Epigalocatechin-3-Galat (EGCG): noi perspective terapeutice pentru neuroprotecție, îmbătrânire și neuroinflamație pentru epoca modernă, partea 3

3.2. Microglia și Tau

Senescența microgliei se manifestă ca modificări morfologice, expresia citokinelor, fagocitoză, stimulare și densitate [67]. Cercetările în curs arată că microglia poate fi responsabilă pentru circulația sinaptică și non-sinaptică a tau-ului patologic.

În ultimii ani, din ce în ce mai multe studii științifice au confirmat relația strânsă dintre expresia citokinelor și memorie. Citokinele sunt molecule de semnalizare care pot stimula sau inhiba răspunsul sistemului imunitar al organismului. Ele pot afecta, de asemenea, transmiterea de informații între neuronii din creier. Studiile au descoperit că nivelurile de expresie ale anumitor citokine sunt strâns legate de îmbunătățirea memoriei.

De exemplu, un studiu publicat în revista Nature a descoperit că o proteină din creier numită BDNF poate promova conexiunile dintre neuroni și poate îmbunătăți memoria. Nivelurile de BDNF sunt afectate de mulți factori, inclusiv exercițiile fizice, dieta, somnul și activitățile sociale. Cercetările arată că persoanele care participă la aceste activități au mai multe șanse să mențină niveluri mai ridicate de BDNF, ceea ce face mai ușor să mențină o memorie bună.

În plus, răspunsurile inflamatorii pot afecta și memoria. Un studiu publicat în revista Cell arată că un răspuns inflamator la nivelul creierului poate determina instabilitatea conexiunilor dintre neuroni, afectând memoria. Prin urmare, menținerea unui stil de viață sănătos și controlul răspunsului inflamator al organismului sunt, de asemenea, modalități importante de a menține o memorie bună.

În concluzie, există o relație strânsă și importantă între expresia citokinelor și memorie. Ar trebui să participăm activ la activități precum exercițiile fizice, dieta, somnul și interacțiunea socială, în timp ce acordăm atenție controlului răspunsului inflamator al organismului pentru a menține niveluri ridicate de citokine și, astfel, a avea o memorie mai bună. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a îmbunătăți memoria

Microglia învăluie atât stările solubile, cât și cele insolubile ale tau. Învelișul tau permite fie degradarea tau, fie eliberarea în microveziculele exocitozante cunoscute sub numele de exozomi, în care niveluri crescute sunt situate în LCR și sângele pacienților cu AD [68]. O altă postulare este că tau defosforilat contribuie la neurotoxicitatea microglială [69].
4. Mediatori neuroinflamatori

Perturbarea cognitivă datorată asociațiilor reglate de citokine/chemokine între corpurile neuronale ale SNC a fost cercetată în detaliu [70]. Patologia AD conduce la supraexprimarea acestor mediatori, rezultând o formare sporită a plăcii și deteriorarea celulelor neuronale [70].

Regulatorii inflamatori implicați în AD sunt următorii: (1) factor de necroză tumorală-alfa (TNF-), (2) interleukina (IL)-6, (3) interferon-gamma (IFN)-, (4) proteină inductabilă -10 (CXCL10), (5) proteina chemoatractantă monocitară 1 (MCP-1) și (6) ligand motiv CXC (CXCL-8). Interleukina 6 (IL-6) reglează numeroase reacții imune care afectează dezvoltarea celulelor SNC și diversitatea celulară prin cooperarea cu receptori precisi solubili sau legați de membrană [30].

S-a demonstrat că IL-6 are o multitudine de proprietăți de reglare a inflamației [71], dar poate, de asemenea, stimula proteinele de fază acută, ceea ce duce la permeabilitatea vasculară îmbunătățită, provocarea limfocitelor și crearea de anticorpi. Activarea IL-6 de către factorul nuclear kappa B (NF-kB) modulează inflamația vasculară [72]. TNF- este o altă citokină proinflamatoare care a fost legată de multe tulburări neurologice.

Micstudiile au arătat o pierdere neuronală îmbunătățită după leziune din cauza lipsei receptorului TNF în comparație cu șoarecii normali adecvați pentru receptorul TNF. Studii suplimentare au arătat că TNF- instigă prezența moleculelor protectoare, cum ar fi mangan superoxidedismutaza (MnSOD) [73–75]. Noi investigații au arătat că TGF-urile cresc expresia APP în astrocitele cultivate și formarea microgliei și a apolipoproteinei-E (ApoE) în sliceculture cerebrale [30].

Chemokinele din subfamilia CXC sau alfa ( ) constau din resturi de cisteină conservate pozițional la capătul amino, împărțite de un singur aminoacid, permițând chimio-taxia neutrofilelor și a celulelor endoteliale (IL-8). Chemokinele direcționează răspunsurile biologice prin receptori de suprafață celulară cuplați cu proteina G transmembranară (GPCR). Ligandul CXC Motif12 este implicat în neurogeneză și mobilizează corpurile neurologice la locurile de leziuni ale SNC [76].

Factorul inhibitor al migrației macrofagelor (MIF) este o citokină proinflamatoare pleiotropă care îmbunătățește crearea altor citokine inflamatorii și este localizată în microglia. Cercetările au demonstrat că MIF se atașează de A în zonele compromise de AD [76].

Expresia proteinei inflamatorii macrofage 1 (MIP-1) este în numeroase zone neurologice și imunologice, cum ar fi astrocitele, microglia și celulele T. Cercetările au demonstrat că calea de semnalizare a receptorului de chemokine MIP-1/CC de tip 5 (CCR5) este responsabilă pentru agregarea stimulată a celulelor gliale, reacțiile inflamatorii și dereglarea sinaptică/cognitivă [76].

Inflamația vasculară a fost implicată ca un precursor al AD în forma de artrită reumatoidă (RH), ateroscleroză și boli cardiovasculare (CVD). Inflamația vasculară poate fi esențială în creșterea unei multitudini de mediatori proinflamatori care acționează prin microvasele cerebrale, cum ar fi TNF- și IL-6 [77].

4.1. Stresul oxidativ

Stresul oxidativ este o afecțiune crescută la nivelul creierului odată cu îmbătrânirea, produsă de dezechilibrul în stare redox, implicând generarea de ROS în exces sau disfuncția sistemului antioxidant. Datorită ratei metabolice excesive a creierului și scăderii capacității de regenerare celulară, acesta este foarte susceptibil la ROS [78].

Creierul conține, de asemenea, multe fosfolipide, care sunt bogate în acizi grași polinesaturați (PUFA), cum ar fi acidul docosahexaenoic (DHA) și acidul arahidonic (AA). Cercetările au arătat că, pe măsură ce producția de radicali liberi crește, conținutul de PUFA din creier scade treptat [79]. Hidroperoxizii lipidici sunt parțial instabili și se pot degrada automat în diverși produși, cum ar fi malondialdehida (MDA), 4-Hidroxinonenal (4-HNE), cetone, epoxizi și hidrocarburi în prezența fierului. În creierul AD, există un nivel ridicat de proteincarbonil.

Reacțiile diferitelor ROS și specii reactive de azot (RNS) cu tirozină duc la producerea de 3-nitrotirozină și tirozină [79]. Oxidarea ADN-ului poate duce la crearea de 8-Oxo-20-deoxiguanozină (8-OHdG), care este foarte exprimată în ADN-ul mitocondrial al pacienților cu AD [79].

În toate variațiile de generare a ROS, oxigenul molecular trebuie declanșat, iar sistemul celular a dezvoltat multe metaloenzime care facilitează generarea de ROS la interacțiunea metalelor redox cu O2 utilizând diferite căi catalitice [80].

Lanțul de transport de electroni mitocondrial consumă aproape 98% din oxigen molecular în complexul citocrom oxidază, iar oxigenul rămas este redus la peroxid de hidrogen și radicali superoxid. În timpul metabolismului normal, se creează diferite funcții ale anionului superoxid radical de oxigen -(O2−•), peroxidul de hidrogen (H2O2) și acidul hipocloros (HOCl sau HClO).

Când producția de (O2−) și (H2O2) devine nerestricționată, acestea pot duce la leziuni tisulare care implică adesea generarea radicalului hidroxil foarte reactiv (OH·) și a altor molecule oxidante în prezența ionilor catalitici de fier sau cupru [81]. Creierul are celule lipidice abundente susceptibile la peroxidare și este un organ cu o indulgență ridicată pentru oxigen.

Mai mult, lichidul cefalorahidian nu poate lega ionii de fier expulzați. În consecință, stresul oxidativ din țesutul nervos poate afecta grav creierul prin mai multe mecanisme interconectate, cum ar fi creșterea Ca2+ liber intracelular, eliberarea de aminoacizi excitatori și neurotoxicitatea [82].

Alți precursori ai stresului oxidativ sunt RNS, NO și peroxinitrit (ONOO−), care pot fi foarte reactivi cu proteinele, lipidele, acidul nucleic și alte molecule, ceea ce duce la modificarea structurii și funcționalităților și având efecte dăunătoare asupra creierului.

Celulele cu o acumulare de produse oxidate, adică aldehide, proteine ​​carbonili și aducti de bază din oxidarea ADN-ului, pot fi transformate serios. Formarea mare de ROS crescută de sistemul de transport de electroni în mitocondrii în situații de stres și îmbătrânire reprezintă un risc pentru dezvoltarea AD [81].

NO nu contribuie doar la stresul oxidativ, ci funcționează și în inflamație [83].NO este un mediator inflamator în diferite boli ale articulațiilor, intestinale și pulmonare, de exemplu, reumatoidartrita [84].

Nicio asociere cu sistemul imunitar și cu celulele gliale nu a suscitat interes în mediarea bolilor neurodegenerative, cum ar fi AD și PD. Cercetări recente au arătat rolul NO în demența vasculară [85], în care mecanisme moleculare inflamatorii similare pot fi utilizate în examinarea patologiei AD.

4.2. Oxid de azot

NO este o moleculă mediatoare cu mai multe fațete, care se exprimă foarte mult în neuroni [{{0}},87]. Enzima oxid nitric sintaza (NOS) a fost izolată în 1990 în creierul șobolanului (neuronalnNOS sau NOS{{3). }}), precum și în macrofage (iNOS inductibile sau NOS-2) și celule endoteliale (eNOS sau N0S-3) [88].

Reacțiile enzimatice ale iNOS sunt reglate transcripțional de citokine, în timp ce modificările post-translaționale prin Ca2+/calmodulină controlează activitatea eNOS sau nNOS [88]. În mod normal, NO este eliminat în mod constant în incremente mici și funcționează în vasodilatație. Multe celule diferite ale sistemului imunitar (leucocite, mastocite, trombocite și macrofage) produc și răspund la NO [83,86].

NU oprește legarea trombocitelor și leucocitelor de endoteliu, ceea ce diminuează procesele proinflamatorii [86]. Îmbătrânirea și inflamația cresc generarea anionului superoxid ROS/RNS (O2−•) care poate reacționa cu NO pentru a forma peroxinitrit (ONOO-), care interferează cu respirația mitocondrială și provoacă dishomeostaza NO care duce la disfuncție mitocondrială și moarte neuronală [88,89] .

S-a demonstrat că îmbătrânirea determină scăderea producției de NO generată de NOS, ceea ce duce la riscuri cardiovasculare crescute, care pot implica reducerea activității antioxidante, supraproducția de superoxid și modificări ale activității enzimei/expresiei NOS.

AD poate fi corelată cu degenerarea vasculară a sistemului nervos central care acționează prin dereglarea semnalizării NO. Dovezile arată că neurotoxicitatea mediată de NO în AD este cauzată de stimularea celulelor microgliale, promovând descărcarea de NO reglată de INOS [89]. Mai mult, citokina proinflamatoare TNF- induce asamblarea NO. Componentele imunoreactive precum macrofagele pot produce superoxid prin NADPH oxidază [87].

Microglia, glia și neuronii eliberează cantități mari de glutamat [89]. NO poate opri respirația și poate provoca eliberarea de glutamat din sinaptozomi și neuroni, împiedicând respirația mitocondrială și inversând absorbția glutamatului sau inițiind exocitoza vasculară [89]. S-a demonstrat că NO provoacă moartea neuronală prin necroză indusă de epuizarea energiei, fosforilare oxidativă sau excitotoxicitate [83].

Mecanismele postulate a fi implicate, conform lucrării lui Brown și Bal Price [87], sunt următoarele: (1) stimularea poliADP-ribozei polimerazei (PARP) urmată de nicotinamidă adenozin difosfat (NAD+) și reducerea ATP, (2) promovarea apoptozei prin reacții slab înțelese, (3) eliberarea de glutamat și (4) oprirea respirației mitocondriale.

RCercetările au arătat că fluxul sanguin cerebral se diminuează odată cu îmbătrânirea, promovând disfuncția celulelor endoteliale în ceea ce privește descărcarea deprimată de NO [87]. Se presupune că NF-kB este implicat datorită proprietăților sale de reglare inflamatorie; eNOS suprimă activarea sa prin intermediul citokinelor proinflamatorii [87].

Microvascolopatia poate apărea din cauza eliberării reduse de NO și stimulării NF-κB [87].NO la concentrații reduse suprimă citocrom oxidaza în conflict cu oxigenul și poate servi ca mediator al metabolismului energetic celular [88].

4.3. Autofagie

Autofagia este un mecanism conservat evolutiv pentru a susține homeostazia neuronală în timpul dezvoltării și maturării celulare. Este menținută prin acțiunea lizozomală, care controlează reciclarea nutrienților în înfometare, eliberarea de neurotransmițători, restructurarea sinaptică și tăierea în timpul creșterii axonilor și dendritelor [90].

Până în prezent, există trei tipuri majore de autofagie la mamifere: (1) Macroautofagia, care se referă la izolarea materialelor citoplasmatice în vezicule duble sau multimembranare numite autofagozomi.

Procesul implică un transport autofagozomal dezvoltat utilizând microtubulezină, care sunt produse secundare celulare livrate în compartimentele degradative; între timp, în timpul acestei operații, lizozomii creează autolizozomi. (2) Microautofagia implică înghițirea distinctă a substanței citosolice prin invaginarea membranei lizozomale. (3) Autofagia mediată de chaperone (CMA), care constă din proteine ​​cu un model pentapeptidic (secvență asemănătoare KFERQ) care sunt identificate de chaperona citosolică. proteina înrudită de șoc termic de 70 kDa (hsc70) și co-chaperonii săi le distribuie pe suprafața celulară a lizozomilor [91].

Autofagia joacă un rol esențial în supraviețuirea celulelor prin protejarea situațiilor stresante, adică ER și stresul metabolic. Autofagia selectivă permite o mai bună reglare a organelor, limitând compartimentul disfuncțional și eliminarea patogenului prin unirea sistemului ubiquitin-proteazom (UPS) și a aparatului autofagic. Oricât de eficient ar fi acest proces, condițiile cauzate de supraabundență și destabilizare pot duce la moartea celulei [92–94].

Îmbătrânirea și inflamația acționează ca precursori ai dereglării autofagice și a morții celulare prin exacerbarea sarcinii celulare a depozitelor celulare deteriorate și pliate greșit și diminuând capacitatea celulelor de degradare celulară și alte modificări ale sistemelor proteolitice intracelulare [95]. S-a demonstrat că autofagia modulează elementele critice ale sistemului imunitar, și anume macrofagele, limfocitele și neutrofilele [96].

Proteinele autofagice (Beclin1 sau ATG16L1) pot media producția de citokine proinflamatorii în macrofage și alți regulatori inflamatori. De asemenea, poate controla, la rândul său, producția de citokine în sine, acționând prin Il-1 . Nenumărate cercetări în diferite organisme mamifere (rozătoare și oameni) au arătat că îmbătrânirea contribuie la stresul oxidativ, la deteriorarea ADN-ului și la scurtarea telomerilor, ducând la afectarea autofagiei și la promovarea ADgenezei [97,98].

Cercetări recente au arătat că în AD, dereglarea mitofagiei (o formă de autofagie selectivă care implică mitocondriile) duce la agregarea mitocondriilor și la destabilizarea integrității mitocondriale ducând la moartea celulelor [93,97].

Procesul cercetat amănunțit al fosfatazei și omologului tensinei (PTEN) indus de calea kinazei 1 (PINK1)-Parkin descrie declinul potențialului membranei mitocondriale, care crește PINK1 pe membrana exterioară a mitocondriilor (OMM) și pornește Parkin, o ubiquitină. ligaza, prin fosforilarea ubiquitinei.

Parkinubiquitinează numeroase proteine ​​OMM, care stimulează UPS să degenereze aceste proteine ​​OMM ubiquitinate, ducând la mobilizarea mașinării autofagiei pentru a instiga înghițirea mitocondriilor afectate de către fagofor sau membrane izolate și astfel creează mitofagozomi rezervați pentru îndepărtarea prin intermediul sistemului [999].

Dovezile stresului oxidativ în creierul AD includ (1) peroxidarea lipidelor, în care produse secundare lipidice, adică 4-hidroxi-2,3-nonenal (HNE); (2) oxidarea proteinelor sub formă de3-nitrotirozină și protein carbonili au fost observate în hipocampul pacienților cu AD; și 3) deteriorarea ADN-ului/ARN duce la perturbarea mecanismelor de reparare a ADN-ului și la creșterea mutațiilor ADN prezentate în hipocamp și cortexul cerebral. [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com