Dovezi de leziuni renale cronice la pacienții care nu îndeplinesc criteriile KDIGO pentru boli cronice de rinichi

Pentru mai multe informații, vă rugăm să contactațidavid.wan@wecistanche.com

ABSTRACT

Subiecți care nu îndeplinesc criteriile KDIGO pentrurinichi croniceboală (CKD), adică normoalbuminuric (albumină urinară: raportul creatininei, UACR<30 mg/g）="" individuals="" with="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="">60 ml/min/1,73 m², sunt considerate la nici un risc crescut cardiovascular sau renal asociat cu boli de rinichi, dar incidența deateroscleroza subclinică,evenimente cardiovasculareșiProgresia CKDeste deja crescută în intervalul UACR normal ridicat (10-30 mg/g). Intervenția anterioară în această etapă pre-CKD subclinică poate diminua riscul cardiorenal. Cu toate acestea, instrumentele de a prezice dezvoltarea albuminuriei și de a identifica subiecții care vor beneficia cel mai mult de pe urma intervenției sunt limitate. Date recente au identificat modificări moleculare urină în cadrul condiției normoalbuminuria, constând dintr-un peptidom urinar modificat, proteom, și metabolom, care reprezintă leziuni ale organelor subclinice și procese, cum ar fi inflamația, și stresul oxidativ, acizi tricarboxilici ciclu dereglare, afectarea acizilor grași β-oxidare sau reabsorbție tubulare defecte.

Cuvinte-cheie: albuminurie, risc cardiorenal, risc cardiovascular, boli cronice de rinichi,oxidarea acizilor grași, metabolomică, proteomică, reabsorbție tubulară

Se estimează că boala cronică de rinichi (CKD) va deveni a cincea cauză de deces la nivel mondial până în 2040, din cauza nevoilor nesatisfăcute în diagnosticarea și tratamentul precoce al afecțiunii [1]. Albumina uri-nary: raportul creatininei (UACR) în intervalul moderat crescut (adică 30-300 mg/g) este un indicator al afectării organelor subclinice și un factor de risc stabilit de morbi-mortalitate cardiovasculară și progresie a bolii renale în orice stadiu al funcției renale, astfel cum a fost evaluat prin rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR). UACR 30 mg/g este un punct de întrerupere curent pentru diagnosticul clinic al CKD. CKD poate fi, de asemenea, diagnosticat pe baza eGFR<60 ml/min/1.73="" m².="" equations="" for="" renal="" risk="" prediction="" have="" been="" developed="" recently,="" aiming="" for="" the="" earlier="" identification="" of="" patients="" at="" increased="" risk="" of="" ckd="" progression.="" in="" this="" line,="" high="" albuminuria="" was="" associated="" with="" the="" predicted="" 5-year="" absolute="" risk="" of="" ckd="" defined="" by=""><60 ml/min/1.73="" m²，="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [2].="" subjects="" not="" meeting="" kdigo="" criteria="" for="" ckd="" (normoalbuminuric="" subjects="" with="" egfr="">60 ml/min/1,73 m²) sunt de obicei considerați fără risc crescut cardiovascular sau renal legat de boli renale, dar dovezile epidemiologice susțin în mod clar o asociere continuă între albuminurie și riscul cardiorenal începând cu nivelurile UACR sub 30 mg/g. Incidența aterosclerozei subclinice [3,4], evenimente cardiovasculare [5] și insuficiență cardiacă [6] sunt crescute în intervalul ridicat-normal denormoalbuminurie (UACR =10-30 mg/g).

Click aici pentru a afla mai multe despre Cistanche

FIGURA 1:Principalele căi biologice și modificări moleculare identificate la subiecții hipertensivi normoalbuminurici cu UACR în intervalul normal ridicat (10-30 mg/g) în ciuda blocadei RAS, în comparație cu UACR<10 mg/g="" [8,="" 11,="">

În acest scenariu clinic, intervenția anterioară pentru a încetini progresia albuminuriei și a diminua riscurile cardiorenale asociate ar fi de dorit deja în stadiul subclinic al normoalbuminuriei cu funcție renală conservată. Cu toate acestea, biomarkerii sunt necesari pentru a identifica pacienții cu risc mai mare din cadrul acestei populații pentru o trimitere de la asistența medicală primară la clinicile de risc cardiovascular sau nefrologie. În acest sens, există un decalaj mare între dovezi și intervenția terapeutică stabilită, care poate îmbunătăți rezultatele într-o populație mai largă. Astfel, subiecții care nu îndeplinesc criteriile KDIGO pentru CKD sunt de obicei în afara domeniului de aplicare pentru intervenția terapeutică dacă nu există alți factori de risc tradiționali, dar pot dezvolta în continuare boli cardiovasculare și declinul funcției renale pe termen mediu-lung. Aceasta este în parte o consecință a instrumentelor limitate disponibile cu care să anticipăm (să prezicem) progresia albuminuriei.

Intervenția farmacologică anterioară cu medicamente renale și cardioprotectoare ar fi justificată la subiecții aflați în stadiile incipiente ale riscului cardiorenal dacă studiile clinice au demonstrat rezultate îmbunătățite. Cu toate acestea, succesul unor astfel de studii clinice ar depinde de îmbogățirea participanților cu risc mai mare de progresie și de o mai bună înțelegere a evenimentelor moleculare care explică de ce ratele de progresie a albuminuriei diferă între subiecții clasificați în același grup clinic pe baza UACR de bază, diabetului, hipertensiunii arteriale sau eGFR.

Existența acestor întrebări nerezolvate poate fi urmărită în parte la o înțelegere insuficientă a evenimentelor moleculare

asociate cu dezvoltarea albuminuriei. În cadrul acestui scenariu complex, caracterizarea evenimentelor moleculare poate ajuta la stratificarea riscului cardiorenal în stadii incipiente și la descifrarea mecanismelor moleculare care duc la progresia albuminuriei. În timp ce studiile moleculare la subiecți normoalbuminurici cu funcție renală conservată sunt limitate, abordările recente ale biologiei sistemelor au făcut lumină în acest domeniu.

La subiecții hipertensivi cu normoalbuminurie în sistem cronic renină-angiotensină (RAS)blocadă,>2500 proteine urinare au fost identificate prin spectrometrie de masă nedirijată. Modelul proteinelor urinare diferă la pacienții cu normoalbuminurie în intervalul normal ridicat (UACR 10-30 mg/g) de cei cu UACR<10 mg/g="" [7].="" alpha-1="" antitrypsin(a1at),="" kininogen-1="" (kng1),="" and="" vitamin="" d-binding="" protein="" (vtdb)="" were="" differentially="" present="" in="" urine="" and="" also="" differentially="" expressed="" in="" human="" kidneys="" and="" aorta="" samples,="" suggesting="" that="" early="" renal="" and="" vascular="" damage="" may="" be="" molecularly="" reflected="" in="" the="" urine="" of="" patients="" with="" normoalbuminuria.="" the="" unparalleled="" value="" of="" proteomics="" was="" also="" evidenced="" by="" the="" characterization="" and="" clinical="" development="" of="" ckd273,="" a="" ckd="" risk="" score="" based="" on="" the="" measurement="" of="" 273="" urinary="" peptides="" that="" independently="" predicted="" future="" development="" of="" microalbuminuria="" in="" type="" 2="" diabetic="" patients="" with="" normoalbuminuria="" as="" well="" as="" loss="" of="" gfr="" in="" patients="" with="" normoalbuminuria="" and="" egfr="" above="" 60="" ml/min/1.73="" m²，i.e.="" in="" patients="" not="" fulfilling="" current="" criteria="" to="" diagnose="" ckd="">

Concentrația urinară a metaboliților 3-ureidopropionat, oxaloacetat și guanidinoacetat a scăzut, în timp ce malatul a crescut la pacienții cu microalbuminurie: și la pacienții cu normoalbuminurie în intervalul albuminurie normal ridicat în comparație cu cei cu albuminurie mai mică (UACR<10 mg/g)[10].="" nine="" metabolites="" previously="" associated="" with="" cardiorenal="" risk="" were="" also="" altered="" in="" the="" high-normal="" albuminuria="" range:="" 2-hydroxyphenyl="" acetic="" acid,="" glutamic="" acid,="" n-acetylneuraminic="" acid,="" pipecolic="" acid,="" pyruvic="" acid,="" and="" scylloinositol="" increased,="" and="" α-ketoglutaric="" acid,="" y-aminobutyric="" acid,="" and="" n-phenylalanine="" decreased="" [11].="" the="" presence="" of="" these="" metabolites="" in="" the="" urine="" together="" with="" increased="" levels="" of="" fatty="" acids="" and="" fatty="" acid-binding="" protein-1="" (fabp1),="" and="" alterations="" in="" clathrin-mediated="" endocytosis="" signaling,="" is="" consistent="" with="" defective="" tubular="" reabsorption="" and="" tubular="" damage="" caused="" by="" fatty="" acid="" overload,="" impaired="" mitochondrial="" β-oxidation,="" peroxisome="" proliferator-activated="" receptor="" (ppar)activation="" or="" tricarboxylic="" acid="" cycle="" dysregulation="" (figure="" 1).="" these="" findings="" fit="" well="" with="" evidence="" that="" proximal="" tubular="" injury="" induced="" by="" glucose="" overload,="" albumin,="" and="" its="" ligands,="" or="" other="" stressors,="" leads="" to="" ckd="" progression[12,13].="" in="" proteinuric="" conditions,="" albumin-bound="" fatty="" acids="" may="" contribute="" to="" proximal="" tubule="" fatty="" acid="" overload,="" favoring="" lipotoxicity,="" oxidative="" stress,="" and="" impaired="" proximal="" tubule="" function="" [14].="" in="" this="" line,="" increased="" urinary="" fatty="" acids="" were="" strongly="" correlated="" with="" tubulointerstitial="" injury="" and="" proteinuria="">

Albuminuria este atât un marker al disfuncției glomerulare, cât și un factor care contribuie la leziunea celulelor tubulare proximale [16]. Cu toate acestea, markerii specifici ai leziunilor tubulare (molecula leziunilor renale-1(KIM-1), lipocalina asociată gelatinazei neutrofile (NGAL), (FABP) și N-acetil-β-D-glucozsaminidaza (NAG)) nu au adăugat la stratificarea riscului pentru progresia CKD peste informațiile furnizate de UACR și eGFR la pacienții adulți cu eGFR 20-70 ml/min/1,73 m2² și UACR 53,0 mg/g 【gama interquartilă (IQR)5,6-503,1] [17]. Acest lucru ar sugera că UACR în sine poate furniza deja informații cu privire la contribuția leziunilor celulelor tubulare la progresia CKD, care nu este îmbunătățită în continuare prin evaluarea altor biomarkeri ai leziunilor tubulare. Cu toate acestea, la copiii cu eGFR 30-90 ml/min/1,73 m² și UACR 57,8 mg/g (IQR 8,8-312), EGF urinar, KIM-1, proteina chemoattractantă monocite-1 (MCP-1) și microglobulina α-1 au fost asociate cu progresia CKD după ajustarea multivariabilă [18]. Acest lucru sugerează că markerii urinari ai leziunilor celulelor tubulare pot adăuga informații la cele furnizate de albuminurie într-o fereastră de predicție anterioară (vârstă mai tânără și eGFR mai mare).

În concluzie, în cadrul stării clinice a normoalbuminuriei, stratificarea suplimentară a riscului poate fi posibilă prin utilizarea de biomarkeri noi identificați prin abordări biologia sistemului. Acești markeri sunt în concordanță cucelulă tubularăprejudiciu, inflamație, răspunsuri imune modificate, și stresul oxidativ. Cohortele clinice mari multicentrice ar trebui să valideze acești biomarkeri, iar acest lucru ar trebui urmat de studii clinice care să înscrie pacienți normoalbuminurici cu rinichi conservați, dar cu risc ridicat de risc cardiorenal bazat pe biomarkeri noi și să-i randomizeze la intervenție timpurie sau placebo. Numai un astfel de efort detaliat de dezvoltare clinică va permite identificarea timpurie și intervenția necesare pentru a transforma valul asupra poverii globale tot mai mari a CKD și a rezultatelor sale cardiovasculare adverse asociate.