Hiposensibilitate la agentul de stimulare a eritropoietinei la pacienții care trăiesc cu boală cronică de rinichi

Abstract

1. Fundal

Hiposensibilitatea la agentul de stimulare a eritropoietinei (ESA) este frecvent observată la pacienții cu anemie secundară bolii renale cronice (IRC). Din cauza complexității sale, un consens global cu privire la modul în care ar trebui să definim hiporesponsibilitatea ESA rămâne indisponibil. Prevalența raportată și informațiile demografice privind hiporesponsivitatea ESA în cadrul populației cu BRC sunt variabile, fără o definiție consensuală.

2. Rezumat

Hipersensibilitatea la ESA este definită ca având nicio creștere a concentrației de hemoglobină față de valoarea inițială după prima lună de tratament cu o doză adecvată în funcție de greutate. Factorii importanți asociați cu hiposensibilitatea ESA includ deficitul absolut sau funcțional de fier, inflamația și uremia. S-a demonstrat că hepcidina joacă un rol important în acest proces. Boala minerală a oaselor secundare CKD și malnutriția fără fier, printre alți factori, sunt, de asemenea, asociate cu hiposensibilitatea ESA. Există o dezbatere continuă cu privire la determinarea unei căi de tratament standard pentru a gestiona hiporesponsivitatea ESA. Dezvoltarea stabilizatorilor factorilor care induc hipoxie aduce noi perspective și oportunități în gestionarea hiperreactivității ESA.

3. Mesaj cheie

Managementul hiporesponsivității ESA implică o abordare cuprinzătoare a echipei multidisciplinare pentru a aborda factorii de risc. Progresul cercetării de bază și clinice privind identificarea factorilor de risc și managementul hiporesponsivității ESA aduce o speranță mai mare în găsirea de soluții pentru a aborda în cele din urmă una dintre cele mai dificile probleme în tema anemiei în CKD.

Cuvinte cheie

Anemie · Agent de stimulare a eritropoietinei · Hipersensibilitate · Boală cronică de rinichi.

Click aici pentru a afla care sunt beneficiile Cistanche

Introducere

Anemia este frecvent observată la pacienții care trăiesc cu boală renală cronică avansată (IRC) și este asociată cu rezultate adverse [1]. De la aprobarea pentru utilizare de către FDA din SUA în 1989, agenții de stimulare a eritropoietinei (ESA) reprezintă un agent terapeutic important în managementul anemiei pentru pacienții cu BRC avansate. Raportul de date anuale USRDS 2020 a evidențiat că peste 85% dintre pacienții cu hemodializă (HD) au primit tratament ESA [2].

Hiposensibilitatea la ESA rămâne o problemă dificilă în practica clinică. În prezent, nu există o definiție globală standardizată care să definească hiposensibilitatea ESA. Deoarece nu este determinată o definiție unificată, prevalența raportată a hiporesponsivității ESA variază în funcție de definiția aplicată. Hiposensibilitatea ESA prezintă un prognostic înrăutățit [3]. Creșterea dozelor de ESA pentru a atinge țintele de hemoglobină (HgB) poate crește riscurile cardiovasculare, trombotice și de mortalitate ulterioară [4]. Relația complexă dintre doza de ESA și nivelurile de HgB este din ce în ce mai apreciată. Cercetările continuă să se extindă asupra numeroșilor factori care influențează această relație dinamică și neliniară. Deficiența de fier, inflamația și rolul hepcidinei în aceste procese este un subiect recent de interes în literatura de specialitate legat de hiposensibilitatea ESA [5, 6]. Alți factori precum uremia, boala osoasă minerală CKD (CKD-MBD) și malnutriția fără fier sunt, de asemenea, studiați din ce în ce mai mult [7, 8].

Identificarea factorilor și tratarea cauzelor reversibile ar trebui urmărite inițial atunci când se gestionează hiposensibilitatea ESA [9]. Decizia, cu privire la continuarea tratamentului cu ESA, depinde de controlul simptomelor anemiei, morbidității, calitatea vieții și oportunitățile viitoare pentru transplantul de rinichi [9]. Ultimul deceniu a trecut cu inovații pentru gestionarea anemiei în CKD, inclusiv atingerea adecvării dializei la pacienții cu HD prin HD convectivă, aplicarea membranei de dializă legată de vitamina E și alte metode pentru a îmbunătăți permeabilitatea membranei [10-12]. Dezvoltarea progresivă a inhibitorilor de prolil-hidroxilază (HIF-stabilizatori) factor inductibil de hipoxie (HIF), aflate acum în studiile clinice de fază III, permite producerea endogenă de eritropoietină [13–15]. Administrați pe cale orală, beneficiile cost-eficiente ale stabilizatorilor HIF pentru gestionarea anemiei în CKD sunt evidente [16]. Există totuși îngrijorări cu privire la efectele carcinogene ale stabilizatorilor HIF și rămâne de văzut dacă aceștia sunt soluția optimă pe termen lung [17].

În această revizuire, vom recapitula definițiile actualizate și prevalența hiporesponsivității ESA în CKD și dezbaterea din jur. Dovezile recente referitoare la rezultatele clinice ale hiporesponsivității ESA vor fi revizuite. Va fi discutată cea mai recentă înțelegere a factorilor care contribuie la hiposensibilitatea ESA și vor fi explorate mecanismele acestor factori. Vom evalua căile de tratare a anemia în CKD și modul în care hiposensibilitatea ESA ar putea fi minimizată. Pe baza dovezilor actuale, ne propunem să conectăm o abordare practică pentru a aborda hiporesponsivitatea ESA în managementul anemiei renale și să identificăm lacunele rămase în baza noastră de cunoștințe care ar putea oferi căi viitoare de cercetare.

Herba Cistanche

Definirea hiporesponsivității ESA în CKD

Nu există o definiție consensuală pentru hiposensibilitatea ESA la nivel internațional. În ghidurile europene de bune practici (ERBG) 2004, se recomandă evaluarea hiporesponsivității ESA la pacienții cu BRC dacă există o creștere a dozei de eritropoietină mai mare sau egală cu 25% pentru a menține același nivel de HgB sau<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

O măsură cantitativă a hiporesponsivității ESA dezvoltată în ultimii 15 ani este indicele de rezistență ESA (ERI). ERI se bazează pe un raport între doza de ESA pe kilogram și nivelul HgB bazat pe mediile săptămânale [24]. Se sugerează să joace un rol în predicția rezultatului și în ghidarea dozei ESA [3, 25]. Cu toate acestea, validitatea ERI rămâne controversată, iar ERI nu este încă susținută pentru utilizare în cadrul clinic de majoritatea ghidurilor [24].

Prevalența hiporesponsivității ESA în CKD

Datele din registrul național care raportează prevalența hiporesponsivității ESA nu sunt în prezent disponibile. Se așteaptă ca anemia să fie observată mai frecvent în dializă decât la pacienții cu IRC fără dializă. Într-un studiu observațional care a cuprins atât pacienți cu HD, cât și pacienți cu dializă peritoneală, Bae și colab. [26] au împărțit ERI în tertiluri pentru a reprezenta gradul de răspuns la ESA și a remarcat că 33% dintre pacienții cu HD sau dializă peritoneală au fost clasificați în cel mai înalt tertil, unde cel mai înalt tertil reprezintă pacienții cu cel mai slab răspuns la ESA. Din alte studii de cohortă care se concentrează în principal pe grupurile HD, hiporesponsivitatea ESA a variat între 5 și 20% în populația HD [27, 28]. Minutolo și colab. [29] a efectuat un studiu observațional prospectiv pentru a evalua hiporesponsivitatea ESA la pacienții cu CKD nondializați pe o perioadă de 4 ani, împărțind receptivitatea ESA în categorii bune, intermediare și slabe și au observat că 34% dintre cohortele de studiu au fost plasate în grupul cu răspuns slab la ESA.

Rasa a fost observată ca factor de risc pentru lipsa de răspuns la ESA într-un studiu observațional pe 20.516 pacienți cărora li s-a administrat HD de către Okoro și colab. [30] deși această asociere nu este semnificativă atunci când se iau în considerare vârsta, sexul și perioada de dializă într-un model multivariat. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a evalua hiporesponsivitatea ESA în diferite sisteme de sănătate la nivel internațional și impactul factorilor socioeconomici asupra acestui lucru.

Semnificația clinică a hiporesponsivității ESA în CKD

În ultimul deceniu, rezultatele clinice ale hiposensibilității ESA au fost investigate cu o frecvență mai mare. Rezultatele la pacienții cu HD au atras cea mai mare atenție în cercetare [3, 31, 32]. Într-un studiu care evaluează dozarea ESA și răspunsul la evenimentele compozite, așa cum sunt definite de evenimente cardiovasculare, infecție, spitalizare și mortalitate, Kuragano și colab. [31] au arătat că dozele crescute de ESA și hiposensibilitatea sunt corelate cu o apariție crescută a evenimentelor clinice adverse, printre 1.095 de pacienți cu HD de întreținere urmăriți pe o perioadă de 2 ani. Studiul „RISchio CARdiovascolare nei pacienti aferenti all’Area Vasta In Dialis” (RISCAVID) a urmărit 753 de pacienți cu HD de întreținere pe parcursul a 36 de luni în care au fost date date demografice, clinice și de laborator; condiții de comorbiditate; medicamentele administrate; mortalitate de toate cauzele; și au fost înregistrate evenimente cardiovasculare fatale și nefatale [33]. Anchetatorii au măsurat ERI, proteina C reactivă (CRP) și interleukina-6 (IL{-6) la pacienții studiului. Cu valorile ERI clasificate în quartile (cuartil I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4), ERI a demonstrat o corelație semnificativă cu mortalitatea de orice cauză, precum și cu evenimentele cardiovasculare fatale și nefatale (RR 1,97, 95% CI 1,39–2,79 și RR 1,62, 95% CI 1,12–2,33, respectiv) în studiul RISCAVID [33]. ]. În plus, nivelurile CRP au fost mai ridicate la pacienții cu cea mai mare cuartilă de hiporesponsivitate la ESA, adică quartila IV (p <0.001), și au prezis mortalitatea de orice cauză și evenimentele cardiovasculare [33]. În studiul RISCAVID, IL-6 s-a dovedit a fi un predictor puternic al hiporesponsivității ESA; cu toate acestea, acesta nu a fost cazul pentru CRP [33].

Asociațiile dintre hiporesponsivitatea ESA și evenimentele trombotice pentru prima dată sunt validate pe larg la pacienții cu HD [3, 32, 34]. Datele recente au evidențiat, de asemenea, un cost crescut de asistență medicală asociat cu rezultate clinice mai slabe în hiporeactivitatea ESA [35].

Studiile observaționale care discută rezultatele adverse în hiporesponsivitatea ESA pentru grupurile cu CKD non-HD rămân limitate [36]. Dovezile concrete care arată asocieri între hiposensibilitatea ESA și alți parametri de rezultat, cum ar fi traiectoria funcției renale, sunt rare. Scopurile viitoare de a aborda aceste lacune de cercetare ar trebui să implice o populație mai largă de pacienți cu BRC care primesc diferite forme de terapie de substituție renală.

Factori asociați cu hiposensibilitatea ESA în CKD

Un rezumat al factorilor cunoscuți în prezent asociați cu hiposensibilitatea ESA în CKD și tratamentele de răspuns ale acestora este prezentat în Tabelul 2.

1. Deficit de fier

Deficitul de fier este cea mai frecventă cauză a hiposensibilității ESA în CKD, eritropoieza fiind consumatorul principal de fier în corpul uman. Biomarkerii majori ai statusului fierului sunt feritina serică și transferrina. Feritina reflectă depozitul de fier al organismului, dar poate să nu fie complet exactă într-o stare inflamatorie din cauza profilului său proteic în fază acută. Poate fi crescută la pacienții cu anemie feriprivă atunci când există o boală hepatică sau malignitate concomitentă [37]. Transferrina este o proteină plasmatică care transportă fierul în fluxul sanguin pentru utilizare și este un indicator al disponibilității funcționale a fierului. Nivelurile de transferină scad în cazul deficitului de fier [37].

Deficiența absolută de fier este definită de un nivel redus de saturație a transferinei (TSAT) mai mic sau egal cu 20 la sută și de o concentrație de feritină seric mai mică sau egală cu 100 ng/ml pentru pacienții cu predializă și dializă peritoneală sau mai mică sau egală. până la 200 ng/mL pentru pacienții cu HD [37, 38]. Pierderea de sânge, cum ar fi sângerarea gastro-intestinală și menstruația în exces, duce la creșterea necesarului de fier [39]. Deficiența absolută de fier este cauzată de absorbția gastrointestinală inadecvată legată de tulburări precum boala inflamatorie intestinală și boala celiacă [39]. Aportul alimentar inadecvat este frecvent observat în CKD. Echilibrul alimentar deficitar și alcoolismul cronic sunt, de asemenea, factori care contribuie la deficiența absolută de fier [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/mL cu TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. Inflamație

Inflamația este un factor important în hiposensibilitatea ESA și rezultatele clinice asociate [41]. Se observă că între 30 și 50% dintre pacienții cu HD au niveluri crescute de CRP și IL-6, chiar și în absența surselor identificabile de inflamație sau infecție. Inflamația în uremie poate fi episodică sau cronică, dar asociată cu o mortalitate crescută de toate cauzele [42]. Cauzele inflamației tind să fie multifactoriale. Stresurile insuficienței renale cronice sunt agravate de comorbidități, stres oxidativ crescut și risc de infecție, obezitate și factori genetici și imunologici [6, 42, 43]. Pentru pacienții care primesc dializă, inadecvarea dializei acumulează citokine inflamatorii [44]. Infecțiile de acces la cateter și grefă adaugă riscuri inflamatorii [45]. Mecanismul modului în care apare inflamația în CKD este probabil legat de scăderea clearance-ului renal al factorului de necroză tumorală, interleukinei-1 și IL{-6, printre alte citokine proinflamatorii [6, 46]. Se așteaptă o producție crescută a acestor citokine [6, 46]. Activarea citokinelor proinflamatorii în uremie este declanșată în principal de activitatea redusă a enzimelor antioxidante, superoxid dismutază și glutation peroxidază [47]. Mecanismul patofiziologic al acestui proces nu este pe deplin clar și necesită investigații suplimentare. Ceea ce se știe este că citokinele inflamatorii inhibă direct eritropoieza și promovează apoptoza precursorilor eritroizi [6, 46].

3. Hepcidină

Hepcidina este un 25-hormon peptidic cu aminoacizi, bogat în cisteină [48]. Principala sa acțiune este de a inhiba intrarea fierului în plasmă din mediul celular [49, 50]. Hepcidina reduce fierul circulant în corpul uman prin legarea de feroportină, un transportor celular de fier care exportă fierul absorbit din enterocitele duodenale, fierul reciclat din macrofagele splenice și hepatice și fierul stocat din hepatocite în plasmă [49, 50]. Creșterea hepcidinei serice mărește frecvența legării hepcidină-ferroportină și, prin urmare, o inhibare mai mare a efluxului de fier [49, 50]. Legarea directă hepcidină-ferroportină declanșează endocitoza în ambele molecule, ducând în consecință la degradarea lizozomală [49, 50].

Hepatocitele sunt locația principală a producției de hepcidină, deși alte tipuri de celule, cum ar fi macrofagele și adipocitele, exprimă, de asemenea, ARNm de hepcidină [51]. Cercetările în curs continuă să exploreze sursele de producție extrahepatică de hepcidină. Sinteza hepcidinei este stimulată de transferină plasmatică diferită și fier depozitat în hepatocite [50]. Producția de hepcidină este reglată în principal de semnale de feedback care reflectă concentrația și stocarea sistemică a fierului în corpul uman, precum și activitatea de eritropoieză a organismului și funcția de apărare a gazdei [50]. Când nivelurile de fier sunt abundente, se produce mai multă hepcidină, în timp ce hepatocitele produc mai puțină hepcidină în cazul deficitului de fier [50]. Într-o măsură mai mică, producția de hepcidină este reglată de cerințele eritropoetice de fier din organism [50]. Producția de hepcidină este suprimată în timpul eritropoiezei active, permițând o disponibilitate mai mare a fierului pentru sinteza HgB [50]. Deși nu este încă explicată complet, suprimarea producției de hepcidină are loc în acest context prin factorul eritroid, un factor circulant produs de precursorii eritroizi din măduva osoasă [52]. O diagramă rezumată a reglării și acțiunii hepcidinei în homeostazia fierului este prezentată în Figura 1 [53].

În CKD, 2 mecanisme majore – clearance-ul renal afectat și starea inflamatorie crescută – contribuie la creșterea nivelurilor serice de hepcidină [52]. Pentru rinichiul care funcționează bine, hepcidina trece confortabil prin membrana glomerulară unde este preluată și degradată în tubul proximal, în mod similar cu alte proteine ​​de dimensiuni mici. Fracțiuni mici de hepcidină filtrată vor trece intacte în urină unde este ușor de detectat [54]. CKD afectează clearance-ul hepcidinei și duce la acumularea acesteia în plasmă [54]. Deși există sugestii că hepcidina serică poate circula în asociere cu 2-microglobulina, afinitatea acesteia pentru hepcidină este scăzută și o proporție semnificativă a hepcidinei serice va fi nelimitată [55]. Creșterea hepcidinei serice limitează disponibilitatea fierului pentru eritropoieză, contribuind la hiposensibilitatea ESA.

Faza transcripțională a sintezei hepcidinei de către hepatocite este reglată de IL-6 prin calea de semnalizare STAT-3 [56]. Din acest motiv, se observă o producție crescută de hepcidină în timpul fazelor acute de infecție și inflamație sistemică. În comparație cu alte mecanisme inductoare de hepcidină care reduc disponibilitatea fierului, infecția acută și inflamația scad nivelul de fier la cel mai rapid ritm [52]. Mecanismul de apărare al gazdei care implică procesul de multiplicare a microbilor extracelulari dependenți de fier este limitat de depozitele funcționale de fier ale organismului [52]. Dezavantajul acestui mecanism este sechestrarea crescută a fierului ca răspuns. Activarea sistemului reticuloendotelial și creșterea producției de hepcidină vor limita potențialul eritropoiezei [52]. Anemia de inflamație (boală cronică) duce la deficiență funcțională de fier și la hiposensibilitate la ESA în CKD.

Mai multe studii au demonstrat capacitatea de diagnosticare a hepcidinei serice pentru hiporesponsibilitatea ESA atât la pacienții cu IRC dializați, cât și la cei nondializați [5, 6]. Relația instantanee dintre nivelurile serice de hepcidină și hiposensibilitatea ESA necesită încă o evaluare suplimentară, iar cercetările viitoare sunt justificate pentru a aborda acest lucru.

4. CKD-Boala osoasă minerală

CKD-MBD este o manifestare comună a CKD și un factor recunoscut al hiporesponsivității ESA. Legăturile dintre deficitul de vitamina D, hiperparatiroidismul secundar și hiporesponsibilitatea ESA sunt bine stabilite [57].

Incapacitatea de a sintetiza vitamina D activă (1,25(OH2) D3) din forma sa inactivă 25(OH2)D3 este cauza majoră a deficitului de vitamina D în CKD [58]. Acest lucru este exacerbat de aportul alimentar inadecvat, expunerea slabă la lumina soarelui și pierderea urinară nefrotică [58]. Funcțiile pleiotrope ale vitaminei D implică sistemul hematopoietic, ceea ce explică rolul deficienței de vitamina D în hiposensibilitatea ESA [8, 58]. 1,25(OH2)D3 se leagă de receptorul vitaminei D pentru a-și exercita efectele asupra eritropoiezei [8].

Circulația crescută a hormonului paratiroidian (PTH) din hiperparatiroidismul secundar este un factor al hiporesponsivității ESA [57, 59]. PTH inhibă direct progenitorii eritroizi timpurii și reduce eritropoieza endogenă și supraviețuirea celulelor roșii [59]. Acidoza metabolică și hiperfosfatemia asociate cu hiperparatiroidismul secundar încurajează o deplasare spre dreapta a curbei de disociere a oxigenului și reglarea în jos a receptorilor de eritropoietină [59]. Excesul de sarcină uremică și inflamatorie exacerbează starea hiperparatiroidiană prin mecanisme dependente de calciu și independente de calciu [59]. Reglarea în jos a receptorului factorului de creștere transformator și al factorului de creștere asemănător insulinei-1 este exacerbată cu hiperparatiroidismul secundar la pacienții cu stări uremice severe, crescând astfel povara hiporesponsivității ESA [59]. Fibroza măduvei osoase, o complicație a hiperparatiroidismului secundar, a fost raportată asocieri cu hiposensibilitatea ESA [57, 59].

În ultimii ani, factorul de creștere a fibroblastelor-23 (FGF{-23) și fosfataza alcalină au fost susținute ca biomarkeri pentru a reflecta starea de hiposensibilitate la ESA; cu toate acestea, este necesară o evaluare mai extinsă [60, 61]. S-a demonstrat anterior că FGF-23 este un regulator negativ al eritropoiezei la șoareci [60]. Dacă eritropoieza cu restricție de fier se îmbunătățește constant odată cu scăderea nivelurilor de FGF-23 în CKD necesită o validare suplimentară [62].

5. Malnutriție fără fier

Impactul nutriției fără fier asupra hiporesponsivității ESA nu trebuie subestimat. Acidul folic este vital pentru a susține procesele implicate în proliferarea eritroidei, cum ar fi sinteza nucleotidelor, repararea ADN-ului și remetilarea homocisteinei [63]. Vitamina C promovează absorbția și utilizarea fierului din depozitele de țesuturi și reglează în jos sinteza citokinelor din hepatocite prin rolul său ca captator de oxigen fără antioxidanti [64]. Cuprul încurajează absorbția fierului din tractul intestinal [65]. Atât acidul lipoic, cât și L-carnitina joacă un rol de suprimare a inflamației [66, 67]. -Acidul lipoic, necesar pentru sinteza ATP, reduce stresul oxidativ prin scăderea concentrației serice de simetric-dimetil arginină [66]. L-Carnitina stimulează hemo-oxigenaza 1, care are efecte antioxidante și împărtășește aceeași cale metabolică cu eritropoietina [67]. S-a demonstrat anterior că risipa de proteine ​​​​-energie și deficiența de vitamina B12 prezintă asocieri cu anemie și hiposensibilitate la ESA [42, 68]. Rezultatele contradictorii descriu relația dintre vitamina B6 și hiposensibilitatea ESA [69]. Mecanismul acestor asociații necesită investigații suplimentare.

6. Alți factori

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanții receptorilor de angiotensină promovează hiposensibilitatea ESA prin mai multe mecanisme, dintre care inhibarea eliberării eritropoietinei induse de angiotensină-II și creșterea N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolinei pentru a preveni recrutarea celulelor hematopoietice pluripotente. sunt mecanismele majore [70]. Pacienții cu cancer, cu sau fără CKD, demonstrează frecvent hiposensibilitate la ESA [71]. Acest lucru este observat cel mai frecvent la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice, cum ar fi mielomul multiplu și leucemia limfocitară cronică [71]. S-a demonstrat că hiposensibilitatea ESA se asociază cu tulburări primare ale măduvei osoase și secundare agenților mielosupresori; cu toate acestea, acest lucru este mai puțin frecvent [72]. Aplazia eritrocitară pură mediată de anticorpi din producția de anticorpi neutralizanți anti-ESA în timpul administrării ESA este rară [73]. Hiposensibilitatea ESA care decurge din supraîncărcarea cu aluminiu din cauza distorsiunii proceselor implicate în sinteza hemului este rareori raportată [74].

Cistanche capsule

Managementul hiporesponsivității ESA și anemiei în CKD

1. Suplimentarea cu fier

Nu există îndrumări clare pentru un regim optim de suplimentare cu fier în CKD. KDIGO 2012 recomandă completarea cu fier dacă TSAT Mai mică sau egală cu 30 la sută și feritina serică Mai mică sau egală cu 500 ng/mL [19]. ERBG 2013 a recomandat completarea cu fier numai dacă TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

Preparatele feroase din fier administrat pe cale orală sunt utilizate mai frecvent din cauza costului și disponibilității [76]. Pentru pacienții cu IRC care necesită fier intravenos, se recomandă doze mai mici și frecvențe crescute de administrare pentru a îmbunătăți rentabilitatea eritropoiezei cu restricție de fier [76].

Nivelurile feritinei din suplimentarea cu fier sunt monitorizate cu atenție din cauza temerilor cu privire la supraîncărcarea cu fier [76]. Preocupările se referă la daune cauzate de stresul oxidativ, riscuri crescute de infecție, ateroscleroză și depuneri tisulare de fier [76]. Există tot mai multe dovezi care susțin regimuri mai liberale de suplimentare cu fier, așa cum au demonstrat rezultatele studiului controlat randomizat PIVOTAL care compară doze mari cu doze reactive de suplimentare IV cu doze mici la pacienții cu HD [77]. Cu un plafon de feritină<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

Deficiența absolută de fier ar putea fi gestionată fie cu fier oral, fie prin IV, în timp ce deficitul funcțional de fier va necesita suplimentarea cu fier IV din cauza absorbției intestinale slabe și a utilizării rezervelor de fier [37, 38]. Numeroase studii precum REVOKE și FIND-CKD au evaluat raportul risc-beneficiu pentru fierul IV în comparație cu utilizarea fierului pe cale orală, în care se observă rezultate mixte [78, 79].

2. Stabilizatori HIF

De la descoperirea HIF pentru gena EPO în 1992, dezvoltarea medicamentelor, cunoscute sub numele de stabilizatori HIF sau inhibitori ai domeniului prolil hidroxilazei (Ph.D.), care acționează prin calea HIF-PHD a adus noi oportunități pentru managementul anemiei renale. . Eritropoeza în HIF-PHD este dependentă de starea hipoxică din mediul celular, deoarece degradarea dependentă de oxigen a HIF îi controlează nivelurile [16]. În CKD avansată, difuzia scăzută a oxigenului în celulele renale apare din cauza fibrozei crescute, cu transformarea crescută a celulelor producătoare de eritropoietină în miofibroblasti renali [80]. Hipoxia este exacerbată de alți factori, cum ar fi distrugerea rețelelor capilare peritubulare, creșterea solicitărilor metabolice de către tubul renal și reducerea fluxului sanguin capilar peritubular [80].

HIF este un heterodimer format din și subunități [80]. Există 3 izoforme ale subunității: HIF-1, HIF-2 și HIF-3 dintre care toate se pot combina cu subunitatea pentru a induce expresia diferitelor combinații de gene țintă [80]. Reglarea activității HIF are loc cu subunitatea HIF-, sintetizată continuu în celule, fiind supusă hidroxilării la reziduuri specifice de prolină [80]. Acest proces este executat de Ph.D., iar HIF-ul hidroxilat este apoi ubiquitinat de complexul von Hippel Lindau-E3 ligază înainte de degradare de către proteazom [81]. Când Ph.D. activitatea scade în hipoxie, hidroxilarea redusă a HIF- îi permite să se stabilizeze și să se transloce în nucleu, unde are loc dimerizarea cu HIF- [80, 81]. Activarea genei EPO are loc în nucleu după legarea de elementul de răspuns la hipoxie (HRE) în regiunile de reglare a genei țintă printre alte gene [80, 81]. Într-o stare hipoxică, stabilizarea crescută a HIF- va crește inițial activitatea eritropoiezei [80, 81]. În cele din urmă, funcția și expresia HIF sunt insuficiente pentru a gestiona cerințele eritropoiezei în mediul hipoxic, exacerbate de stresul oxidativ în exces, uremie și producția de citokine inflamatorii.

Stabilizatorii HIF au adus speranță în această problemă prin restabilirea eritropoiezei într-un ritm constant și abordând factorii de hiposensibilitate la ESA. Reglarea homeostaziei fierului pentru a satisface cerințele de fier este un efect cheie. Mecanismele implicate în acest proces cresc concentrația de transferină, receptorul transferinei, citocromul B duodenal, transportorul de metal divalent-1 și nivelurile de ceruloplasmină [82]. Efectele stabilizatorilor HIF în suprimarea hepcidinei și a altor producții de citokine proinflamatorii au fost bine validate [16, 83]. Asociații cu starea nutrițională îmbunătățită și sănătatea oaselor sunt observate în studiile referitoare la stabilizatorii HIF [83]. Dezvoltarea și integrarea stabilizatorilor HIF în practica clinică au evoluat din ce în ce mai mult, majoritatea fiind finalizate sau sunt în curs de desfășurare studii de fază III [15, 84-87]. Acestea sunt monitorizate îndeaproape în faza de supraveghere post-piață pe parcursul următorului deceniu, cu aprobarea pentru utilizare clinică în țările din Asia-Pacific, cum ar fi China și Japonia în prezent [88]. Rămâne de văzut dacă stabilizatorii HIF vor fi aprobați de Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite, în urma cererii nereușite pentru roxadustat în iulie 2021.

Deși există multiple avantaje ale stabilizatorilor HIF, preocupările cu privire la aceste medicamente sunt asociate cu potențialele lor riscuri de malignitate. Transcripția genei VEGF este reglată de legarea HIF-1 și HIF{-2 de elementele de răspuns la hipoxie [17]. Riscul de neoplazie și retinopatie diabetică din utilizarea stabilizatorului HIF ar trebui recunoscut deoarece VEGF promovează angiogeneza, permeabilitatea vasculară și creșterea tumorii [17]. Studiile de fază II pentru vadadustat și daprodustat nu au demonstrat o modificare a nivelurilor de VEGF în intervalul de doze aranjat pentru studiile clinice de fază III [89, 90]. Alte efecte adverse, cum ar fi acidoza metabolică, hiperkaliemia și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate în primul studiu clinic de fază III cu stabilizator HIF din lume pentru roxadustat în brațul de tratament [15, 86]. În continuare, așteptăm concluzii mai substanțiale pentru a determina dacă stabilizatorii HIF sunt soluția viabilă pentru a aborda hiposensibilitatea ESA în anemie în CKD pe termen lung.

Extract de Cistanche

3. Managementul factorilor inflamatori

Abordarea tradițională a gestionării inflamației în CKD este de a trata sursa cauzală, fie că este vorba despre antibiotice pentru infecția acută sau tratamentul cu steroizi pentru inflamația sistemică cronică. Suplimentarea cu fier și dializa suficientă abordează anemiei de inflamație și reduc nivelul de hepcidină. Sunt evaluate terapii mai noi care vizează inhibarea producției de hepcidină. Tratamentele cu anticorpi monoclonali anti-IL-6 și IL-6, cum ar fi tocilizumab și sultuximab, sunt prezentate ca opțiuni potențiale [91, 92]. S-a discutat despre utilizarea atorvastatinei în CKD pentru a scădea nivelurile serice de hepcidină [93]. Cercetări recente au propus, de asemenea, utilizarea pentoxifilinei, un derivat de metilxantină, poate avea efecte antiinflamatorii și poate îmbunătăți răspunsul la ESA la pacienții cu BRC cu anemie [94]. Într-un interval optim de concentrație, pentoxifilina suprimă producția de diferite citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-2 și interferon-gamma [94].

4. Adecvarea dializei

Creșterea intensității dializei și a fluxului de dializat pentru a reduce hiposensibilitatea ESA ar putea fi realizată prin numeroase mecanisme. Disponibilitatea HD convectivă permite eliminarea mai eficientă a moleculelor cu greutate medie, cum ar fi citokinele inflamatorii și peptidele precum hepcidina [10]. Studiul REDERT este un studiu randomizat încrucișat care compară rezultatele la pacienții care au suferit hemodiafiltrare online de mare volum cu membrane de polisulfonă cu flux mare și volum de schimb de 20 L/ședință față de dializa standard cu bicarbonat cu membrane de polisulfonă cu flux scăzut [10]. S-au observat o reacție îmbunătățită la ESA și niveluri reduse de hepcidină în ser în grupul de hemodiafiltrare online în urmăririle de 3- și, respectiv, de 6-luni [10].

Opțiunile de a modifica permeabilitatea membranei în timpul dializei s-au extins în ultima vreme. Datorită efectelor antioxidante ale vitaminei E, s-a luat în considerare aplicarea membranelor de dializă sintetice legate de vitamina E în timpul dializei. Un studiu multicentric, randomizat, controlat de Locatelli et al. [11] a ilustrat o capacitate de răspuns îmbunătățită la ESA pentru pacienții care primesc HD cu polisulfonă acoperită cu vitamina E, comparativ cu un dializator sintetic cu flux scăzut. Dovezile care evaluează impactul permeabilității membranei asupra răspunsului ESA rămân în general premature și este necesară validarea ulterioară a acestor măsuri.

5. Managementul CKD-MBD

Optimizarea tratamentului CKD-MBD poate îmbunătăți răspunsul la ESA pentru pacienții care trăiesc cu CKD. Vitamina D administrată ca suplimente zilnice, săptămânale sau lunare este importantă ca tratament antiinflamator [95]. Utilizarea diverșilor analogi ai vitaminei D și a activatorilor receptorilor vitaminei D a demonstrat creșteri ale răspunsului la ESA, în special pentru grupurile HD [96]. Suplimentarea cu vitamina D are efecte supresive directe asupra nivelurilor de PTH și hepcidinei serice [97].

Ghidurile KDIGO 2017 privind CKD-MBD recomandă inițial managementul medical al hiperparatiroidismului secundar și să ia în considerare paratiroidectomia dacă tratamentul medical este refractar [98]. Dovezile publicate notează îmbunătățirea răspunsului la ESA după paratiroidectomie sau tratament calcimimetic [99, 100]. În ciuda beneficiilor sale potențiale, riscurile crescute de mortalitate acută din complicații chirurgicale ar trebui recunoscute pentru cei supuși paratiroidectomiei [99]. Hiperfosfatemia din hiperparatiroidismul secundar se dovedește a fi asociată cu hiposensibilitatea ESA; cu toate acestea, mecanismul necesită mai multă evaluare [101].

6. Managementul malnutriției fără fier

Suplimentele pentru corectarea deficiențelor de nutrienți fără fier pot îmbunătăți anemia în CKD și receptivitatea ESA. Ghidurile actuale nu pledează pentru suplimentarea adjuvantă a acestor nutrienți pentru pacienții cu CKD fără deficit, din cauza preocupărilor privind nivelurile de siguranță și raportul risc-beneficiu. Un regim optim pentru suplimente cu acid folic, vitamina C, cupru, acid lipoic, L-carnitină și vitamina B6 și B12 rămâne de dorit. Pentru a stabili acest lucru, ar trebui efectuate studii mai mari, randomizate, controlate.

Cistanche tubulosa

Concluzie

Înțelegerea noastră a problemelor legate de hiporesponsibilitatea ESA și a potențialelor soluții s-a extins cu siguranță în ultimii ani. În ciuda preocupărilor rămase cu privire la unele dintre efectele sale adverse, stabilizatorii HIF ar putea fi într-adevăr formula pentru eradicarea preocupărilor noastre cu privire la hiporesponsibilitatea ESA în managementul anemiei renale. Figura 2 ilustrează abordarea propusă de noi pentru evaluarea și gestionarea hiporesponsivității ESA pe baza dovezilor actuale. Cu toate acestea, există încă multe lacune în baza noastră de cunoștințe referitoare la acest subiect. Comunitatea de nefrologie ar trebui să depună eforturi pentru a ajunge la un consens mai larg în ceea ce privește definirea, evaluarea și gestionarea hiporesponsivității ESA prin eforturi continue de cercetare pentru a determina o cale standard de aur. Un viitor interesant vă așteaptă pentru a debloca această enigmă.

Referințe

1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, et al. comitetul consultativ ERA-EDTA ERBP. boala renală: îmbunătățirea orientărilor privind rezultatele globale privind managementul anemiei în boala renală cronică: o declarație de poziție europeană privind cele mai bune practici renale. Transplant Nephrol Dial. 2013 iunie;28(6):1346–59.

2 Sistemul de date renale din Statele Unite. Raport anual de date: atlas de boli renale cronice și boli renale în stadiu terminal în Statele Unite, institutele naționale de sănătate, institutul național de diabet și boli digestive și de rinichi. MD, Bethesda; 2020.

3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A, et al. Rezistența la agenții de stimulare a eritropoiezei în mortalitatea pre-dializă și post-dializă la pacienții cu hemodializă incidente japoneze. Purificarea Sângelui. 2019 Apr;47(2):31–7.

4 Pérez-García R, Varas J, Cives A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramos R, et al. Creșterea mortalității la pacienții hemodializați cărora li s-au administrat doze mari de agenți de stimulare a eritropoiezei: o analiză de potrivire a scorului de propensitate. Transplant Nephrol Dial. 2018 Apr;33(4): 690–9.

5 Lee SW, Kim JM, Lim HJ, Hwang YH, Kim SW, Chung W și colab. Hepcidina serică poate fi o nouă toxină uremică, care ar putea fi legată de rezistența la eritropoietină. Sci Rep. 2017 Jun;7(1):1–8.

6 El Sewefy DA, Farweez BA, Behairy MA, Yassin NR. Impactul hepcidinei serice și al markerilor inflamatori asupra rezistenței la terapia de stimulare a eritropoiezei la pacienții cu hemodializă. Int Urol Nephrol. 2019 februarie;51(2): 325–34.

7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Îmbunătățirea hiporesponsivității agentului de stimulare a eritropoiezei la pacienții cu hemodializă: rolul hepcidinei și al hemodiafiltrației online. Purificarea Sângelui. 2018 Apr;45(1–3):139–46.

8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Anemia renală și hiporesponsibilitatea EPO asociată cu deficiența vitaminei D: rolul potențial al inflamației. Transplant Nephrol Dial. 2013 iulie;28(7):1672–9.

9 Fishbane S, Spinowitz B. Update on anemia in ESRD and earlier stages of CKD: core curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018 Mar;71(3): 423–35.

10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E, et al. Hemodiafiltrarea online de mare volum îmbunătățește rezistența la agentul de stimulare a eritropoiezei (ESA) în comparație cu dializa cu bicarbonat de flux scăzut: rezultatele studiului REDERT. Transplant Nephrol Dial. 2015 Apr;30(4):682–9.

11 Locatelli F, Andrulli S, Viganò SM, Concetti M, Urbini S, Giacchino F, et al. Evaluarea impactului unei noi membrane sintetice de vitamina Ebonded asupra hipo-reactivității la terapia cu eritropoietină la pacienții cu hemodializă: un studiu multicentric. Purificarea Sângelui. 2017 Apr;43(4):338–45.

12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Efectele membranelor acoperite cu vitamina E versus membranele convenționale la pacienții cu hemodializă cronică: o revizuire sistematică și meta-analiză. Purificarea Sângelui. 2017 Mar;43(1–3):101–22.

13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. Un studiu explorator al daprodustat la subiecții hiporesponsivi la eritropoietină. Kidney Int Rep. 2018 Jul;3(4):841–50.

14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z, et al. Efectele vadadustatului asupra concentrațiilor de hemoglobină la pacienții care primesc hemodializă tratați anterior cu agenți de stimulare a eritropoiezei. Transplant Nephrol Dial. 2019 ianuarie; 34(1):90–9.

15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C și colab. Tratamentul cu Roxadustat pentru anemie la pacienții care fac dializă pe termen lung. N Engl J Med. 2019 Sep;381(11):1011–22.

16 Nair S, Trivedi M. Managementul anemiei la pacienții dializați: un PIVOT și o nouă cale? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020 mai;29(3): 351–5.

17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S, și colab. Factorii inductibili de hipoxie reglează capacitatea tumorigenă a celulelor stem gliom. Celula canceroasă. 2009 iunie;15(6):501–13.

18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU, et al. Cameron S în numele grupului de lucru privind ghidurile europene de bune practici: ghiduri europene de bune practici revizuite pentru managementul anemiei la pacienții cu insuficiență renală cronică. Transplant Nephrol Dial. 2004 mai;19(2):47.

19 Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale. Ghidul de practică clinică KDIGO pentru anemie în boala cronică de rinichi. Kidney Int Suppl. 2012 iulie;2(4):279–335.

20 Fundația Națională a Rinichilor. Anemie. New York; 2021. Disponibil la: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ commentaries/anemia.

21 MacGinley RJ, Walker RG. Orientări internaționale de tratament pentru anemie în boala cronică de rinichi: ce s-a schimbat? Med J Aust. 2013 iulie;199(2):84–5.

22 Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Ghid NICE (NG203) Boala cronică de rinichi: gestionarea anemiei. Londra; 2021 Sep 1. Disponibil de la: https://www.nice. org. uk/guidance/ng203.

23 Asociația Renală Britanică. Ghidul de practică clinică pentru anemie a bolii cronice de rinichi. Ghid de practică clinică a Asociației Renale: Anemia bolii cronice de rinichi. Bristol; 1 septembrie 2021. Disponibil la: https:// ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ, et al. Indicele de rezistență la eritropoietină foarte greșit înțeles și argumentul pentru o nouă măsură de răspuns. Hemodial Int. 2016 iulie;20(3):392–8.

25 Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M, et al. Efectul menținerii nivelurilor ridicate de hemoglobină asupra funcției renale pe termen lung la beneficiarii de transplant de rinichi: un studiu controlat randomizat. Transplant Nephrol Dial. 2019 Aug;34(8):1409–16.

26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ și colab. Asocierea răspunsului la agentul de stimulare a eritropoietinei cu mortalitatea la pacienții cu hemodializă și dializă peritoneală. Plus unu. 2015 nov;10(11):e0143348.

27 Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B, Koroglu M, Covic A. Anemia rezistentă la agent de stimulare a eritropoiezei la pacienții dializați: revizuirea cauzelor și managementului. Purificarea Sângelui. 2010 ianuarie;29(1):1–2.

28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A, et al. Eficacitatea comparativă a biosimilarului, a produsului de referință și a altor agenți de stimulare a eritropoiezei (ESA) încă acoperiți de brevet la pacienții cu boli renale cronice și cancer: un studiu populațional italian. Plus unu. 2016 mai;11(5):e0155805.

29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L, et al. Hiporesponsiune la agenții de stimulare a eritropoiezei și supraviețuirea renală la pacienții cu IRC fără dializă. Transplant Nephrol Dial. 2012 iulie; 27(7):2880–6.

30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C și colab. SP349 Asocierea rasei/etniei cu utilizarea agentului de stimulare a eritropoietinei și rezistența la pacienții cu hemodializă. Transplant Nephrol Dial. iunie 2019; 34(1):gfz103–SP349.

31 Kuragano T, Kitamura K, Matsumura O, Matsuda A, Hara T, Kiyomoto H, et al. Hiposensibilitatea ESA este asociată cu evenimente adverse la pacienții cu hemodializă de întreținere (MHD), dar nu și cu depozitarea fierului. Plus unu. 2016 Mar;11(3):e0147328.

32 Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA, et al. Răspunsul eritropoietic și rezultatele în bolile de rinichi și diabetul de tip 2. New Engl J Med. 2010 septembrie; 363(12):1146–55.

33 Panichi V, Rosati A, Bigazzi R, Paoletti S, Mantuano E, Beati S, et al. Anemia și rezistența la agenți de stimulare a eritropoiezei ca factori de prognostic la pacienții cu hemodializă: rezultate din studiul RISCAVID. Transplant Nephrol Dial. 2011 Aug;26(8):2641–8.

34 Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S, et al. Eficacitatea și siguranța epoetinei alfa la pacienții în stare critică. New Engl J Med. 2007 Sep;357(10):965–76.

35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F, et al. Rezultatele clinice și economice ale hiposensibilității agenților de stimulare a eritropoiezei în era post-grupare. Rinichi Med. 2020 septembrie;2(5):589–99.

36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Management of anemia in non-dialysis chronic kidney disease: current recommendations, real-world practice, and patient perspectives. Rinichi360. 2020 ianuarie;1(1):855–62.

37 Dorință JB. Evaluarea stării fierului: dincolo de saturația serică a feritinei și transferinei. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Sep;1(1):S4–8.

38 Grupul de lucru NKF Anemia. Ghid de practică clinică pentru anemia bolii cronice de rinichi: actualizare 2000. Am J Kidney Dis. 2001 ianuarie;37(Suppl 1): S182–238.

39 Camaschella C. Anemia feriprivă. N Engl J Med. 2015 mai;372(19):1832–43.

40 Lindenbaum J, Roman MJ. Anemia nutrițională în alcoolism. Am J Clin Nutr. Decembrie 1980; 33(12):2727–35.

41 Karaboyas A, Morgenstern H, Fleischer NL, Vanholder RC, Dhalwani NN, Schaeffner E, et al. Răspunsul agentului de stimulare a inflamației și a eritropoiezei la pacienții cu hemodializă: un studiu longitudinal auto-potrivit al managementului anemiei în studiul rezultatelor dializei și modelelor de practică (DOPPS). Rinichi Med. 2020 mai;2(3):286–96.

42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. Sindrom inflamator la pacienții în hemodializă. J Am Soc Nephrol. 2006 Dec;17(12):S274–80.

43 Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Sindromul complexului de malnutriție-inflamație la pacienții dializați: cauze și consecințe. Am J Rinichi Dis. 2003 noiembrie;42(5):864–81.

44 Schulman G. Starea nutrițională slabă și inflamația: doza de dializă la pacienții hemodializați: impactul asupra nutriției. Semin Dial. 2004 noiembrie;17(6):479–88.

45 Nassar GM, Ayus JC. Complicații infecțioase ale accesului la hemodializă. Rinichi Int. 2001 iulie;60(1):1–13.

46 Macdougall IC, Cooper AC. Rezistența la eritropoietină: rolul inflamației și al citokinelor proinflamatorii. Transplant Nephrol Dial. 2002 noiembrie;17(11):39–43.

47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Progresul inflamației și stresului oxidativ la pacienții cu boală cronică de rinichi. Ren Fail. 2015 ian;37(1):45–9.

48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, o peptidă antimicrobiană urinară sintetizată în ficat. J Biol Chem. 2001 Mar;276(11):7806–10.

49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM și colab. Hepcidina reglează efluxul de fier celular prin legarea de feroportină și inducerea internalizării acesteia. Ştiinţă. 2004 Dec;306(5704):2090–3.

50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin regulation: ironing out the details. J Clin Invest. 2007 iulie;117(7):1755–8.

51 Liu XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Reglarea expresiei hepcidinei și feroportinei de către lipopolizaharide în macrofagele splenice. Celule sanguine Mol Dis. 2005 iulie;35(1):47–56.

52 Ganz T, Nemeth E. Hepcidina și homeostazia fierului. Biochim Biophys Acta. 2012 septembrie; 1823(9):1434–43.

53 Locatelli F, Fishbane S, Block GA, Macdougall IC. Direcționarea factorilor inducibili de hipoxie pentru tratamentul anemiei la pacienții cu boli renale cronice. Sunt J Nephrol. martie 2017; 45(3):187–99.

54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Sânge. 2008 nov;112(10):4292–7.

55 Peslova G, Petrak J, Kuzelova K, Hrdy I, Halada P, Kuchel PW, et al. Hepcidina, hormonul metabolismului fierului, se leagă în mod specific de -2-macroglobulina din sânge. Sânge. 2009 iunie;113(24):6225–36.

56 Wrighting DM, Andrews NC. Interleukina-6 induce expresia hepcidinei prin STAT3. Sânge. 2006 nov;108(9):3204–9.

57 Bambbola OF. Modelul de rezistență la agenții de stimulare a eritropoietinei în boala cronică de rinichi. Rinichi Int. 2011 septembrie;80(5):464–74.

58 Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Nivelurile libere și totale de 1,25-dihidroxi vitamina D la subiecții cu boală renală. Rinichi Int. 1992 ian;41(1): 161–5.

59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Inflamație și rezistență la tratament cu eritropoietină umană recombinantă. J Ren Nutr. 2005 ianuarie;15(1):137–41.

60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 este un regulator negativ al eritropoiezei prenatale și postnatale. J Biol Chem. 2014 Apr;289(14):9795–810.

61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H, et al. Asocierea rezistenței la eritropoietină și a factorului de creștere a fibroblastelor

23 la pacienții dializați: rezultate din studiul japonez privind rezultatele și modelele de practică ale dializei. Nefrologie. 2021 ianuarie;26(1):46–53. 62 Maruyama N, Otsuki T, Yoshida Y, Nagura C, Kitai M, Shibahara N, et al. Citratul feric scade factorul de creștere a fibroblastelor 23 și îmbunătățește răspunsul la eritropoietină la pacienții cu hemodializă. Sunt J Nephrol. 2018 iulie; 47(6):406–14.

63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S, et al. Măsurătorile de acid folic la pacienții sub tratament regulat cu hemodializă. Am J Rinichi Dis. 1999 martie; 33(3):492–7.

64 Bridges KR, Hoffman KE. Efectele acidului ascorbic asupra metabolismului intracelular al fierului și feritinei. J Biol Chem. 1986 octombrie; 261(30):14273–7.

65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Factori clinici asociați cu nivelurile serice de cupru și efectul potențial al sevelamerului la pacienții cu hemodializă. Int Urol Nephrol. 2013 iunie;45(3):839–45.

66 Tan BL, Norhaizan ME, Liew WP. Nutrienții și stresul oxidativ: prieten sau dușman? Oxid Med Cell Longev. 2018 ianuarie;2018:9719584.

67 Calò LA, Davis PA, Pagnin E, Bertipaglia L, Naso A, Piccoli A, et al. Răspunsul îmbunătățit mediat de carnitină la eritropoietină implică inducerea hemoxigenazei-1: studii la oameni și un model animal. Transplant Nephrol Dial. 2008 Mar;23(3):890–5.

68 Killen JP, Brenninger VL. Suplimentarea cu hidroxocobalamină și hiposensibilitatea agentului de stimulare a eritropoiezei la pacienții cu hemodializă. Nefrologie. 2014 Mar;19(3): 164–71.

69 Obi Y, Mikami S, Hamano T, Obi Y, Tanaka H, ​​Shimomura A, et al. Vitamina B6 intravenoasă crește rezistența la agenții de stimulare a eritropoiezei la pacienții cu hemodializă: un studiu controlat randomizat. J Ren Nutr. 2016 nov;26(6):380–90.

70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM, et al. Inhibarea acută a enzimei de conversie a angiotensinei crește nivelul plasmatic al regulatorului natural al celulelor stem N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolină. J Clin Invest. 1996 Feb;97(3):839–44.

71 Latcha S. Managementul anemiei la pacienţii cu cancer cu boală renală cronică. Semin Dial. 2019 noiembrie;32(6):513–9.

72 Drüeke T. Hiposensibilitate la eritropoietina umană recombinantă. Transplant Nephrol Dial. 2001 Oct;16(7):25–8.

73 Del Vecchio L, Locatelli F. O privire de ansamblu asupra problemelor de siguranță legate de agenții de stimulare a eritropoiezei pentru tratamentul anemiei la pacienții cu boală cronică de rinichi. Expert Opin Drug Saf. 2016 Aug;15(8):1021–30.

74 Casadevall N. Mecanismul celular de rezistenţă la eritropoietină. Transplant Nephrol Dial. 1995 ian;10(Suppl 6):27–30.

75 Fuller DS, Pisoni RL, Bieber BA, Port FK, Robinson BM. Monitorul de practică DOPPS pentru îngrijirea de dializă din SUA: actualizare privind tendințele în gestionarea anemiei 2 ani în pachet. Am J Rinichi Dis. 2013 Dec;62(6):1213–6.

76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Preocupări privind siguranța cu privire la terapia intravenoasă cu fier la pacienții cu boală cronică de rinichi. Clin Kidney J. 2016 Apr;9(2):260–7.

77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA, et al. Fier intravenos la pacienții supuși hemodializei de întreținere. N Engl J Med. 2019 ianuarie;380(5): 447–58.

78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Un studiu randomizat al fierului intravenos și oral în boala cronică de rinichi. Rinichi Int. Octombrie 2015; 88(4):905–14.

79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D, et al. FINDCKD: un studiu randomizat de carboximaltoză ferică intravenoasă versus fier oral la pacienții cu boală renală cronică și anemie cu deficit de fier. Transplant Nephrol Dial. 2014 nov;29(11):2075–84.

80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, et al. Exprimarea factorului inductibil de hipoxie-1 și- 2 în rinichii de șobolani hipoxici și ischemici. J Am Soc Nephrol. 2002 iulie;13(7):1721–32.

81 Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al. Direcționarea HIF- către complexul de ubiquitilare von Hippel-Lindau prin hidroxilarea prolil reglată O2-. Ştiinţă. 2001 Apr;292(5516):468–72.

82 Kular D, Macdougall IC. Stabilizatori HIF în managementul anemiei renale: de la banc la pat până la pediatrie. Pediatr Nephrol. 2019 Mar;34(3):365–78.

83 Panwar B, Gutiérrez OM. Tulburări ale metabolismului fierului și anemie în boala cronică de rinichi. Semin Nefrol. 2016 iulie;36(4):252– 61.

84 Akizawa T, Nangaku M, Yonekawa T, Okuda N, Kawamatsu S, Onoue T, et al. Eficacitatea și siguranța daprodustatului în comparație cu darbepoetina alfa la pacienții japonezi hemodializați cu anemie: un studiu randomizat, dublu-orb, de fază 3. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 august;15(8):1155–65.

85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ, et al. Programul global de faza 3 de vadadustat pentru tratamentul anemiei bolii cronice de rinichi: justificarea, designul studiului și caracteristicile inițiale ale pacienților dependenți de dializă în studiile INNO- 2VATE. Transplant Nephrol Dial. 2020.

86 Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L și colab. Roxadustat pentru anemie la pacienții cu boală renală care nu primesc dializă. New Engl J Med. 2019 Sep;381(11):1001–10.

87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Efectele în stare solidă în tratamentul anemiei în CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 ianuarie;14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y și colab. Recomandări ale Societății Asia-Pacific de Nefrologie (APSN) privind utilizarea adecvată a inhibitorilor HIF-PH. Nefrologie. Februarie 2021;26(2):105–18.

89 Yousaf F, Spinowitz B. Stabilizatori ai factorilor inducibili de hipoxie: o nouă cale de reducere a TA în timp ce ajută hemoglobina? Curr Hypertens Rep. 2016 Mar;18(3):23.

90 Seeley TW, Sternlicht MD, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Inducerea eritropoiezei de către inhibitorii prolil hidroxilazei factor inductibil de hipoxie fără promovarea inițierii, progresiei sau metastazării tumorii într-un model de cancer mamar spontan sensibil VEGF. hipoxie. martie 2017;5:1–9.

91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Reglarea în jos a hepcidinei rezultată din tratamentul pe termen lung cu un anticorp anti-receptor IL-6 (tocilizumab) îmbunătățește anemia inflamației în boala multicentrică Castleman. Sânge. 2010 nov;116(18):3627–34.

92 Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, Wong R, Qi M, Schaffer M, et al. Analiza biomarkerilor inflamatori și legați de anemie într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al siltuximab (anticorp monoclonal anti-IL6) la pacienții cu boală Castleman multicentrică. Clin Cancer Res. 2015 Oct;21(19):4294–304.

93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Efectul atorvastatinului asupra reglării metabolismului fierului la pacienții cu boală renală cronică: un studiu încrucișat randomizat dublu-orb. Ren Fail. 2018 oct;40(1):700–9.

94 Johnson DW, Pascoe EM, Badve SV, Dalziel K, Cass A, Clarke P, et al. Un studiu randomizat, controlat cu placebo al pentoxifilinei privind hiposensibilitatea agentului de stimulare a eritropoiezei la pacienții anemici cu CKD: studiul de manipulare a rezistenței la eritropoietină cu oxpentifilină (HERO). Am J Rinichi Dis. 2015 ianuarie;65(1):49–57.

95 Yin K, Agrawal DK. Vitamina D și bolile inflamatorii. J Inflamm Res. 2014 mai;7: 69–87.

96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Înlocuirea optimă a vitaminei D, calcitriol și analog al vitaminei D în boala cronică de rinichi: la D sau nu la D: aceasta este întrebarea. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 iulie;20(4):354–9.

97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, et al. Suprimarea hepcidinei de reglare a fierului de către vitamina D. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;25(3):564–72.

98 Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L, et al. Rezumatul executiv al actualizării ghidului privind boala renală cronică KDIGO din 2017 – tulburări minerale și osoase (CKD-MBD): ce s-a schimbat și de ce contează. Rinichi Int. 2017 iulie;92(1):26–36.

99 Trunzo JA, McHenry CR, Schulak JA, Wilhelm SM. Efectul paratiroidectomiei asupra anemiei și dozării eritropoietinei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal cu hiperparatiroidism. Interventie chirurgicala. 2008 Dec;144(6):915– 9.

100 Tanaka M, Yoshida K, Fukuma S, Ito K, Matsushita K, Fukagawa M, et al. Efectele tratamentului hiperparatiroidismului secundar asupra ameliorării anemiei: rezultate din studiul MBD-5D. Plus unu. 2016 Oct;11(10): e0164865.

101 Kuwahara M, Mandai S, Kasagi Y, Kusaka K, Tanaka T, Shikuma S, et al. Reactivitatea la agenții de stimulare a eritropoiezei și supraviețuirea renală la pacienții cu boală cronică de rinichi. Clin Exp Nephrol. 2015 Aug;19(4): 598–605.

Henry HL Wu a, b Rajkumar Chinnadurai b, c

un Departament de Medicina Renala, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Preston, Marea Britanie;

b Facultatea de Biologie, Medicină și Sănătate, Universitatea din Manchester, Manchester, Marea Britanie;

c Departamentul de Medicină Renală, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salford, Marea Britanie