Epigalocatechin-3-Galat (EGCG): noi perspective terapeutice pentru neuroprotecție, îmbătrânire și neuroinflamație pentru epoca modernă, partea 6

Un alt exemplu de imunomodulare de către EGCG este activatorul receptorului NF-kB (RANKL), care este exprimat în osteoblaste, celule epiteliale și celule T inițiate. EGCG a inhibat activitatea caspazei-1 și a redus activitatea transcripțională a factorului nuclear (NF). )-κB prin oprirea fosforilării proteinei inhibitoare κB în celulele HMC-1 stimulate de RANKL [174].

Relația dintre reglarea imună și memorie a fost de mare interes. Cercetările științifice moderne arată că există o legătură inseparabilă între sistemul imunitar al organismului și creier. În procesul de reglare a sistemului imunitar al corpului, substanțele chimice și neurotransmițătorii eliberați de creier pot influența activitatea neuronilor, afectând astfel abilitățile noastre cognitive și de memorie.

Mai exact, răspunsurile inflamatorii mediate prin sistemul imunitar pot afecta conectivitatea neuronală și semnalizarea, afectând astfel funcția neurologică a creierului. Cercetările arată că răspunsurile inflamatorii cauzate de dereglarea sistemului imunitar pot afecta neuronii din hipocampul creierului, ducând la tulburări de memorie și deficite cognitive. În schimb, modularea răspunsului inflamator al sistemului imunitar poate ajuta la menținerea homeostaziei sistemului nervos și la îmbunătățirea memoriei și a abilităților cognitive.

În plus, sistemul imunitar poate afecta și funcția neurologică a creierului prin medierea eliberării de neurotransmițători. De exemplu, sistemul imunitar poate elibera unele peptide pentru a regla activitatea neuronilor, afectând astfel starea de spirit și funcțiile de memorie ale creierului. Studiile au arătat că imunomodulatorii pot îmbunătăți funcția memoriei prin reglarea eliberării de neurotransmițători, în special la vârstnici.

Pe scurt, relația dintre reglarea imună și memorie este foarte strânsă. Menținerea funcției normale a sistemului imunitar poate ajuta la prevenirea dezvoltării deficiențelor de memorie și a deficitelor cognitive și poate chiar îmbunătăți problemele de memorie existente. Prin urmare, ar trebui să ne concentrăm pe ajustarea dietei și a stilului de viață, asigurarea unui somn adecvat, creșterea exercițiilor fizice, reducerea stresului etc., pentru a ajuta la reglarea sistemului imunitar și la îmbunătățirea memoriei și a abilităților cognitive. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de a vă îmbunătăți memoria

Mai mult, artrita reumatoidă, o tulburare inflamatorie cronică legată de vârstă, s-a dovedit a fi crescută de generarea de ROS, dar EGCG a prezentat capacități de reducere a ROS într-un model de șoarece Wistar de a echilibra sistemul oxidativ-antioxidativ [175]. În sfârșit, toxicitatea metalelor (cum ar fi ca Pb3+ și Cd{2+) contribuie și agravează inflamația și homeostazia energetică normală în sistemul cerebro-cardiovascular și în alte sisteme înrudite [149].

S-a demonstrat că EGCG reduce această toxicitate prin proprietățile sale antioxidante [176–179]. Vasculatura creierului, care constă dintr-o distribuție complexă de artere, vene și capilare, face circulație în creier substanțe esențiale, cum ar fi oxigenul și glucoza, eliminând în același timp deșeurile precum ca CO2 [63]. Fluxul sanguin adecvat este important pentru funcționarea optimă a creierului [63].

Diverse cercetări s-au concentrat pe proprietățile antioxidante pentru tratamentul bolii coronariene, care este corelată cu stresul oxidativ ridicat și disfuncția endoteliului. Ceaiul verde nu reduce tensiunea arterială sau lipidele plasmatice, dar inhibă peroxidarea lipidelor, reduce nivelul de colesterol (la șoareci) și minimizează dezvoltarea aterosclerozei aortice la iepuri [160].

Mai multe investigații au arătat că disfuncția cardiovasculară (hipertensiune arterială, diabet zaharat, ateroscleroză și alela ApoE ε4) este legată de AD [180–182]. Depozite de beta-amiloid asemănătoare AD au fost observate în neutrofile și în neuronii pacienților nedemenți cu boli de inimă [180-182]. Disfuncțiile țesutului vascular constatate la pacienții cu AD implică scăderea densității microvasculare, fragmentarea vaselor de sânge, atrofie, neregularitate capilară crescută, modificări ale diametrului vaselor de sânge, creșterea grosimii membranei bazale și acumularea de colagen în membrana bazală [180].

S-a postulat că un sistem cerebrovascular defect ar putea opri îndepărtarea A, ducând la creșterea concentrației în creier. Mai mult, perturbarea BBB poate permite proteinelor plasmatice și fibrinogenului să pătrundă în parenchimul cerebral, ceea ce poate induce inflamația și instiga neurodegenerarea [183]. Îmbătrânirea alterează integritatea creierului și capacitatea cognitivă prin intensificarea forței biomecanice a vasculaturii cerebrale și modificarea remodelării vasculare. 184].

Inflamația cronică este un inductor al aterosclerozei prin stimularea endoteliului vascular, creșterea aderenței celulelor mononucleare la stratul endotelial incapacitat și extravazarea în peretele vasului. Polifenolii din ceaiul verde pot atenua disfuncția endotelială vasculară și inflamația prin reglarea în creștere a nivelurilor eNOS, creșterea expresiei VEGF și oprirea reticulului endoplasmatic/stresul oxidativ.

Sa observat că polifenolul EGCG din ceaiul verde limitează hipertrofia indusă de angiotensina II și TNF- -prin inhibarea stresului promovat de ROS în cardiomiocite [185]. Studiile epidemiologice au arătat că consumul de ceai verde determină o incidență de 5-10-ori mai mică a PD la populațiile asiatice [160]. Interconexiunea dintre sistemele imunitar, cardiovascular și nervos este legată de disfuncția endotelială și inflamația, care sunt factori implicați în patogeneză. de AD care pot fi atenuate de acțiunile medicinale ale EGCG.

Rolul microARN (miARN) în AD: Acțiunea medicinală a EGCG

MicroARN-urile (miARN) sunt ARN-uri monocatenar necodificatoare (de obicei cu lungimea de 22-23 nucleotidesine) care reglează expresia genelor în cele 30 de regiuni netraduse (UTR) ale ARN-ului mesager (ARNm) prin oprirea translației sau inițierea degradării ARNm marcat [186,187] . miARN-urile rezidă în sistemul nervos, unde controlează procesele neuronale avansate, cum ar fi plasticitatea sinaptică.

MicroARN-urile (miARN-urile) pot modula răspunsurile imune înnăscute și adaptive, în principal miR-21, miR-155, miR-125b și miR-146a, care sunt drastic supra-reglate în boli neurodegenerative [188]. miR155 este un miARN proinflamator stabilit pentru răspunsul imun înnăscut; resveratrolul (3,40,5-trihidroxi-trans-stilben) poate slăbi reglarea în sus a acestui miARN de către LPS în abordarea dependentă de amiR-663 [188]. În AD, miARN-urile au arătat capacitatea de a direcționa activitatea APP și BACE1, suprimând astfel producția de A, așa cum se evidențiază, în prezent, în mIR-132 [189,190].

Cercetările actuale au arătat că miARN-urile pot fi capabile să stimuleze TLR-urile și procesele mediateneuroinflamatorii acționând asupra citokinelor inflamatorii (exemplele sunt mIR-9și mIR 155), care suprimă inflamația prin reglarea activatorilor proinflamatori din aval, cum ar fi factorul 6 asociat receptorului TNF ( TRAF6). miARN-urile pot servi, de asemenea, ca biomarkeri eficienți datorită apariției lor în ser, plasmă sau lichidul cefalorahidian, permițând protecția degradativă și stabilitatea față de insultele mediului, precum și capacitatea lor de a fi adunați și analizați cu ușurință prin tehnologia actuală, adică secvențierea generației următoare (NGS). ) [189].

În ceea ce privește efectele EGCG asupra miARN în bolile neurodegenerative, în special, AD, există o lipsă de cunoștințe, deși efectele antiinflamatorii ale EGCG s-au dovedit că măresc expresia miARN în condrocite și reduc inflamația în osteoartrita prin acțiunea asupra miR{{1} }}a-3p prin reducerea stimulării COX2. Producția de prostaglandină E2 (PGE2), precum și interleukina 1, va fi inhibată și efectele acesteia asupra enzimei ADAM metaloproteinaze cu motiv de trombospondină de tip 1 (ADAMTSS) [191,192].

În plus, s-a demonstrat că EGCG reduce prevalența miARN în serul unui șoarece transgenic APP/PS1 [193]. Pe baza acestui fapt, EGCG poate acționa indirect asupra miARN pentru a reduce neuroinflamația legată de vârstă și acționează ca o măsură neuroprotectoare în patologia AD.

Deși tratamentul cu miARN prezintă abordări promițătoare și inovatoare pentru atenuarea AD, are, de asemenea, deficiențele sale, cum ar fi asocierea dintre miARN și gena de interes care nu este întotdeauna 1:1, ceea ce face dificilă țintirea genelor. În continuare, variațiile naturale ale modelelor de expresie a miARN trebuie luate în considerare în timpul designului experimental. MiARN monocatenar prezintă cinetică de dezintegrare în circumstanțe particulare. În cele din urmă, interpretarea datelor despre expresia miARN depinde de platforma de detectare utilizată [187].

12. EGCG în studiile clinice ale AD și PD

Majoritatea examinării beneficiilor medicinale ale EGCG în bolile neurologice au fost efectuate in vitro și in vivo, așa cum este prezentat în Tabelul 1. Studiile clinice despre EGCG, AD și PD au fost achiziționate de la ClinicalTrials.gov și sunt prezentate în Tabelul 2. Un total de 3 studii au fost preluate de pe acest site, dintre care două au fost finalizate și doar unul este în derulare. O descriere detaliată este prezentată în Tabelul 1.

În primul studiu (NCT00951834), participanții au fost adulți în vârstă (cu vârsta de 60 și peste). Ancheta a avut ca scop evaluarea proprietăților de agregare anti-proteică a EGCG în AD prin prevenirea inducerii alfa-secretazei și a enzimei de conversie a endotelinei, precum și prevenirea agregării beta-amiloidului la oligomeri toxici prin legarea directă la desfășurat. peptidă. Nu au fost menționate rezultate pentru această investigație.

Următoarea examinare (NCT03978052) a fost recrutarea adulților în vârstă și s-a concentrat pe premisa că mulți factori de risc ajustabili pentru AD au fost identificați în studii observaționale, care sunt radicali și nu aplică niciun efect prin amiloid sau tau. Acest lucru implică faptul că studiile de prevenire primară care se concentrează pe reducerea riscului și modificarea stilului de viață pot oferi beneficii suplimentare.

Ultima analiză (NCT00461942) a fost de a stabili dacă EGCG/ECG este eficient și sigur în tratamentul bolii Parkinson de novo. Acest studiu a observat adulți de 30-ani, iar rezultatele nu au fost menționate. Din păcate, din cauza biodisponibilității sale slabe și a dovezilor neconcludente ca monoterapie eficientă, există o lipsă de date clinice legate de autofagie, neuroinflamație și senescență legate de EGCG și AD.

Investigația în curs de cuplare a EGCG cu alți agenți poate fi promițătoare [194]. După cum sa menționat anterior, sunt în curs de desfășurare diferite modificări farmaceutice pentru a îmbunătăți eficacitatea EGCG. Propunerea unui nou model de sistem pentru a investiga autofagia în bolile neurodegenerative poate fi promițătoare, așa cum au discutat de Tzou și colab. [195] în utilizarea drosophilei.

13. Lipidele, metabolismul colesterolului și AD: O nouă posibilitate pentru EGCG?

Lipidele au o multitudine de funcții, adică metabolismul celular, integritatea structurală și modularea energetică. Îmbătrânirea, consumul nereglementat de alimente și activitatea fizică redusă au dus la o epidemie la nivel mondial de obezitate, rezistență la insulină și afecțiuni metabolice care duc la diabet, hiperlipidemie și hipertensiune arterială [206,207]. Compoziția grăsimii corporale crește odată cu vârsta și este stocată în principal în regiunea abdominală, crescând susceptibilitatea la boli cardiovasculare și diabet la vârstnici [208]. Îmbătrânirea este, de asemenea, legată de o reducere a oxidării grăsimilor, care are ca rezultat acumularea de grăsime.

Oxidarea grăsimilor implică eliberarea acizilor grași din țesutul adipos și aptitudinea țesuturilor respiratorii de a oxida acizii grași. Lipidele servesc ca progenitori pentru mulți mesageri secundari, adică acidul arahidonic (AA), acidul docosahexaenoic (DHA) și 1,2-diacilglicerol (DAG) [209]. Compoziția de lipide cerebrale cuprinde sfingolipide, glicerofosfolipide, ester de colesterol și fragmente de trigliceride. Colesterolul este o porțiune semnificativă a creierului (creierul este o majoritate colesterol-bogat) datorită rolului său de constituent necesar al membranelor celulare [210].

Acesta servește ca progenitor al hormonilor steroizi, acizilor biliari, grăsimilor și vitaminelor lipofile. Colesterolul mediază plasticitatea sinaptică adecvată, direcția axonală și dezvoltarea sinaptică [211]. De asemenea, reglează multe funcții fiziologice ale creierului, în primul rând prin concentrația sa inlipidă. Colesterolul mediază, de asemenea, apoptoza (colesterolul mitocondrial) și mecanismele de eliminare (colesterolul lizozomal) [212]. Colesterolul poate fi dobândit prin sinteza endogenă dietetor; prin urmare, homeostazia colesterolului se bazează pe reglarea traficului de lipoproteine. Modificarea metabolismului colesterolului prin îmbătrânire poate crește riscul de boli metabolice și cardiovasculare și boli neurodegenerative, cum ar fi AD. BBB servește la oprirea absorbției lipoproteinelor din circulație și la reglarea clearance-ului acestuia prin conversia colesterolului în metabolitul său -24-hidroxicolesterol [ 150.213].

Biosinteza colesterolului este un proces variat care implică conversia acetil coenzimei A (Acetil CoA) în 3-hidroxi{-30 metilglutaril-CoA de către hidroximetilglutarilCoA (HMG-CoA) sintetaza, care este schimbată în mevalonat de către HMG-CoA reductază. O secvență de reacții enzimatice transformă mevalonatul în 3-izoprenil pirofosfat, farnesil pirofosfat, squalen, lanosterol și printr-un proces de 19-etapă în colesterol [214].

Dereglarea biosintezei colesterolului are efecte asupra celor două căi semnificative de vârstă și inflamatorii intracelulare ținta mecanică a rapamicinei (mTOR) și proteinele regulatoare a informației silențioase dependente de NAD+-deacetilază (sirtuine) [215]. Statinele sunt medicamente care opresc biotransformarea colesterolului prin inhibarea competitivă a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A reductazei (HMGCR), prevenind astfel conversia HMG-CoA în mevalonat [216]. Investigațiile științifice au arătat că statinele pot oferi, de asemenea, neuroprotecție prin modularea producției de oxid nitric șieNOS, permițând o reducere a accidentului vascular cerebral ischemic și reducerea ROS implicată în această afecțiune 216. În plus, statinele contribuie la neurosalvare și utilizează mecanisme dependente de colesterol prin scăderea expresiei stimulate de interferon a celulelor prezentatoare de antigen MHC-I (APC) [216] . Nivelurile de colesterol seric sunt esențiale în promovarea A în AD, astfel încât medierea acestuia de către un potențial inhibitor HMGR merită cercetări și evaluări suplimentare. Un studiu contemporan a demonstrat că statinele ar putea atenua cogni. deficiența activă a șobolanilor masculi Sprague-Dawley cu AD experimental, diminuează stimularea microgliei și astrocitelor, oprește apoptoza și reduc TLR4, expresia factorului 6 TRAF6 asociat receptorului factorului de necroză tumorală (TNFR) și nivelurile de mARN/proteine ​​aleCalea NF-kB [217]. Îmbătrânirea crește nivelurile plasmatice ale colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL-C) în organism, în timp ce nivelurile lipoproteinelor cu densitate mare (HDL-C) scad [215]. S-a postulat că oxisterolii pot fi responsabili pentru progresia AD, așa cum este demonstrat de nivelurile lor crescute la pacienții cu AD (cum ar fi 27-hidroxicolesterolul (27-OHC) și7-cetocolesterolul ({{10} }KC)) (așa cum se arată în Figura 5A, B) [210].

Insulina care acționează prin homeostazia glucozei în creier este implicată în dezvoltarea AD din cauza metabolismului destabilizat al glucozei/colesterolului [210]. TNF-a a fost asociat cu hiperlipidemia și acțiunea obezității prin lipoliză sau reglarea activității lipoproteinelor [218,219]. Activarea microgliei cu citokine poate fi mediată de o dietă bogată în grăsimi [220].

În ficat, rezistența la insulină crește producția hepatică de glucoză și lipogeneza, avansând la hiperglicemie și disfuncția celulelor pancreatice indusă de lipotoxicitate. Ficatul servește și ca mecanism de eliminare în creier [221]. Zhou şi colab. [222] a arătat modul în care EGCG a crescut autofagia hepatică prin inducerea generării de autofagozomi, a îmbunătățit acidificarea lizozomală și a declanșat fluxul autofagic în celulele hepatice și in vivo, precum și clearance-ul lipidelor. Efectele antioxidante, ale acizilor grași și ale colesterolului ale EGCG au redus metabolismul glucolipidic și stresul oxidativ la șobolanii cu diabet zaharat de tip 2 [223].

S-a demonstrat că EGCG acționează asupra fosforilării proteinei kinazei activate de 50 AMP (AMPK) și modifică microbiota intestinală [224]. În cele din urmă, EGCG a reglat metabolismul lipidelor în modelul apreciat de păsări de curte pentru obezitate: puiul la cazan [202].

14. Direcții viitoare

AD este pe cale să devină epidemia cu cea mai rapidă creștere la nivel mondial în următorii câțiva ani [225]. Cercetările actuale despre AD ar trebui să se concentreze pe progresul înțelegerii intervenției fitochimice în inflamație, metabolismul colesterolului, interacțiuni microglia-neuronale, epigenetică, neuroprotecție, și autofagie pentru a crea o terapie alternativă mai robustă pentru combaterea AD. Îmbunătățirea biodisponibilității EGCG și imunoterapiile combinate pot fi de interes științific. Cercetarea s-a concentrat pe disfuncția barierei BBB și perturbarea mitocondrială de către modele in vitro de toxici de mediu și administrarea de catechine de ceai verde, cum ar fi EC și EGCG. Analiza științifică a disparităților de sănătate și a comorbidităților, în special în asociere cu stresul metabolic, poate fi îngrijorătoare. Această revizuire subliniază, de asemenea, necesitatea unor studii in vitro asupra catechinelor din ceaiul verde (EGCG/EC) cuplate cu activitatea fizică și restricția calorică în prevenirea bolilor neurodegenerative. În cele din urmă, cercetătorii ar trebui să evalueze măsurile preventive ale catechinelor de ceai verde asupra agregării/plierii greșite a proteinelor și neuroinflamației în comoție și reducerea susceptibilității la patogeneza neurodegenerativă.

15. Concluzii

Această recenzie a prezentat acțiunile terapeutice ale polifenolilor și a introdus beneficiile medicale ale catechinelor din ceaiul verde. Proprietățile ameliorative și neuroprotectoare ale EGCG au fost discutate despre neuroinflamație, îmbătrânire, agregare a proteinelor și autofagie (Figura 6). S-a demonstrat că EGCG atenuează neuroinflamația prin reducerea activării microgliale. Îmbătrânirea a fost discutată ca principalul factor în creșterea dezvoltării bolilor neurodegenerative. Acest lucru a fost discutat în asociere cu imunosenescența microgliei. AD și PD au fost folosite ca principalele arhetipuri ale patologiei neurodegenerative și ambele cresc în semnificație pe măsură ce populația globală îmbătrânită crește. Proteina tau a fost introdusă și discutată pentru rolul său în înțelegerea fibrilogenezei patologice. Autofagia, un interes comun de cercetare în cancer, a câștigat interes în bolile neurodegenerative pentru a înțelege mecanismele de clearance dereglate demonstrate în PD și AD. Stresul metabolic a fost examinat cu privire la proprietățile curative actuale ale EC și au fost deliberate diferite funcții antioxidante ale GA. A fost introdus rolul postulat al EGCGin care mediază metabolismul colesterolului. În cele din urmă, a fost inclusă o temă dezbătută despre diferențele de sănătate, sex și gen pentru a aborda provocarea accesului inegal la terapiile curative din cauza condițiilor socioeconomice. EGCG rămâne o strategie terapeutică promițătoare în lupta împotriva bolilor neurodegenerative.

Contribuții ale autorului: AP și SN au scris, compilat și formatat în mod egal acest manuscris. GMA a lucrat la figuri și tabele. ET și KFAS au revizuit și editat manuscrisul pentru trimitere. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Cercetarea raportată în acest proiect a fost susținută de Institutul Național pentru Sănătatea Minorităților și Disparitățile de Sănătate al Institutului Național de Sănătate sub Numărul de atribuire U54 MD007582.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Mulțumiri: Aș dori să mulțumesc laboratorului Soliman pentru ajutor în acest demers. Aș dori să trimit o mulțumire specială lui Michael T. Ivy, Terrance Johnson și Collins Khwantenge de la Tennessee State University (TSU) pentru revizuirea acestui manuscris.

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Tulburări neurologice: provocări de sănătate publică; Organizația Mondială a Sănătății: Geneva, Elveția, 2006.

2. Mareşova, P.; Hruska, J.; Klimova, B.; Barakovic, S.; Krejcar, O. Activitățile vieții zilnice și costurile asociate în cele mai răspândite boli neurodegenerative: o revizuire sistematică. Clin. Interv. Îmbătrânire 2020, 15, 1841–1862. [CrossRef] [PubMed]

3. Cannon, JR; Greenamyre, JT Rolul expunerilor la mediu în neurodegenerare și boli neurodegenerative.Toxicol. Sci. 2011, 124, 225–250. [CrossRef] [PubMed]

4. Bieschke, J. Compușii naturali pot deschide noi căi pentru tratamentul bolilor amiloide. Neurotherapeutics 2013, 10, 429–439.[CrossRef] [PubMed]

5. Shal, B.; Ding, W.; Ali, H.; Kim, YS; Khan, S. Potenţialul anti-neuroinflamator al produselor naturale în atenuarea bolii Alzheimer. Față. Pharmacol. 2018, 9, 548. [CrossRef]

6. Sternke-Hoffmann, R.; Peduzzo, A.; Bolakhrif, N.; Haas, R.; Buell, AK Condițiile de agregare definesc dacă EGCG este un inhibitor sau un amplificator al formării de fibrile amiloide -sinucleinei. Int. J. Mol. Sci. 21, 2020, 1995. [CrossRef]

7. Sheikh, S.; Safia; Haque, E.; Mir, SS Boli neurodegenerative: boli conformaționale multifactoriale și intervențiile lor terapeutice. J. Neurodegener. Dis. 2013, 2013, 563481. [CrossRef]

8. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL Înțelegerea actuală a mecanismelor moleculare în boala Parkinson: ținte pentru tratamente potențiale. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 28. [CrossRef]

9. Jung, UJ; Kim, SR Efectele benefice ale flavonoidelor împotriva bolii Parkinson. J. Med. Food 2018, 21, 421–432. [CrossRef]

10. Reeve, A.; Simcox, E.; Turnbull, D. Îmbătrânirea și boala Parkinson: De ce înaintarea în vârstă este cel mai mare factor de risc? Imbatranire Res. Rev.2014, 14, 19–30. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com