Tenofovir Alafenamide: O experiență inițială la Spitalul Groote Schuur, Cape Town, Africa de Sud

Fundal.Virusul hepatitei B (VHB) rămâne endemic în Africa de Sud (SA), cu o prevalență concomitentă ridicată a co-infectiei HIV.Boala cronică de rinichişi în aceste subpopulaţiiare o prevalență ridicată. Tenofovirul este o componentă importantă a managementului, dar riscul asociat de nefrotoxicitate face ca dozarea să fie o provocare la pacienții cuafectarea funcției renale. O nouă formulare, fumarat de tenofovir alafenamidă (TAF), cu un profil de toxicitate renală mai favorabil, este acum disponibilă.

Obiective.Pentru a ne evaluaexperiența inițială a TAFutilizat la Spitalul Groote Schuur, Cape Town.

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE FORMULAȚIA DE CISTANCHE PENTRU RINCHI

Metode. Am analizat retrospectiv pacienții cu mono-infecție HBV și co-infecție HIV-HBV care au fost inițiați cu TAF din 2018. Am înregistrat toate datele demografice, serologice, virologice și biochimice relevante din fișele pacienților. Respectarea a fost documentată prin colectarea pilulelor la farmacie.

Rezultate.Un total de 26 de pacienți au fost incluși în evaluare, vârsta mediană (interval interquartil (IQR)) 48 (39 - 51) ani, 73% (n{=19) bărbați, 27% (n{{6} }) antigen e-pozitiv pentru hepatita B și 46% (n=12) co-infectați cu HIV. Durata medie (IQR) a tratamentului cu TAF a fost de 13 (9 - 15) luni. Nivelul inițial median al creatininei (IQR) a fost de 180 (130 - 227) µmol/L, cu o îmbunătățire semnificativă la 12 luni, 122 (94  - 143) µmol/L; p=0.017. Reflectând această schimbare, rata estimată de filtrare glomerulară s-a îmbunătățit semnificativ de la momentul inițial până în luna 12 (42 (25 - 52) și, respectiv, 51 (48 - 68) mL/min/1,73 m2; p=0. 023). În mod similar, alanina aminotransferaza serică (ALT) a fost normalizată de la o valoare inițială de 33 (18 - 52) la 18 (15 - 24) U/L în luna 12 (p=0,012). Încărcătura virală ADN-ului VHB a scăzut, de asemenea, de la o valoare inițială de log10 4,04 (2,{5 - 7,8) UI/mL până la o medie de

Concluzii.TAF a fost bine tolerat, cu funcția renală stabilă și îmbunătățită semnificativ pe parcursul unei perioade de urmărire de 12-lună. ALT seric normalizat, oglindit de scăderea încărcăturii virale HBV.HIV viralsarcina a rămas nedetectabilă la 6 și 12 luni.

Virusul hepatitei B (VHB) rămâne endemic în Africa de Sud (SA).[1] Seroprevalența antigenului de suprafață al hepatitei B (HBsAg) variază de la 0,5% la 8%, co-infecția cu VHB observată la 0.{4 - 9,4% dintre cei infectați cu HIV. [2-4] Infecția cronică cu VHB creșterisc de ciroză, decompensare șicarcinom hepatocelular(HCC), chiar și în absența cirozei.[5] Au fost realizate progrese terapeutice semnificative în ultimele două decenii. În timp ce o vindecare funcțională pentru HBV, caracterizată prin pierderea AgHBs, este în prezent un obiectiv vizat, majoritatea persoanelor infectate cu HBV necesită un regim de tratament cu analog nucleos(t)ide supresoare pe tot parcursul vieții. Rezultatele clinice cu terapia pe termen lung sunt foarte bune, ducând la o reducere semnificativă a dezvoltării bolii hepatice cronice, stabilizarea și chiar regresia fibrozei și o reducere a riscului de CHC.[6]

Mai multe medicamente au fost aprobate pentru tratamentul VHB în ultimii 20 de ani, inclusiv lamivudină, entecavir și tenofovir. Tenofovirul constituit sub formă de fumarat de tenofovir disoproxil (TDF) într-un comprimat de 300 mg, este un analog de primă linie nucleo(t)ide utilizat pentru gestionarea HBV cronică.[7] De asemenea, este activ împotriva HIV ca inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei și este un component major al regimurilor de terapie antiretrovială combinată (ART).[8] Valoarea terapeutică a TDF este compensată de riscul său de toxicitate osoasă și renală. Boala cronică de rinichi (CKD) este asociată atât cu infecția cronică cu VHB, cât și cu HIV.[9] Prevalența CKD în HIV a fost raportată la 6,4% într-o meta-analiză, în funcție de metodele utilizate pentru evaluarea funcției renale.[10] La pacienții monoinfectați cu HIV, un regim ART poate fi ajustat pentru reduceri ale clearance-ului creatininei. Doza de lamivudină poate fi ajustată renal și abacavirul poate fi înlocuit cu TDF. Cu toate acestea, la pacienții cu mono-infecție cu VHB sau co-infecție HIV, opțiunile sunt limitate. Rezistența la lamivudină se poate dezvolta, destul de rapid la cei cu infecție concomitentă, cu descoperire virusologică VHB, creșterea încărcăturii virale și risc de erupții și decompensare a VHB. Pentru cei care nu au lamivudină, este necesară prescrierea TDF, deoarece este singurul inhibitor nucleozidic de revers transcriptază complet activ împotriva rezistenței la lamivudină. La pacienții care sunt co-infectați HIV-HBV, TAR trebuie să includă două medicamente active împotriva HBV, astfel încât TDF este combinat fie cu lamivudină, fie cu emtricitabină. Tratamentul de primă linie pentru mono-infecția cu VHB este fie TDF, fie entecavir. Opțiunile de management sunt, prin urmare, limitate la pacienții cu IRC stabilită sau la cei care dezvoltă leziuni renale în urma terapiei pe bază de TDF. Entecavirul este o opțiune alternativă de primă linie care poate fi ajustată în funcție de doza funcției renale, dar costul său este prohibitiv, deoarece nu sunt disponibile medicamente generice în prezent în SA.

Fumaratul de tenofovir alafenamidă (TAF) este un promedicament al TDF aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA, care este bine tolerat și la fel de eficient, cu stabilitate plasmatică superioară.[11] Ca atare, livrarea metabolitului activ, tenofovir difosfat, la hepatocite este semnificativ mai eficientă, ceea ce facilitează o doză zilnică mai mică (25 mg) de TAF necesară pentru a atinge o concentrație terapeutică. În mod esențial, reducerea expunerii sistemice eludează potențialele toxicități renale și osoase observate cu doza zilnică de 300 mg TDF.[12] TAF este înregistrat pentru utilizare la pacienții cu o rată de filtrare glomerulară mai mare sau egală cu 15 ml/min. Îndrumările globale pentru VHB recomandă acum TAF în detrimentul TDF la pacienții cronici cu VHB cu sau cu risc de boli renale sau osoase.[13,14] TAF (Vemlidy; Gilead Sciences) a fost acum aprobat de către Autoritatea de Reglementare a Produselor de Sănătate din Africa de Sud (SAHPRA), dar nu a fost încă comercializat.[15] Până în prezent, acesta rămâne indisponibil, dar TAF generic, ca măsură provizorie, a fost obținut din India printr-un proces SAHPRA secțiunea 21.

Obiective

Datele locale care evaluează TAF la pacienții cu BRC stabilită nu sunt încă disponibile. Având în vedere disponibilitatea limitată a TAF, am ales să revizuim experiența noastră inițială cu utilizarea acestuia.

Metode

TAF generic (Tafnat; Natco Pharma, India), disponibil la Spitalul Groote Schuur (GSH) din Cape Town din 2018 printr-un proces de certificat SAHPRA secțiunea 21, a fost utilizat la o doză de 25 mg/zi ca înlocuitor pentru TDF în mono HBV -pacienți infectați sau co-infectați VHB-HIV cu insuficiență renală. Criteriile de utilizare au fost pacienții cu insuficiență renală (rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR)<50 mL/min), ineligible for either commencing or resuming TDF, or those with kidney impairment failing lamivudine for their HBV management either alone or as part of ART. For HBV mono-infected patients, TAF was used as monotherapy or added to lamivudine. For those who were HIV-HBV co-infected, TAF was added to kidney function-adjusted lamivudine plus either a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, a protease inhibitor or dolutegravir as per standard ART guidelines in SA.

Am revizuit retrospectiv înregistrările pacienților care au inițiat TAF. Datele demografice, biochimice, serologice și virologice (antigenul hepatitei B e (HBeAg) și încărcătura virală HBV (Xpert HBV Viral Load; Cepheid)) au fost capturate la momentul inițial și la 3, 6 și 12 luni, acolo unde sunt disponibile, după inițierea TAF. Nivelul inferior de cuantificare (LLoQ) al platformei ADN VHB, platforma Cobas Amplicor (Roche AG, Elveția), este<20 IU/mL. To maintain uniformity, the eGFR was recorded for all participants using the laboratory-generated eGFR of the Modification of Diet in Renal Disease equation. Pill collection records from the GSH pharmacy were also used to qualify patients for analysis based on their adherence to therapy, and similarly to exclude non-adherent patients from the analysis. Ethics approval was granted by the University of Cape Town Human Research Ethics Committee (ref. no. HREC 141/2021).

analize statistice

Pentru variabilele continue, toate valorile sunt exprimate ca medii cu abateri standard sau medii și intervale interquartile (IQR) pentru datele parametrice și, respectiv, neparametrice. Datele inițiale și în timpul tratamentului sunt rezumate folosind caracteristici descriptive standard. Acolo unde a fost cazul, diferențele dintre parametrii calitativi au fost evaluate folosind testul Wilcoxon. Analiza statistică a fost efectuată utilizând Medcalc v19.5.3 (MedCalc Software, Belgia).

Rezultate

Caracteristicile inițiale ale a 26 de pacienți (vârsta medie 48 de ani) care au fost incluși în audit sunt detaliate în Tabelul 1. Majoritatea (73%; n=19) au fost bărbați. Aproape o treime (27%) au fost HBeAg pozitiv. Puțin mai puțin de jumătate (46%; n=12) erau co-infectați cu HIV, cu un număr mediu de CD4 pre-TAF de 286 celule/µL. Dintre cei 12 pacienți co-infectați cu HIV, 7 (58%) au fost trecuți la TAF din regimurile lor existente de ART cu încărcături virale HIV mai mici decât nivelul de detectare la momentul trecerii. Șaptezeci și trei la sută (n=19) au primit concomitent și lamivudină – 53% (n=10/19) erau co-infectați cu HIV, iar ceilalți 47% (n{=9/19) ) au fost mono-infectați cu VHB și au eșuat monoterapia cu lamivudină pentru tratamentul cronic cu VHB. Durata medie a tratamentului cu TAF a cohortei a fost de 13 luni.

Tabelul 2 arată că nivelul inițial al creatininei median (IQR) a fost de 180 (130 - 227) µmol/L atunci când pacienții au inițiat sau au trecut la TAF. După 12 luni de urmărire, creatinina s-a îmbunătățit semnificativ asupra TAF (p=0,017). În mod similar, eGFR s-a îmbunătățit semnificativ în primele 12 luni de urmărire (p=0.023). Nivelurile serice de ALT (p{11}}.012) și aspartat aminotransferazei (p{=0.002) s-au îmbunătățit semnificativ la TAF. Aceste modificări au fost paralele cu o scădere a încărcăturii virale ADN VHB, încărcarea virală mediană a VHB la 6 și 12 luni scăzând la niveluri scăzute (Tabelul 3). La 6 luni, 58% dintre pacienți aveau încărcături virale VHB mai mici decât LLoQ; la 12 luni 72% erau sub LLoQ (Fig. 1). Încărcătura virală mediană (IQR) VHB a celor cu ADN VHB detectabil și mai mare decât LLoQ la 6 și 12 luni a fost de 1 088 (270 - 1 × 104 ) UI/mL și 126 (49 - 1 027 ) UI/mL, respectiv. Toate încărcăturile virale HIV au fost sub LLoQ la 6 și 12 luni (datele nu sunt prezentate).

La revizuirea retrospectivă a fișelor pacienților, după 12 luni de urmărire, au fost notate 3 decese – 2 pacienți cu co-infecție HIV-HBV (un deces din cauza infecției avansate cu HIV și micobacteriene și sepsis complicat de boală renală acută pe cronică, iar al doilea din limfom cu celule B de grad înalt) și 1 pacient cu ciroză VHB complicată de sindrom hepatopulmonar. S-a observat că un singur pacient a fost supus seroclearance de AgHBs la 24 de luni după inițierea TAF.

Discuţie

Prezentăm primele date din SA din experiența noastră cu o cohortă mică de pacienți gestionați cu TAF ca parte a regimului lor de tratament pentru hepatita B sau co-infecția HBV/HIV. Acești pacienți aveau toți afectarea funcției renale, ceea ce le impunea luarea în considerare a unui regim care nu este bazat pe TDF. Pacienții seropozitivi sunt lariscul de toxicitate renală legată de TDFîn plus față de comorbiditatea renală asociată și non-HIV asociată cu HIV.[16,17] Toxicitatea renală TDF este întâlnită nu de puține ori în SA.[18] Orientări pentru dozarea TDF în insuficiența renală există și se bazează peclearance-ul creatininei.[19] Cu toate acestea, din cauza constrângerilor de resurse, ne confruntăm cu provocarea că pacienții cu CKD ar putea să nu acceseze neapărat terapia de înlocuire a rinichilor în cazul în care boala lor renală progresează. De asemenea, monoterapia pe termen lung cu lamivudină nu este ideală în mono-infecția cu VHB și nu este recomandată în cazul co-infectiei HIV-VHB.

Dezvoltarea TAF a fost progresivă, permițând o opțiune terapeutică care evită riscul potențial de toxicitate renală. Am demonstrat că funcția rinichilor din cohorta noastră nu a progresat sau s-a înrăutățit – dimpotrivă, s-a îmbunătățit semnificativ. Această constatare este încurajatoare și poate reflecta pacienții care au fost pe TDF cu potențială nefrotoxicitate, dar au trecut la TAF cu o îmbunătățire consecutivă a funcției renale. Acesta sugerează că pacienții tolerează bine TAF în ciuda inițierii terapiei la o valoare inițială a IRC avansată.

Deloc surprinzător, încărcătura virală HBV a scăzut în timpul tratamentului, majoritatea pacienților sub LLoQ la 6 și 12 luni. Rata mai lentă a scăderii încărcăturii virale VHB la pacienții tratați cu tenofovir este bine recunoscută. Având în vedere bariera mare în calea rezistenței tenofovirului, acest lucru, din fericire, nu influențează potențialul de dezvoltare a rezistenței.[20] ALT seric, ca un surogat al necroinflamației hepatice, s-a îmbunătățit semnificativ asupra TAF. În mod egal, acest lucru a reflectat scăderea încărcăturii virale VHB. O caracteristică observată cu TAF în studiile anterioare este normalizarea mai rapidă a ALT seric în comparație cu TDF.[21] Deși nu am comparat cohorta noastră cu TDF, am observat o normalizare semnificativă a ALT seric pe parcursul perioadei de urmărire de 12-lună. Nu am observat nicio pierdere de HBsAg, raportată la ~1% dintre pacienții tratați cu TAF.[22]

Limitări ale studiului

Studiul nostru a avut limitări. A fost o revizuire retrospectivă a eșantionului de dimensiuni reduse, iar singurele întreruperi ale TAF au avut loc la 3 pacienți de peste 12 luni care au murit. De asemenea, nu am evaluat sănătatea oaselor din punct de vedere al densității minerale osoase; Perioada noastră mediană de urmărire de 13-lună în această cohortă ar fi fost prea scurtă pentru a oferi o evaluare amănunțită în comparație cu studiile TAF mai mari, multicentre, care au folosit obiective de 12-luni.[23,24] În plus, Având în vedere amploarea CKD la pacienții noștri, osteodistrofia renală ar fi putut face ca beneficiile TAF să fie dificil de evaluat, având în vedere starea precară a oaselor de bază.

Concluzii

TAF oferă un progres în managementul hepatitei B și HIV, cu sau fără co-infecție, în special la pacienții cu boală cronică de rinichi. În experiența noastră inițială, deși într-o cohortă mică de pacienți, am demonstrat stabilizarea și îmbunătățirea funcției renale la cei cu TAF. În mod similar, răspunsul terapeutic pentru hepatita B și HIV a fost excelent. TAF reprezintă un progres terapeutic semnificativ într-un subgrup de pacienți care sunt dificil de gestionat.

Declaraţie. Nici unul.

Mulțumiri. Mulțumim Comitetului pentru medicamente și terapie pentru sprijinirea achiziției noastre de TAF pentru pacienții eligibili pentru terapie.

Contribuții ale autorului. MS a conceput studiul. AG și SP au adunat toate datele relevante și au redactat manuscrisul împreună cu MS. Toți autorii au contribuit la dezvoltarea și editarea ulterioară a manuscrisului final.

Finanțarea. Nici unul.

Conflicte de interes. Nici unul.

1. Kew MC. Infecția cu virusul hepatitei B: povara bolii în Africa de Sud. South Afr ​​J Epidemiol Infect 2008;23(1):4-8. https://doi.org/10.1080/10158782.2008.11441293

2. Firnhaber C, Reyneke A, Schulze D, et al. Prevalența co-infectiei cu hepatita B într-o clinică HIV guvernamentală urbană din Africa de Sud. S Afr Med J 2008;98(7):541-544.

3. Samsunder N, Ngcapu S, Lewis L, et al. Seroprevalența virusului hepatitei B: constatări dintr-un sondaj pe gospodării bazat pe populație din KwaZulu-Natal, Africa de Sud. Int J Infect Dis 2019;85:150-157. https://doi. org/10.1016/j.ijid.2019.06.005

4. Prabdial-Sing N, Makhathini L, Smit SB, et al. Sero-prevalența hepatitei B la copiii cu vârsta sub 15 ani în Africa de Sud, folosind probe reziduale de la supravegherea comunitară a erupțiilor cutanate febrile. PLoS ONE 2019;14(5):e0217415. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217415

5. McMahon BJ. Istoria naturală a infecției cronice cu virusul hepatitei B. Hepatology 2009;49(5 Suppl):S45-S55. https://doi.org/10.1002/hep.22898

6. Suk-Fong Lok A. Tratamentul hepatitei B: Ce știm acum și ce rămâne de cercetat. Hepatol Commun 2019;3(1):8-19. https://doi.org/10.1002/hep4.1281

7. Marcellin P, Wong D, Sievert W, et al. Eficacitatea și siguranța pe zece ani a tratamentului cu fumarat de tenofovir disoproxil pentru infecția cronică cu virusul hepatitei B. Liver Int 2019;39(10):1868-1875. https://doi. org/10.1111/liv.14155

8. Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, et al. Siguranța fumaratului de tenofovir disoproxil pentru tratamentul infecției cu HIV la adulți: primii 4 ani. SIDA 2007;21(10):1273-1281. https://doi. org/10.1097/qad.0b013e3280b07b33

9. Du Y, Zhang S, Hu M, et al. Asocierea dintre infecția cu virusul hepatitei B și boala cronică de rinichi: un studiu transversal de la 3 milioane de populație cu vârsta cuprinsă între 20 și 49 de ani din China rurală. Medicine (Baltimore) 2019;98(5):e14262. https://doi.org/10.1097/md.0000000000014262

10. Ekrikpo UE, Kengne AP, Bello AK, et al. Boala cronică de rinichi la populația globală adultă infectată cu HIV: o revizuire sistematică și meta-analiză. PLoS ONE 2018;13(4):e0195443. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0195443

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

OBȚINEȚI EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU RINICHI