Endocitoza indusă de excitotoxicitate ca o țintă potențială pentru neuroprotecția accidentului vascular cerebral Partea 1

Scăderea semnalului de supraviețuire neuronal și afectarea creierului: accidentul vascular cerebral este principala cauză de deces la nivel mondial, cauza majoră a dizabilității adulților și a doua cauză a demenței. În ciuda importanței sociale și economice a acestei tulburări și după cercetări intense, medicamentele ineficiente au ajuns încă în clinică.

Demența este o boală neurodegenerativă progresivă care are ca rezultat o scădere treptată a funcției cognitive și a capacității de a desfășura activități zilnice din cauza leziunilor creierului. Manifestările sale clinice includ în principal simptome precum pierderea memoriei, capacitatea de gândire afectată și modificări de comportament.

Există mulți factori care țin de pierderea memoriei, unul dintre cele mai frecvente simptome ale pacienților cu demență: „plasticitatea redusă”, eșecul integrării, interferența care duce la uitarea memoriei etc. Totuși, asta nu înseamnă că persoanele cu demență își pierd toată memoria. Dimpotrivă, reținerea memoriei depinde de urmele de memorie odată gravate în creier. Deși demența este dificil de vindecat, diagnosticarea precoce poate ajuta la controlul progresiei bolii și la rezolvarea simptomelor. Menținerea unei atitudini pozitive față de viață și crearea unor medii de viață sau activități semnificative și plăcute pentru pacienții cu demență va proteja și îmbunătăți memoria într-o anumită măsură. De exemplu, diverse activități precum lectura, crearea de artă, socializarea și călătoriile pot oferi pacienților o stare mentală mai bună, îmbunătățindu-și în același timp abilitățile.

Cel mai important, ar trebui să tratăm persoanele cu demență cu același respect, îngrijire și companie pe care le-am face cu orice altă boală. O stare psihologică bună poate atenua efectiv simptomele și efectele care se agravează treptat în timp și poate ajuta familia pacientului să facă față și să facă față mai bine bolii.

În timp ce demența afectează memoria unui pacient într-o oarecare măsură, aceasta nu înseamnă că a pierdut totul complet. O atitudine pozitivă față de viață, metodele corecte de tratament, o consultație psihologică bună și tovărășia pot ajuta pacienții să-și îmbunătățească memoria și să-și atenueze starea. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din numeroasele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% din totalul cazurilor).

Deteriorarea în această situație rezultă din ocluzia trombotică orembolă a unei artere cerebrale care determină o scădere a fluxului sanguin într-o anumită zonă a parenchimului cerebral, neuronii fiind deosebit de sensibili la o reducere a aportului de glucoză și oxigen.

Prin urmare, este prioritar să se dezvolte strategii neuroprotectoare care să păstreze neuronii de leziuni ischemice și, în acest fel, să reducă leziunile cerebrale și dizabilitățile pacientului. O abordare promițătoare implică salvarea zonei penumbrei care înconjoară infarctul, o regiune silențioasă din punct de vedere funcțional, dar intactă din punct de vedere structural.

Cu toate acestea, neuronii din penumbra pot suferi un proces de moarte întârziată cunoscut sub numele de excitotoxicitate, cauzat de suprastimularea tipului N-metilD-aspartat de receptori excitatori ai glutamatelor (NMDAR).

Rolul critic jucat de acești receptori în plasticitatea sinaptică, învățare și memorie, împreună cu funcțiile duale în supraviețuirea și moartea neuronale (Hardingham și colab., 2002), stă la baza eșecului anterior al blocării NMDAR ca țintă terapeutică în accident vascular cerebral.

Cu toate acestea, memantina antagonistă NMDAR necompetitivă cu afinitate scăzută este încă capabilă să îmbunătățească funcțiile cognitive și tulburările de comportament în boala Alzheimer moderată până la severă, o tulburare neurodegenerativă asociată și cu excitotoxicitatea.

Oricum, tratamentul pentru accident vascular cerebral, explorăm în prezent strategii alternative, cum ar fi inhibarea proteinelor neurotoxice care acționează în aval NMDAR supraactivate sau direcționate către îmbunătățirea căilor de supraviețuire neuronale.

În ceea ce privește acestea din urmă, mai multe laboratoare au ales să analizeze promovarea căilor de supraviețuire dependente de neurotrofine prin tratamentul cu factor neurotrofic derivat din creier (BDNF) ca strategie posibilă pentru neuroprotecția în accident vascular cerebral, dar și alte tulburări acute sau cronice ale sistemului nervos central. Cu toate acestea, un potențial avertisment al acestei abordări este că semnalizarea mediată de BDNF este subminată dramatic de excitotoxicitate, un proces nu numai central pentru accident vascular cerebral, ci, după cum am menționat, asociat și cu multe alte tulburări neurologice (Tejeda și Diaz-Guerra, 2017).

În modelele de accident vascular cerebral și probe umane, excitotoxicitatea induce mecanisme transcripționale și proteolitice puternic asociate cu neurodegenerarea, care modifică expresia celor două forme cerebrale majore ale receptorului BDNF, kinaza B legată de tropomiozină (TrkB): receptorul de lungime completă activ catalitic (TrkB-FL) și Receptor trunchiat lipsit de domeniul tirozin kinazei (TrkB-T1) (Vidaurre și colab., 2012; Tejeda și colab., 2016).

Cu toate acestea, lucrările recente ale grupului meu au demonstrat că este posibil să se interfereze cu degradarea TrkB-FL în accident vascular cerebral și, în acest fel, să se reducă moartea neuronală și leziunile cerebrale (Tejeda și colab., 2019). Interesant, aceste rezultate au fost obținute prin prevenirea în principal a endocitozei TrkB-FL, care este puternic indusă de excitotoxicitate și precede procesarea receptorului (Figura 1).

În această perspectivă, vom discuta perspectivele de utilizare a modulării endocitozei induse de excitotoxicitate și conservarea ulterioară a proteinelor de supraviețuire a membranei, ca strategie terapeutică neuroprotectoare pentru insulte cerebrale acute (accident vascular cerebral, epilepsie sau traumă) și tulburări cronice asociate excitotoxicității (de exemplu, Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Rolul dublu al endocitozei în supraviețuirea neuronală și moartea: Endocitoza este un proces fiziologic omniprezent care mediază absorbția nutrienților, internalizarea receptorului și semnalizarea și evenimentele esențiale pentru creșterea și supraviețuirea celulelor.

În neuroni, endocitoza este necesară la nivelul despicăturii sinaptice după eliberarea neurotransmițătorului pentru reciclarea membranelor și a proteinelor de suprafață. Familia acidului }}hidroxi-5-metil4-izoxazolpropionic.

De asemenea, NMDAR suferă internalizare ca răspuns la legarea ligandului, maturarea sinapselor sau depresia pe termen lung. În timp ce secvențele C-terminale ale subunităților GluN2A/B direcționează NMDAR endocitozați către endozomii de reciclare, motivele conservate în apropierea regiunii juxtamembranare a GluN1 și GluN2A/B conduc receptorii către lateendozomi și degradare (Scott și colab., 2004).

În special, traficul de izoforme TrkB este la fel de important pentru semnalizarea neurotrofină în condiții fiziologice. La legarea BDNF, ambele izoforme sunt internalizate rapid și eficient într-o cale dependentă de clatrină și formează endozomi de semnalizare.

Cu toate acestea, în timp ce TrkB-T1 reciclează predominant înapoi la suprafața celulei printr-un mecanism implicit, reciclarea TrkB-FL este mai puțin eficientă, se bazează pe activitatea sa tirozin kinazei și este reglată prin legarea proteinei Hrs (substratul tirozin kinazei reglat de factorul de creștere a hepatocitelor) la un regiunea juxtamembrană a receptorului situată între domeniile transmembranar și tirozinekinază (Huang și colab., 2009).

În plus, endocitoza joacă o funcție evolutivă conservată în distrugerea celulelor prin necroză, o formă de moarte centrală a accidentului vascular cerebral și a altor boli care afectează sistemul nervos central (Troulinaki și Tavernarakis, 2012).

O reglare tranzitorie a activității endocitare PerspectiveMargarita Díaz-Guerra* a fost observată devreme după inducerea morții celulare, care este legată de modificările homeostaziei calciului care au loc în timpul neurodegenerării.

NMDAR-urile sunt canale eficiente de calciu, iar supraactivarea lor, printre alte mecanisme, modifică profund reglarea intracelulară a acestui ion. În mod corespunzător, endocitoza este o inexcitotoxicitate sporită printr-un mecanism mediat de clatrină/dinamină care precede moartea neuronală in vitro sau în modelele de ischemie, unde sunt stresați, dar neuroni viabile. regiunea ischemică a fost descrisă ca fiind extrem de endocitară (Vaslin și colab., 2009).

De asemenea, a fost descrisă o diafonie între endocitoză și activarea de către Ca2+ a proteazăcalpainei. După suprastimularea NMDAR, scindarea de către calpaină a diferitelor substraturi declanșează multiple mecanisme de neurotoxicitate, în special creșterea supraîncărcării cu calciu, perturbarea structurii celulare și promovarea semnalizării morții celulare prin degradarea proteinelor antiapoptotice sau a celor implicați în semnalizarea neuroprotectivă, cum ar fi TrkB-FL (Vidaurre și colab., 2012).

Localizarea subcelulară a activării calpainei este în prezent în discuție. Activarea este favorizată lângă plasmă și membranele endozomale, dar poate apărea și în microdomenii cu [Ca2+] local ridicat, precum și în alte compartimente celulare (mitocondrii, nucleu sau Golgimembrane).

În special, mai multe componente ale veziculelor acoperite cu clatrină, inclusiv subunitățile și 2-subunitățile complexului proteic adaptor2 (AP-2), sunt substraturi de calpaină și au ca rezultat hidrolizat în ischemia experimentală și creierul pacienților cu boala Alzheimer ( Rudinskiyet al., 2009). S-a sugerat că scindarea acestor proteine ​​AP-2 este un mecanism de reducere a veziculelor acoperite cu clatrină și moderate endocitoză în stadiile târzii ale morții celulelor necrotice.

For more information:1950477648nn@gmail.com