Antagoniști ai receptorilor de endotelină în bolile de rinichi

Abstract:Se observă că endotelina (ET) este crescută în bolile renale secundar hiperglicemiei, hipertensiunii arteriale, acidozei și prezenței insulinei sau a citokinelor proinflamatorii. În acest context, ET, prin intermediul receptorului de endotelină de tip A (ETA), determină o vasoconstricție susținută a arteriolelor aferente care produce efecte nocive precum hiperfiltrarea, afectarea podocitelor, proteinurie și, eventual, scăderea RFG. Prin urmare, antagoniștii receptorilor de endotelină (ERA) au fost propuși ca strategie terapeutică pentru a reduce proteinuria și a încetini progresia bolii renale. Dovezile preclinice și clinice au arătat că administrarea de ERA reduce fibroza renală, inflamația și proteinuria. În prezent, eficacitatea multor ERA pentru a trata bolile de rinichi este testată în studii randomizate controlate; cu toate acestea, unele dintre acestea, cum ar fi avosentan și atrasentan, nu au fost comercializate din cauza evenimentelor adverse legate de utilizarea lor. Prin urmare, pentru a profita de proprietățile protectoare ale ERA, utilizarea ETA antagoniști specifici receptorilor și/sau combinarea acestora cu inhibitori ai cotransportatorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2i) au fost propuse pentru a preveni edemele, principalul efect nociv legat de ERA. Utilizarea unui blocant dublu al receptorilor de angiotensină-II de tip 1/endotelină (spartan) este, de asemenea, evaluată pentru a trata bolile renale. Aici, am analizat principalele ERA dezvoltate și dovezile preclinice și clinice ale efectelor lor de protecție a rinichilor. În plus, am oferit o privire de ansamblu asupra noilor strategii care au fost propuse pentru a integra ERA în tratamentul bolilor renale.

Cuvinte cheie: endotelină; antagonişti ai receptorilor de endotelină (ERA); atrasentan; spartan; boală de rinichi

1. Introducere: Sistemul endotelin

Endotelina (ET) este o 21-polipeptidă de aminoacizi descrisă ca principalul vasoconstrictor al organismului. Este produsă în principal de celulele endoteliale, dar și de celulele sistemului renal, precum celulele epiteliale și mezangiale [1]. Hickey și colab. au fost primii care au descris existența unei molecule capabile să provoace constricția capilară produsă de endoteliu în 1985, dar abia în 1988 a fost identificat ET [2,3]. Polipeptida ET este prezentă în trei izoforme: ET-1, ET-2 și ET{-3, ET-1 fiind cel mai mare vasoconstrictor și singurul găsit la proteină. nivel în rinichi [4]. ET-2 și ET-3 diferă de ET-1 în două și, respectiv, cinci resturi ale capătului N-terminal (Tabelul 1), care determină diferențele privind afinitatea de legare la receptor [ 5]. Mai mult, ET-1 este eliberat în principal de celulele endoteliale, în timp ce intestinul și rinichii produc ET-2, iar țesutul neural eliberează ET-3; cele trei izoforme pot acţiona într-o manieră paracrină sau autocrină [5].

Tabelul 1. Secvențe de aminoacizi ET1, ET2 și ET3. ET este o 21-peptidă de aminoacizi prezentă în trei izoforme diferite în organism: ET-1, ET-2 și ET-3 [5]; diferențele de secvență de aminoacizi dintre ele sunt prezentate cu caractere aldine.

Acțiunea ET este canalizată prin doi receptori membranari cuplați cu proteina G: receptorul de endotelină A (ETA) și B (ETB). ETA este localizată în celulele musculare netede vasculare și prezintă o afinitate de legare mai mare pentru ET-1 și ET{-2 decât pentru ET-3, datorită diferențelor dintre secvențele de aminoacizi (Tabelul 1). Activarea ETA induce un răspuns vasoconstrictor robust și promovează proliferarea celulară și acumularea matricei extracelulare. ETB este prezentă în celulele musculare netede vasculare și în celulele endoteliale. Cele trei izoforme ET prezintă aceeași afinitate pentru receptorul ETB, iar activarea acestuia produce efecte antiproliferative și antifibrotice, precum și eliberarea diferitelor molecule vasodilatatoare [6]. Unii experți au sugerat o clasificare extinsă a receptorilor ET, subdivând ETB în ETB1 și ETB2 pentru a diferenția receptorii prezenți pe celulele endoteliale și, respectiv, pe cei prezenți pe celulele musculare netede. Cu toate acestea, nu există dovezi farmacologice care să demonstreze o diferență între receptorii exprimați de aceste două tipuri de celule [7]. Legarea ET-1 la ETA determină unirea proteinelor G și a fosfolipazei C (PLC), ducând la formarea de inozitol trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). Apoi, IP3 activează receptorii specifici reticulului endoplasmatic pentru a stimula eliberarea Ca2+ stocat, determinând o creștere rapidă a Ca2+ intracelular, ceea ce permite contracția celulelor și vasoconstricția ulterioară. Activitatea ET-1 prin receptorii ETA implică și alte căi de semnalizare, cum ar fi calea fosfolipazei D (PLD) sau protein kinazei activate de mitogen (MAPK), pentru a realiza alte efecte fiziologice, cum ar fi creșterea celulară sau mitogeneza [5] . Dimpotrivă, receptorii ETB își produc efectele vasodilatatoare prin activarea sistemului de oxid nitric sintazelor (NOS) și eliberarea de vasodilatatori sub formă de oxid nitric (NO) [8,9].

În rinichi, ET are un rol esențial în fluxul sanguin și reglarea filtrării glomerulare și în echilibrul apă-sodiu și acido-bazic. ETA și ETB sunt exprimate pe podocitele glomerulare, celulele mezangiale și pe arteriolele aferente și eferente. În ceea ce privește compartimentul tubular, ETB este exprimată în toate regiunile tubului renal în timp ce ETA este puțin exprimată pe tubul proximal și ansa descendentă a lui Henle [10]. În condiții fiziologice, ET-1 prin ETA produce vasoconstricție a arteriolei aferente, reducând fluxul sanguin și, în consecință, rata de filtrare glomerulară (GFR). Dimpotrivă, activarea ETB induce vasodilatație, efecte antiproliferative și depurare ET-1 [8,9]. În condiții patologice, cum ar fi diabetul sau hipertensiunea arterială, concentrația de ET-1 este crescută din cauza hiperglicemiei, acidozei și prezenței insulinei, angiotensinei II și citokinelor proinflamatorii, care determină vasoconstricție susținută. Acest lucru poate contribui la efecte dăunătoare, cum ar fi hiperfiltrarea (în principal în nefropatia diabetică precoce sau boala renală incipientă legată de obezitate [11-13]) sau afectarea podocitelor și, în cele din urmă, proteinuria și scăderea RFG (Figura 1) [14].

Antagoniștii receptorilor de endotelină (ERA) sunt postulați ca o strategie terapeutică pentru a reduce proteinuria și a întârzia progresia declinului GFR [14]. În ultimii ani s-au obținut rezultate promițătoare folosind ERA în bolile de rinichi. Scopul acestei revizuiri este de a oferi o imagine de ansamblu asupra principalelor ERA și a mecanismelor prin care aceste medicamente protejează rinichiul, cu un accent special pe rezultatele obținute în studii experimentale actualizate și studii clinice randomizate. În plus, oferim o privire asupra principalelor abordări noi pentru introducerea ERA pentru prevenirea bolilor renale.

Figura 1. Schema sistemului endotelinei. ET-1 acționează prin legarea sa de ETA și ETB producând efecte opuse în rinichi. Efectele cauzate de activarea ETA sunt afișate cu roșu, iar efectele activării ETB sunt afișate cu albastru. În condiții patologice, hiperglicemia, acidoza și prezența insulinei, angiotensinei II și citokinelor proinflamatorii determină creșterea concentrației ET-1, care produce efecte nocive asupra funcției renale, cum ar fi vasoconstricția și afectarea endotelială, inflamație, fibroză, podocite. leziuni sau albuminurie.

2. Metode

Am căutat PubMed, Scopus și Google Academic în perioada noiembrie-decembrie 2022, utilizând următorii termeni de căutare (singur sau combinați) pentru a găsi publicații legate de sistemul endotelinei și antagoniștii receptorilor de endotelină în bolile renale experimentale și umane: „endotelină sau ET”, „antagoniști ai receptorilor de endotelină sau ERA”, „receptor de endotelină A sau ETA”, „receptor de endotelină B sau ETB”, „rinichi”, „boală renală”, „boală cronică de rinichi”, „leziune renală”, „modele experimentale”, „ șoareci”, „șobolan”, „podocite”, „studii clinice randomizate”. Am analizat critic rapoartele găsite și am selectat studiile relevante pentru a construi textul de revizuire. Pentru secțiunile „5. Dovezi experimentale preclinice ale efectelor protectoare ale ERA asupra leziunilor renale” și „6. Studii randomizate controlate (RCT) folosind ERA pentru prevenirea progresiei bolii renale”, ne-am concentrat în principal pe lucrările publicate în ultimii cinci ani, nu pentru a suprapune recenziile anterioare despre subiect. Strategia completă de revizuire a literaturii este disponibilă de la autori la cerere. În plus, am consultat https://clinicaltrials.gov în perioada noiembrie-decembrie 2022 pentru a obține informații cu privire la studiile clinice nepublicate în desfășurare pe care le-am început să utilizăm numărul corespondent al studiilor clinice naționale (NCT).

3. Antagoniştii receptorilor de endotelină

Antagoniştii receptorilor endotelinei (ERA) sunt medicamente care blochează receptorii endotelinei, prevenind acţiunea endotelinei. Există diferite tipuri de ERA, care pot fi distinse prin afinitatea lor pentru legarea la ETA sau ETB. În unele cazuri, acești antagoniști nu prezintă selectivitate și sunt capabili să interacționeze cu ambii receptori. Selectivitatea unui ERA pentru fiecare subtip de receptor este determinată de un test de legare competitivă împotriva [125I]-ET-1 care permite calcularea constantei de disociere de echilibru a fiecărui compus la ambii receptori, ETA și ETB. Pentru a stabili un prag de selectivitate, în 2006, Maguire și Davenport și colab. [15] a propus ca un ERA să prezinte o selectivitate mai mare de 100-ori pentru ETA sau ETB pentru a fi considerat selectiv pentru unul sau celălalt receptor. Cei cu selectivitate mai mică de 100-ori ar trebui clasificați ca antagoniști neselectivi sau mixți [15]. Principalele ERA sunt rezumate în Tabelul 2.

Majoritatea antagoniștilor descriși aici sunt încă în curs de investigare în studiile clinice în curs, în timp ce alții nu sunt utilizați în practica clinică din cauza lipsei de eficacitate sau din cauza prezenței evenimentelor adverse legate de utilizarea lor care compromit siguranța pacienților. Prin urmare, pentru a profita de acești compuși cu efecte benefice clare (Tabelul 2), abordările terapeutice aflate în studiu sunt combinarea ERA cu alte medicamente nefroprotectoare, cum ar fi inhibitorii de cotransport 2 sodiu-glucoză (SGLT2i) și utilizarea medicamentelor duale precum sparsentan. care blochează în același timp receptorii angiotensinei-II de tip 1 și endotelinei.

3.1. Antagonişti ai receptorilor selectivi ETA

Legarea ET-1 de ETA, în condiții patologice, poate duce la vasoconstricție, inflamație, leziuni celulare, fibroză și, în final, la proteinurie și la pierderea funcției renale [31]. Pentru a contracara aceste efecte, mai mulți antagoniști selectivi ai receptorilor ETA au fost dezvoltați ca potențiali agenți terapeutici. Unele dintre ele sunt utilizate în prezent pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare (ambrisentan și macitentan), în timp ce altele sunt încă în studiu în studii clinice randomizate în derulare. Până în prezent, niciunul dintre antagoniștii receptorilor selectivi ETA nu a fost aprobați pentru a trata bolile renale, în ciuda efectelor lor de protecție a rinichilor demonstrate (Tabelul 2).

BQ-123 a fost prima peptidă antagonistă selectivă ETA izolată care a derivat din produsele de fermentație Strep tomyces misakiensis. A fost utilizat în investigații atât la animale, cât și la oameni, unde molecula a redus permeabilitatea glomerulară [20]. Darusentan (LU 135252) este un antagonist selectiv al receptorului de endotelină, cu afinitate mare față de receptorul ETA [17], cu un raport de selectivitate relativă de 170:1 ETA:ETB [32]. Este derivat din optimizarea a două structuri de plumb inițiale (LU 110896 și LU 110897) găsite într-o screening a bibliotecii de receptori ETA recombinanți umani [33]. Darusentan a fost promițător să provoace scăderea tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă în studiile clinice timpurii, dar, din păcate, nu a reușit să obțină eficacitate în studiile clinice de fază III [32]. Alte exemple de antagoniști selectivi ETA sunt sitaxentanul, ambrisentanul, avosentanul, atrasentanul, macitentanul și zibotentanul (Tabelul 2). În prezent, sitaxentanul, ambrisentanul și macitentanul sunt aprobate pentru tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare [21,34,35], în timp ce avosentan, atrasentan și zibotentan au fost propuși ca agenți terapeutici în bolile de rinichi [19,24,36]. Macitentanul este o sulfamidă cu afinitate mare pentru ETA care a fost utilizată în hipertensiunea arterială pulmonară de la aprobarea sa în 2013 [37,38]. Aparține următoarei generații de antagoniști, deoarece a fost dezvoltat pe baza structurală a bosentanului [20], dar cu îmbunătățiri precum o capacitate prelungită de legare la receptor și o farmacodinamică și farmacocinetică mai bune [37,38]. In vivo, macitentanul este metabolizat de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) într-un metabolit activ, care se numește aprocitentan (un ERA neselectiv, vezi mai jos) [26]. Avosentanul este un inhibitor selectiv de ETA care prezintă selectivitate de ~500-ori pentru ETA față de receptorii ETB [39]. A fost dezvoltat pentru tratamentul nefropatiei diabetice. Un studiu realizat de Wenzel et al. în 2009 [23] a demonstrat că adăugarea avosentanului la terapia antihipertensivă standard de îngrijire cu blocanți RAS a produs efecte antiproteinurice suplimentare la pacienții cu nefropatie diabetică. Cu toate acestea, un al doilea studiu pentru a testa tratamentul pe termen lung cu avosentan a fost oprit prematur din cauza problemelor de siguranță [36]. Atrasentanul este un inhibitor selectiv de ETA pe cale orală cu un raport de blocare ETA: ETB selectiv de 1200:1 [40] și selectivitate de 1800-ori pentru ETA [39]. La pacienții cu diabet și boală cronică de rinichi, atrasentanul reduce riscul de evenimente renale și albuminurie [19,22,41]. În prezent, este în curs de studiu într-un studiu clinic de fază 2 în curs pentru a evalua eficacitatea și siguranța atrasentanului la pacienții cu boli glomerulare proteinurice (AFFINITY: Atrasen tan in Patients with Proteinuric Glomerular Diseases—NCT04573920). În cele din urmă, zibotentanul este un antagonist selectiv ETA, care prezintă o afinitate puternică pentru acest receptor specific [42]. Într-un studiu clinic recent, s-a demonstrat că zibotentanul ar putea fi benefic pentru tratamentul bolii renale cronice asociate sclerozei sistemice, deoarece efectele sale în îmbunătățirea RFG estimată și absența nivelurilor serice crescute de endotelină în timpul tratamentului [24].

3.2. Antagonişti ai receptorilor selectivi ETB

Au fost dezvoltați puțini antagoniști selectivi ai ETB. Acest lucru poate fi explicat prin faptul că atunci când endotelina se leagă de ETB, declanșează efecte benefice precum vasodilatația; prin urmare, inhibarea acțiunii ETB poate să nu fie o strategie terapeutică adecvată. În plus, antagoniştii selectivi ETB sunt de obicei mai puţin potenţi decât agoniştii selectivi ETA [20]. Cu toate acestea, unele molecule mici au fost dezvoltate pentru a bloca ETB, cum ar fi non-peptida RO468443 care prezintă selectivitate ETB de 2000- ori mai mare [43] și A192621 [20]. Cu toate acestea, cel mai important antagonist selectiv ETB este BQ-788, care a fost descris pentru prima dată de Ishikawa și colab. în 1994. BQ-788 a fost studiat în combinație cu BQ-123, o ERA selectivă pentru ETA și determină reducerea permeabilității glomerulare la albumină, dar nu se adaugă la efectul BQ{{16 }} în monoterapie [39]. În cancer, BQ-788 inhibă creșterea celulelor și induce moartea celulelor melanomului, atât in vivo, cât și in vitro [26].

3.3. Antagonişti neselectivi ai receptorilor de endotelină

Unele ERA pot interacționa cu receptorii ETA sau ETB. Unele dintre ERA neselective sunt bosentan, tezosentan și aprocitentan. Bosentan este un antagonist dublu al receptorului de endotelină, derivat non-peptidic, cu afinitate pentru ambii receptori ETA și ETB, dar cu afinitate abia mai mare față de ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. În prezent, este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare [34] și în hipertensiunea pulmonară idiopatică pediatrică [22]. Bosentan scade rezistența vasculară, ducând la creșterea debitului cardiac fără a perturba ritmul cardiac. De asemenea, joacă un rol în inhibarea proliferării celulelor endoteliale [25]. Tezosentan este un antagonist dublu al receptorului de endotelină cu un raport de selectivitate de 30:1 ETA:ETB [44]. A fost dezvoltat pentru tratamentul insuficienței cardiace, iar studiile preclinice au arătat că bosentanul îmbunătățește hemodinamica și funcția renală la șobolani [26], dar nu ameliorează dispneea și nici nu reduce riscul de evenimente cardiovasculare [26]. Aprociten tan (ACT-132577) este un inhibitor dublu al ETA/ETB cu un raport selectiv de 1:16 [45–47]. Aparține clasei de molecule sulfonamide și se obține prin depropilare oxidativă din macitentan [45–47]. În studiul clinic PRECISION, încheiat în 2022, aprocitentanul a scăzut tensiunea arterială la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă [27].

3.4. Alte tipuri de antagoniști ai receptorilor endotelinei

Spartan (BMS-346567) este un receptor dublu de endotelină/antagonist al receptorului de tip 1 angiotensină-II (DEARA) care prezintă o afinitate mare pentru ETA (~1000-ori). A fost creat prin combinarea elementelor structurale atât ale irbesartanului, un antagonist al receptorului angiotensinei II de tip 1, cât și ale bifenilsulfonamidei, un antagonist al receptorului de endotelină. Astfel, sparsentanul blochează în același timp RAS și sistemul endotelin, motiv pentru care se așteaptă să prezinte efecte renoprotective suplimentare. Sparsentanul reduce tensiunea arterială la pacienții hipertensivi [28]. Efectele antiproteinurice și posibilele nefroprotectoare ale spartanului sunt în prezent studiate la pacienții cu glomeruloscleroza segmentară focală (studiul DUPLEX) [29] și cu nefropatie IgA (studiul PROTECT; NCT03762850) într-un studiu clinic de fază 3 în curs.

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop