Noua mutație PKD2 Missense P.Ile424Ser la un individ cu multiple chisturi hepatice: un raport de caz Ⅱ

3. Discuție

ADPKDa fost raportat de Bear et al. în 1984, Ravine et al. în 1994, iar Pei et al. în 2009 șighiduri bazate pe dovezi pentru tratamentul bolii polichistice de rinichiau fost publicate în Japonia în 2017 [5–8]. Diagnosticul ADPKD se bazează pe următoarele criterii: boala familială confirmată; debut la vârsta de 16 ani sau mai mult; prezența a trei sau mai multe chisturi pe CT abdominal, RMN sau ultrasonografie; și excluderea bolilor, inclusiv chisturi renale simple, acidoză tubulară, rinichi multichistic, chisturi multifocale ale rinichilor, boală chistică medulară a rinichilor, boală chistică dobândită a rinichilor șiboală polichistică de rinichi autosomal recesiv [8].

EXTRACT DE CISTANCHE CU 25% ECHINACOSIDE SI 9% ACTEOSIDE PENTRU RINCHI

În cazul nostru, au existat mai mult de cinci chisturi renale bilaterale, fără disfuncție renală în cursul bolii și fără leziuni extrarenale, altele decât chisturile hepatice, iar mutația PKD2 identificată a fost suspectată a fi cauza principală a multiplelor chisturi hepatice. Deși studiile anterioare au menționat că majoritatea cazurilor de ADPKD sunt cauzate de o mutație înPKD1genei, nu au reușit să menționeze că în cazul aPKD1mutație, prezentarea bolii este mai precoce și este mai probabil ca boala să progresezeinsuficiență renală în stadiu terminal (ESRF), în timp ce prezentarea în cazul aPKD2mutația este mai puțin severă și mai puțin probabil să conducă la ESRF. Cel mai comunleziune extrarenală în ADPKDapare sub formă de boală hepatică polichistică, care este clasificată prin clasificarea Gigot în funcție de numărul, dimensiunea și distribuția chisturilor observate pe CT pentru a evalua severitatea bolii. În consecință, se efectuează scleroterapia, embolizarea coronariană, deschiderea chistului, hepatectomia sau transplantul de ficat pentru a trata leziunile. Simptomele multiplelor chisturi hepatice sunt în principal simptome de compresie, inclusiv tulburări gastro-intestinale, cum ar fi distensia abdominală, durerea abdominală superioară și scăderea aportului alimentar; tulburări respiratorii datorate comprimării plămânilor și inimii, durerii și modificărilor semnelor vitale din cauza rupturii; si anemie datorata sangerarii. În plus, dacă pare să existe o îngroșare neregulată a peretelui chistului sau un efect de contrast la imagistică, neoplasmul chistic mucinos sau neoplasmul papilar intraductal al căii biliare nu poate fi exclus, iar transformarea malignă sau leziunile precanceroase pot fi excluse.fi detectat. Prin urmare, pacientul este supus rezecției chirurgicale pentru a elimina transformarea malignă și leziunile precanceroase.

În cazul nostru, pacientul a fost clasificat ca Gigot tip II (scamuri de dimensiuni mici spre mijlocii distribuite difuz în ficat, împreună cu existența unui anumit grad de parenchim hepatic normal, fără scuame), iar rezecția chirurgicală a fost eficientă [9] . Din moment ce bunicul și mama ei materne au arătat, de asemenea, o istorie deboală polichistică de rinichi și chisturi hepatice multiple, pacientul a fost informat despreposibilitatea de ADPKD, iar un diagnostic genetic a fost pus în urma consilierii genetice. Am găsit o nouă variantă missense p.Ile424Ser în gena PKD2, despre care se credea că este una dintre genele cauzatoare ale bolii. Această variantă missense nu a fost înregistrată anterior în populația generală, iar analiza noastră in-silico a sugerat cu tărie că a fost o mutație patogenă.

Până în prezent, ADPKD a fost cauzată de o scădere a nivelurilor intracelulare ale proteinelor policistinei PC1 (proteina membrană) și PC2 (canal potențial al receptorului tranzitoriu cationic), codificate de genele PKD1 (locus cromozomial 16p13.3) și PKD2 (locus cromozomial). 4q22.1), respectiv, care formează heterodimeri în cilii celulelor (Figura 4). O formare redusă de heterodimer în cilii celulelor duce la formarea chistului, iar mecanismul molecular de formare a chisturilor renale a fost clarificat [10-15]. În plus, varianta p.Ile424Ser este în 3 foi de PC2 [2]. Analiza structurii proteinei a arătat că un șanț format între degetul 1 și rotirea 4- 5 a unui domeniu de policistină interacționează cu rotația 3- 4 și helixul H1 al unui domeniu de policistină vecină. Prin urmare, am considerat că varianta p.Ile424Ser poate modifica structura cu 3 foi, împiedicând-o să interacționeze cu alte domenii, iar apoi împiedicând asamblarea canalului și suprimarea funcției.

Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza formării multiplelor chisturi hepatice rămân de clarificat. Aceste mecanisme pot fi specifice chisturilor hepatice derivate din epiteliul căilor biliare. Prin urmare, deoarece mutația genei a fost identificată în studiul de față, cercetările viitoare ar trebui să urmărească furnizarea de dovezi suplimentare pentru patogenitatea acestei mutații și dezvăluirea posibilelor mecanisme de dezvoltare a chistului hepatic. În plus față de rezultatele analizelor imagistice obișnuite, frecvența de apariție a multiplelor chisturi hepatice la pacienții cu ADPKD variază de la 20% (pentru pacienții în vârstă de 20 de ani) la 75% (pentru pacienții de peste 50 de ani) [16]. Chisturile hepatice multiple apar mai devreme la femei decât la bărbați și sunt mai severe la femeile care au avut nașteri multiple decât la alte femei. S-a speculat că estrogenul joacă un rol important în dezvoltarea chisturilor hepatice, deoarece mărirea chistului este observată la femeile care primesc terapie de substituție cu estrogeni după menopauză [17–19]. La pacienta noastră, care a avut un istoric de trei nașteri, estrogenul ar fi putut fi implicat în mărirea chisturilor, ridicând îngrijorarea că chisturile ar putea continua să se mărească. În prezent, a trecut un an de la operație și nu există semne de mărire a chistului la imagistică.

Figura 4. Căi de semnalizare implicate în patogeneza bolii polichistice renale autosomal dominante (ADPKD). ADPKD este cauzată de mutații în PKD1 și PKD2, care codifică proteinele policistine PC1 și, respectiv, PC2, care formează heterodimeri în cilii celulelor. S-a raportat că PC1 și PC2 funcționează în diferite căi de semnalizare. PC1 și PC2 se leagă și formează parte dintr-un complex proteic găsit în ciliul primar care funcționează ca un canal de Ca2+ reglat de flux. Defectele oricăreia dintre proteinele complexe reduc afluxul de Ca2+ și duc la concentrații intracelulare scăzute de Ca2+. Complexul PC1/PC2 interacționează cu și activează JAK2, care fosforilează STAT. STAT inhibă în mod normal căile ciclinei/CDK, care promovează progresia ciclului celular; prin urmare, reglarea sa în jos în ADPKD ar crește proliferarea celulelor epiteliale. PC1 și PC2 semnalează prin proteine ​​G și izoforme distincte PKC pentru a activa JNK și p38, care la rândul lor stimulează factorul de transcripție AP1. Estrogenul, care acționează prin membrana celulară și receptorii citosolici/nucleari (ER), poate stimula, de asemenea, proliferarea celulară. Această cifră este adaptată din Figura 1 într-un studiu anterior, „Somatostatin, estrogen, and polychstic hever disease” [19]. Modificat și retipărit de la ref [19] Copyright (2013), cu permisiunea de la Elsevier [Număr de licență: 5275740748526].

4. Concluzii

Am găsit o nouă mutație missense PKD2 p.Ile424Ser la un pacient cu ADPKD care se prezintă în principal cu boală hepatică polichistică, iar analiza noastră in-silico a indicat cu tărie că această mutație este o mutație patogenă probabilă. Pentru controlul bolii au fost efectuate cistectomie hepatică și hepatectomie. Credem că descoperirile noastre indică natura patogenă a mutației PKD2 și oferă un indiciu asupra mecanismului molecular al formării chisturilor hepatice.

Referințe

1. Grantham, JJ Practică clinică. Boala polichistică renală autosomal dominantă.N. Engl. J. Med.2008, 359, 1477–1485. [CrossRef] 

2. Shen, PS; Yang, X.; DeCaen, PG; Liu, X.; Bulkley, D.; Clapham, DE; Cao, E. Structura canalului polichistic al bolii renale PKD2 în nanodiscurile lipidice.Celulă2016, 167, 763–773.e11. [CrossRef] [PubMed] 

3. Richards, S.; Aziz, N.; Bale, S.; Bick, D.; Das, S.; Gastier-Foster, J.; Grody, WW; Hegde, M.; Lyon, E.; Spector, E.; et al. Standarde și linii directoare pentru interpretarea variantelor de secvență: O recomandare comună de consens a Colegiului American de Genetică Medicală și Genomică și a Asociației pentru Patologia Moleculară.Genet Med.2015, 17, 405–424. [CrossRef] [PubMed] 

4. Togi, S.; Ura, H.; Niida, Y. Optimizarea și validarea testelor de secvențiere de generație următoare bazate pe PCR multimodulare, pe distanță lungă pentru detectarea completă a mutației în complexul de scleroză tuberculoasă.J. Mol. Diag.2021, 23, 424–446. [CrossRef] [PubMed]

5. Ursul, JC; McManamon, P.; Morgan, J.; Payne, RH; Lewis, H.; Gault, MH; Churchill, DN; Opitz, JM Vârsta la debutul clinic și la detectarea ultrasonografică a bolii renale polichistice la adulți: date pentru consiliere genetică.A.m. J. Med. Genet.1984, 18, 45–53. [CrossRef] [PubMed] 

6. Ravine, D.; Gibson, RN; Walker, RG; Sheffield, LJ; Kincaid-Smith, P.; Danks, DM Evaluarea criteriilor de diagnostic ecografic pentru boala polichistică renală autosomal dominantă 1.Lancet1994, 343, 824–827. [CrossRef] 

7. Pei, Y.; Obaji, J.; Dupuis, A.; Paterson, AD; Magistroni, R.; Dicks, E.; Parfrey, P.; Cramer, B.; Coto, E.; Torra, R. Criterii unificate pentru diagnosticul ultrasonografic al ADPKD.J. Am. Soc. Nefrol.2009, 20, 205–212. [CrossRef] [PubMed] 

8. Ghid de practică pentru boala polichistică de rinichi (PKD) 2020. Disponibil online:https://minds.jcqhc.or.jp/docs/gl_ pdf/G0001221/4/polycystic_kidney_disease.pdf(accesat pe 27 mai 2021).

9. Garcea, G.; Rajesh, A.; Dennison, R. Managementul chirurgical al leziunilor chistice în ficat.ANZ J. Surg.2016, 83, E3–E20. [CrossRef] [PubMed] 

10. Bergmann, C.; von Bothmer, J.; Brüchle, NU; Venghaus, A.; Frank, V.; Fehrenbach, H.; Hampel, T.; Pape, L.; Buske, A.; Jonsson, J. Mutațiile în mai multe gene PKD pot explica boala renală polichistică precoce și severă.J. Am. Soc. Nefrol.2011, 22, 2047–2056. [CrossRef] [PubMed] 11. Leonhard, WN; Zand