteine și cel mai de sus pentru proteinele induse a fost „degranularea neutrofilelor” (Fig. 2, B și C), indicând o activare continuă a sistemului imunitar înnăscut înrinichii fetali hipoxici. Din cele 34 de proteine asociate, 29 au fost induse și cinci reprimate (roz în Fig. 4A). Printre proteinele induse s-au numărat multe enzime glicolitice și legate de lizozomi, mai mulți membri ai familiei de proteine S100A, factorul inhibitor al migrației macrofagelor citokinelor inflamatorii (MIF), precum și proteinele granulare primare și secundare, proteina granulară neutrofilă (NGP), mieloperoxidaza (MPO) , catelicidină (CAMP), proteina de recunoaștere a peptidoglicanilor 1 (PGLYRP1) și lactoferină (LTF). Pentru a verifica invazia anticipată a neutrofilelor în rinichii fetali hipoxici și pentru a descoperi locația acestora în țesut, secțiunile renale au fost colorate pentru MPO. Celulele MPO-pozitive au format grupuri în zona nefrogenă a cortexului renal, în apropierea vaselor de sânge, în apropierea tubului proximal și, ocazional, au putut fi găsite în regiunile medulare ale probelor hipoxice (Fig. 4D și Fig. suplimentară S3, A). –C). În schimb, rinichii fetali normoxici nu au prezentat infiltrație sau acumulare de neutrofile (Fig. 4C). S-a demonstrat că caveolina-1 (CAV1) îmbunătățește migrarea transcelulară a celulelor imune (33). În consecință, CAV1 a fost indusă în rinichii fetali hipoxici (Fig. S3D suplimentară), arătând o colorare îmbunătățită a vaselor de sânge renale, inclusiv a celor care traversează regiunea corticală a rinichiului fetal (Fig. 4, E și F). Degranularea neutrofilelor produce o explozie locală de specii reactive de oxigen care duce la creșterea stresului oxidativ și a leziunilor tisulare, inclusiv oxidarea ADN-ului. Un marker important al oxidării ADN-ului este 8-hidroxi{-2'-deoxiguanozina ({8-OHdG), care a fost intensificată în tubii proximali și în zona nefrogenă a rinichilor fetali hipoxici (Fig. 4, G și H), în vecinătatea grupării neutrofile. Această creștere a ADN-ului deteriorat 8-OHdG a avut loc în ciuda inducției simultane a MGMT și OGG1 (Fig. 4, I și J), două enzime responsabile pentru îndepărtarea 8-OHdG. Aceste rezultate demonstrează o activare continuă a sistemului imunitar înnăscut în rinichiul în curs de dezvoltare, care provoacă și mai multe leziuni tisulare pe lângă stresul hipoxic. Odată cu repararea ineficientă a acestor leziuni tisulare, ar putea fi inițiat un cerc vicios care afectează și mai mult nefrogeneza.
SMOCHIN. 2. Profilul proteomic relevă modificări multiple asociate cu hipoxie. A, analiza componentelor principale a datelor proteomice a arătat o separare clară între rinichii fetali normoxici și hipoxici. B–D, gruparea de adnotări funcționale a tuturor proteinelor dereglate semnificativ (B), proteinelor induse (C) și proteinelor reduse (D) Fracția modificată semnificativ a unei căi (axa x) este reprezentată grafic în funcție de semnificația acesteia de îmbogățire (y- axă). Mărimea fiecărui punct codifică numărul total de membri din acea cale. Proteinele induse au prezentat o îmbogățire a proceselor metabolice (glicoliză), proteine mitocondriale sau lizozomale și proteine implicate în răspunsul sistemului imunitar (degranularea neutrofilelor), în timp ce proteinele reduse sunt îmbogățite pentru căile de legare a ADN și ARN (un constituent structural al ribozomului).
(PGLYRP1) și lactoferină (LTF). Pentru a verifica invazia anticipată a neutrofilelor în rinichii fetali hipoxici și pentru a descoperi locația acestora în țesut, secțiunile renale au fost colorate pentru MPO. Celulele MPO-pozitive au format grupuri în zona nefrogenă a cortexului renal, în apropierea vaselor de sânge, în apropierea tubului proximal și, ocazional, au putut fi găsite în regiunile medulare ale probelor hipoxice (Fig. 4D și Fig. suplimentară S3, A). –C). În schimb, rinichii fetali normoxici nu au prezentat infiltrație sau acumulare de neutrofile (Fig. 4C). S-a demonstrat că caveolina-1 (CAV1) îmbunătățește migrarea transcelulară a celulelor imune (33). În consecință, CAV1 a fost indusă în rinichii fetali hipoxici (Fig. S3D suplimentară), arătând o colorare îmbunătățită a vaselor de sânge renale, inclusiv a celor care traversează regiunea corticală a rinichiului fetal (Fig. 4, E și F). Degranularea neutrofilelor produce o explozie locală de specii reactive de oxigen care duce la creșterea stresului oxidativ și a leziunilor tisulare, inclusiv oxidarea ADN-ului. Un marker important al oxidării ADN-ului este 8-hidroxi{-2'-deoxiguanozina ({8-OHdG), care a fost intensificată în tubii proximali și în zona nefrogenă a rinichilor fetali hipoxici (Fig. 4, G și H), în vecinătatea grupării neutrofile. Această creștere a ADN-ului deteriorat 8-OHdG a avut loc în ciuda inducției simultane a MGMT și OGG1 (Fig. 4, I și J), două enzime responsabile pentru îndepărtarea 8-OHdG. Aceste rezultate demonstrează o activare continuă a sistemului imunitar înnăscut în rinichiul în curs de dezvoltare, care provoacă și mai multe leziuni tisulare pe lângă stresul hipoxic. Odată cu repararea ineficientă a acestor leziuni tisulare, ar putea fi inițiat un cerc vicios care afectează și mai mult nefrogeneza.
Adaptările metabolice la hipoxie au ca rezultat glicoliză pronunțată în rinichiul fetal
Hipoxia cronică este o afecțiune gravă la care celulele trebuie să se adapteze prin modificări metabolice pentru a supraviețui. În primul rând, este menținerea producției celulare de ATP, care în absența unei oxigenări suficiente necesită o trecere de la fosforilarea oxidativă la glicoliză. Dintre toți termenii care rezultă din adnotarea funcțională, „procesul glicolitic” a fost cel mai semnificativ (Fig. 2B). Toate cele zece enzime (roșu ①–⑩ în Fig. 5A) necesare pentru conversia glucozei în piruvat au fost induse înrinichii hipoxici fetalicomparativ cu controalele normoxice (o hartă termică este prezentată în Fig. 5C). În plus, expresiile transportorului de glucoză 1 (SLC2A1, portocaliu în Fig. 4A) și lactat dehidrogenază A (LDHA, roșu închis în Fig. 5A) au fost, de asemenea, îmbunătățite, ceea ce ar trebui să faciliteze absorbția crescută a glucozei în celulă și reducerea crescută a piruvat la lactat, respectiv. Utilizarea alternativă a piruvatului în ciclul acidului citric părea a fi împiedicată (1) de expresia îmbunătățită a piruvat dehidrogenază kinazei 1 (PDK1, roșu închis în Fig. 5A), care inactivează complexul de piruvat dehidrogenază din mitocondrii și, prin urmare, oxidarea piruvatului. la acetil-CoA; și (2) prin niveluri reduse de piruvat carboxilază (PC), care catalizează conversia piruvatului în oxalacetat. Pe de altă parte, fructoza-1,{6-bisfosfataza 1 (FBP1, albastru în Fig. 5A) a fost redusă, mărind și mai mult fluxul potențial de glucoză către piruvat. Toate aceste modificări enzimatice favorizează producerea de lactat și, într-adevăr, concentrația de lactat a fost crescută în rinichii fetali hipoxici (Fig. 5B). Producția sporită de lactat poate duce la acidificare nefavorabilă. Cu toate acestea, am găsit printre proteinele îmbogățite transportorii monocarboxilați SLC16A3 și SLC5A8 (portocaliu în Fig. 5A), despre care se știe că excretă lactat în spațiul extracelular pentru a evita efectele toxice ale acidificării citoplasmatice. Astfel, modelul nostru demonstrează capacitatea remarcabilă a rinichilor fetali de a se adapta la hipoxia cronică prin creșterea activității glicolitice,
SMOCHIN. 3. Formarea de noi nefroni în hipoxie este asociată cu replicarea ADN-ului reprimat și sinteza proteinelor. O rețea de interacțiune proteică a proteinelor de legare la ADN și ARN modificate semnificativ derivate din baza de date STRING arată mai multe grupuri de proteine: proteine ribozomale (albastru), proteine implicate în replicarea ADN-ului (verde), repararea ADN-ului (violet) și splicing ARNm ( roșu). Markerul de proliferare Ki67 (Mki67) este marcat cu negru, evidențiind relația sa strânsă cu repararea ADN-ului și replicarea ADN-ului. B, o selecție de căi ale proteinelor de legare la ADN și ARN modificate semnificativ din bazele de date KEGG și Reactome care au prezentat cele mai proeminente modificări înrinichi hipoxici, descrise în ordinea descrescătoare a semnificației. Procesele de splicing și degradare a ARN-ului au fost îmbogățite (roșu), în timp ce translația ARN, replicarea ADN-ului și căile de reparare au fost reprimate (albastru). Numai procesele cu FDR<0.05 are shown. C and D, the cell cycle inhibitor p27Kip1 was enhanced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0095), whereas the expression of the proliferation marker Ki67 was reduced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0078) in hypoxic fetal kidneys. E, hypoxia reduced the mRNA expression level of Mki67 in mouse primary proximal tubular cells (unpaired two-tailed t test, p < 0.0001). F, this reduction was mediated by hypermethylation of the Mki67 promoter in hypoxic fetal kidneys. Open circle unmethylated, black circle methylated (Fisher's exact test, p = 0.0016; Mann–Whitney U-test, p = 0.0431)
SMOCHIN. 4. Proteinele implicate în răspunsul inflamator și stresul oxidativ sunt îmbogățite în nefroni nou formați sub hipoxie. A, descrierea tuturor celor 34 de proteine modificate semnificativ pentru adnotarea numită degranulare neutrofile (cercuri roz) printre toate proteinele semnificative (cercuri gri mai mari) și nesemnificative (cercuri gri mai mici) ale setului nostru de date. 29 au avut un nivel de abundență mai mare, în timp ce cinci au fost reduse. B, o hartă termică care arată toate proteinele roz din (A) și inducerea sau reprimarea lor în hipoxie, descrise în ordinea descrescătoare a abundenței proteinelor. C–H, imagini imunohistochimice reprezentative ale E18.5 normoxic saurinichi hipoxiciarătând infiltrarea de neutrofile și stresul oxidativ. C și D, imunohistochimia pentru mieloperoxidaza marker neutrofil (MPO) a evidențiat gruparea acestor celule în apropierea nefronilor nou formați (asterisc) și adiacent vaselor de sânge renale (vârful de săgeată) a rinichilor fetali hipoxici (D). În controalele normoxice (C), celulele MPO-pozitive au fost rareori prezente. (Bare de scară 100 μm). E și F, imunohistochimie care ilustrează expresia îmbunătățită a caveolinei -1 (CAV1) în vasele de sânge renale ale rinichilor fetali hipoxici (F) în comparație cu martorii (E) (bare de scară 200 μm). G și H, 8-hidroxi{-2′-deoxiguanozina ({8-OHdG), un marker pentru deteriorarea oxidativă a ADN-ului, a fost îmbunătățită în mod proeminent în nefronii nou formați (asterisc) în cortexul renal și în celulele tubilor proximali (săgeata) rinichilor hipoxici (H), în timp ce doar câteva celule au fost colorate în țesutul normoxic (G) (bare de scară 200 μm). I și J, această creștere a leziunilor ADN a avut loc în ciuda creșterii simultane a O-6-metilguanină-ADN metiltransferazei (MGMT; test t cu două cozi nepereche, p=0.0002) (I) și {{ 15}}oxo guanin glicozilaza (OGG1; test t cu două cozi nepereche, p=0.0063) (J), două enzime implicate în repararea ADN-ului oxidat.
care asigură o producție suficientă de ATP și supraviețuire în această condiție adversă.
Hipoxia fetală promovează importul compensator de proteine mitocondriale și asamblarea lanțului respirator
Pe lângă glicoliză îmbunătățită, am găsit modificări multiple ale nivelurilor de abundență a proteinelor mitocondriale (o hartă termică este prezentată în Fig. S4 suplimentară). Generarea de rețele de proteine folosind STRING a dezvăluit mai multe grupuri care cuprind proteine implicate în translocarea proteinelor în mitocon.dria, fosforilarea oxidativă și proteinele ribozomale mitocondriale (Fig. 5, D și E). De remarcat, au fost induse proteine multiple legate de membrana mitocondrială interioară, locul unde are loc fosforilarea oxidativă (OXPHOS). OXPHOS cuprinde cinci complexe multiproteice dispuse de-a lungul membranei mitocondriale interioare. Printre proteinele induse au fost componente ale complexelor OXPHOS (NDUSF6), III (UQCR10), IV (COX6B1, COXC și COX7A2) și V (ATP5J, MTATP8), dar și UQCC3 și SCO2, care sunt necesare pentru asamblarea și funcționarea corectă. de complex și respectiv IV (Fig. 5D și suplimentar Fig. S4). SDHC și SDHD, subunități ale complexului ll, au fost, de asemenea, preregulate (de 1,6- și, respectiv, de 2,5-ori), dar nu au atins semnificație statistică. Mai mult decât atât, nu numai componentele lanțului respirator au fost îmbogățite în fetalrinichi hipoxici, dar și o multitudine de proteine care mediază importul lor în mitocondrii. Aceasta includea membri ai translocazei membranei exterioare (TOM - TOMM22) și complexului de translocază ai membranei interioare TIM22 (TIMM22, TIMM9 și TIMM10 și complexul asociat TIMM8-TIMM13- (Fig. 5D și Fig. suplimentară). . S4). Printre cele 21 de proteine mitocondriale cu abundență redusă au fost patru proteine ribozomale mitocondriale, precum și proteine implicate în catabolismul aminoacizilor, biosinteza vitaminelor sau beta-oxidarea acizilor grași (Fig. 5, D și E și Fig. S4). Aceste descoperiri indică o posibilă disfuncție mitocondrială și eforturi aparente de a regenera proteinele deteriorate (34), în ciuda glicolizei îmbunătățite și a sintezei proteinelor reduse.
Biogeneza lizozomală și autofagia sunt îmbunătățite înRinichi fetali hipoxiciLizozomul a fost al doilea organel care pare să fie îmbogățit în condiții hipoxice. Cu toate acestea, în comparație cu mitocondriile, unde 36% din proteine au fost reduse, aproape toate proteinele legate de lizozomi au fost reglate în sens pozitiv (Fig. 6, A și B). Printre acestea s-au numărat nouă hidrolaze acide lizozomale, reprezentând aproape 20% din hidrolazele acide lizozomale adnotate în calea KEGG pentru lizozomi: patru pro tease (CTSA, CTSF, CTSZ, TPP1), trei glicozidaze (GAA, NAGA, NEU1), lizozomiale fosfataza acidă 2 (ACP2) și lipaza acidă A lizozomală (LIPA). În plus, am găsit dovezi pentru creșterea biogenezei lizozomilor și a organelelor înrudite. Trei dintre cele opt componente BLOC1 (biogeneza complexului 1 de organele legate de lizozomi) au fost induse în mod semnificativ (Fig. 6, C–E), precum și transportorul de schimb H/Cl 5 (CLCN5), care este un jucător crucial în acidificarea endozomilor (Fig. 6F). De remarcat, Snapin (subunitatea 7 BLOC1) joacă, de asemenea, un rol în acidificarea lizozomală și în maturarea și funcționarea autofagozomului. Alte proteine induse cunoscute că joacă un rol în autofagie au fost Atg7 și Bnip3 (Fig. 6, G și H). O altă cerință pentru fluxul autofagic este gruparea perinucleară a lizozomilor, mediată de complexul Ragulator lizozomal (35, 36) și două familii de proteine motorii opuse. În mod surprinzător, patru din cei cinci membri ai subunităților de schelă Regulator (LAMTOR1, 2, 3 și 5) au fost induși în mod semnificativ (Fig. 6, A și B); LAMTOR4 a fost, de asemenea, indus de 1.81-ori, dar nu a atins semnificația statistică. În plus, kinesinele, care mediază mișcarea spre exterior a organitelor, au prezentat o tendință de a fi reprimate, în timp ce membrii familiei dineinei care facilitează mișcarea spre interior au fost induși, deși nu sunt semnificativi statistic (figura suplimentară S5). În mod colectiv, aceste descoperiri oferă dovezi puternice că funcția de întreținere a lizozomilor este îmbunătățită înrinichii hipoxici fetali, pe deplin compatibil cu nevoia anticipată de a reînnoi mitocondriile deteriorate.
Prematur
Îmbătrânirea exemplifica aspectele cu fața lui Janus ale adaptării hipoxice În opoziție cu mecanismele compensatorii de reparare și întinerire, am găsit 15 dintre proteinele dereglate aparținând termenului GO „Îmbătrânire” (Fig. 7A), reprezentând a treia categorie de adaptări hipoxice: îmbătrânirea accelerată. . În timp ce majoritatea acestor proteine joacă un rol în unul dintre procesele descrise mai sus, degranularea neutrofilelor și lizosomele (MIF, MPO, PSEN1), mitocondriile (NDUFS6, FADS1, MTCO1, CYP27B1), glicoliza (ALDOC) și repararea ADN-ului (OGG1) ; unele au fost descrise a avea un efect direct asupra duratei de viață a șoarecilor. În special, abundența de proteine atât a klotho, cât și a sirtuinei 6 a fost scăzută în E18.5 hipoxicrinichii fetali(Fig. 7, B și C). Sirtuina 6 este o enzimă exprimată omniprezent, cu activitate de proteină deacetilază și mono-ADP ribozil transferază implicată în reglarea mai multor funcții celulare, inclusiv inflamația, glicoliza și repararea ADN-ului. Knockout-ul său duce la progerie severă la șoareci cu o durată de viață redusă de 1 până la 3 luni (37, 38). Rinichiul este locul principal al sintezei klotho (adică, tubul contort distal - DCT contribuie cu majoritatea proteinei cu sinteză suplimentară în tubii contorți proximali), unde acționează local ca o beta-glucuronidază legată de membrană. Abundența redusă de klotho pare a fi un proces specific, deoarece alte proteine ale DCT, inclusiv CALB1, nu au fost modificate. Klotho este, de asemenea, secretat în circulație, fie prin scindarea părții extracelulare a formei legate de membrană, fie prin translația unei variante alternative de îmbinare. Nivelul de klotho circulant (sKL) scade odată cu vârsta (39, 40), ceea ce ne-a determinat să evaluăm concentrația acestuia și a sirtuinei 6 în sângele trunchi al fetușilor hipoxici sau normoxici E18.5. Într-adevăr, concentrațiile de sKL și sirtuină 6 au fost reduse semnificativ la fetușii hipoxici E18.5 (Fig. 7, D și E). Mai mult și important, nivelurile serice de klotho și sirtuină 6 au fost încă reduse semnificativ la șoarecii în vârstă (Fig. 7, F și G), indicând o reducere permanentă a acestor două proteine de-a lungul vieții. Pentru Klotho, acest lucru pare să se datoreze nivelurilor semnificativ reduse de expresie a ARNm în rinichii descendenților hipoxici de 15-luni (Fig. 7H). Cu toate acestea, nivelurile de expresie ale ARNm renal ale sirtuinei 6 au fost neschimbate între șoarecii normoxici și hipoxici în vârstă (Fig. 7I). În plus, modificările metilării ADN-ului s-au dovedit a fi unul dintre cele mai importante mecanisme nu numai pentru reînnoirea și diferențierea celulelor progenitoare de nefron (41), ci și pentru exprimarea klotho (42, 43). Cu toate acestea, spre deosebire de hipermetilarea Mki67 (Fig. 3F), promotorul klotho a fost hipometilat în timpul hipoxiei cronice (Fig. S6 suplimentară). Modelul de metilare al Sirt6 nu a putut fi determinat. Din cunoștințele noastre, modelul nostru IUGR este primul care delimitează un mecanism care duce la un fenotip de îmbătrânire prematură, prin sinergia leziunilor inflamatorii, repararea ineficientă, metabolismul alterat și abundența redusă de proteine antiîmbătrânire care au loc deja la naștere.
Reducerea proteinelor antiîmbătrânire ca răspuns la hipoxia cronică este conservată între șoareci și bărbați Într-un ultim set de experimente, am întrebat dacă interacțiunea dintre hipoxia cronică și nivelurile serice reduse ale proteinelor antiîmbătrânire este un fenomen conservat evolutiv. În acest scop, probe de ser dintr-un studiu controlat (10) de nouă voluntari sănătoși (opt bărbați, o femeie) au fost colectate cu 2 săptămâni înainte (nivelul mării, SL), la trei momente în timpul unei 28-zi neîntrerupte. șederea la 3454 m (altitudine mare, HA3, HA9, HA28) și la 1, 7 și 14 zile după întoarcerea lor în SL (RSL1, RSL7, RSL14) au fost analizate pentru sKL și SIRT6 (Fig. 8). Probele obținute la SL au servit drept controale pentru fiecare participant. Nivelurile serice de sKL și SIRT6 au scăzut la altitudini mari și ambele au atins relevanță statistică la H28. La revenirea la nivelul mării, sKL a crescut la niveluri mai mari decât înainte de șederea la mare altitudine la RSL7 și a revenit la normal la RSL14 (Fig. 8A). Pe de altă parte, SIRT6 a continuat să scadă la revenirea la nivelul mării și a început să se încline din nou la RSL14 (Fig. 8B), sugerând reglarea diferențială a acestor două proteine anti-îmbătrânire. În rezumat, aceste constatări sugerează că nivelurile serice reduse de klotho și sirtuină 6 pot necesita, în general, expunerea la afecțiuni hipoxice cronice și, prin urmare, pot reprezenta un proces evolutiv foarte conservat.
Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
