Dezvoltarea terapiei pentru atrofia musculară spinală: perspective pentru distrofiile musculare și tulburările neurodegenerative Partea 4

Strategii antisens de oligonucleotideNusinersen/Spinraza™: o abordare ASO

ASO sunt catene scurte de acizi nucleici sintetici care leagă ARN-țintă prin împerecherea de baze complementare pentru a modula stabilitatea, structura și funcția ARN [247]. Nusinersen este un 18-mer ASO modificat de 2'-O{-2-metoxietil fosforotioat pentru a-l proteja de degradarea rapidă.

Odată cu îmbunătățirea continuă a standardelor de viață umane, tot mai mulți oameni încep să acorde atenție problemelor lor de sănătate. Un aspect important este memoria. Mulți oameni constată că memoria lor scade treptat și cum să-și îmbunătățească memoria a devenit un lucru foarte important.

În ultimii ani, studiile au arătat că există o relație strânsă între lanțurile scurte de acizi nucleici și memorie. Lanțul scurt de acid nucleic este o moleculă activă biologic care reglează sistemul nervos și sistemul imunitar. Iar memoria este una dintre cele mai importante funcții ale creierului nostru.

Lanțurile scurte de acizi nucleici pot spori vitalitatea sistemului nervos prin promovarea reparării și reglarii sistemului nervos, făcând creierul mai agil și îmbunătățind memoria. În plus, lanțurile scurte de acizi nucleici pot reduce, de asemenea, lipidele din sânge și tensiunea arterială și pot promova sănătatea cardiovasculară, îmbunătățind astfel capacitatea metabolică a organismului și făcând organismul mai sănătos.

Deși scăderea funcției creierului este un fenomen natural, ne putem menține memoria în anumite moduri, cum ar fi consumând mai multe alimente cu lanț scurt și bogate în acizi nucleici, cum ar fi alge marine, alge, tofu etc. exercițiile fizice și menținerea unor obiceiuri bune de viață ne pot ajuta și la îmbunătățirea memoriei.

În societatea modernă, memoria este foarte importantă pentru toată lumea. Ar trebui să acordăm atenție relației dintre lanțurile scurte de acizi nucleici și memorie și să folosim diverse metode pentru a ne îmbunătăți memoria și a ne face viața mai energică și vitală. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a crește memoria

A fost proiectat pentru a bloca legarea hnRNPA1 la motivul inintronului 7 al genei SMN2 al amortizorului de splicing intrronic N1-(ISS-N1). Blocarea legării hnRNP A1 la acest domeniu, la rândul său, perturbă un site inhibitor de îmbinare și astfel promovează includerea exonului 7 în pre-ARNm care este derivat din gena SMN2 [128].

Datorită dimensiunii lor, ASO nu pot traversa bariera hematoencefalică (BBB) ​​și trebuie aplicate prin administrare intratecală, astfel încât să poată fi preluate de motoneuronii din lichidul cefalorahidian (LCR).

Nusinersen a fost primul medicament care a fost aprobat pentru tratamentul SMA de FDA în decembrie 2016 și de EMA în iunie 2017. În prezent, 31 de studii clinice au fost raportate de https://clinicaltrials.gov. Aici raportăm o selecție de studii care se concentrează pe constatările dozei cu date deja dezvăluite. Primul studiu clinic de fază 1 cu Nusinersen (CS1, NCT01494701 și CS10,NCT01780246) a fost efectuat pe 28 de pacienți (cu vârsta de la 2 la 14 ani) cu SMA de tip 2 și de tip 3.

Acest studiu a oferit dovezi că administrarea intratecală a unei singure doze de Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg sau 9 mg) este sigură și bine tolerată. Nusinersen a dublat nivelurile de proteine ​​SMN în LCR în grupurile de tratament cu 6 mg și 9 mg.

Aceasta a fost însoțită de o creștere semnificativă a funcției motorii ilustrată de scorurile Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) în grupul de 9 mg [44]. Un studiu deschis de fază 2 ulterioară (CS3A; NCT01839656) cu pacienți cu SMA tip 1 cu 2-3 copii SMN2 (cu vârsta de 3 săptămâni până la 6 luni) a fost efectuat cu doze multiple de Nusinersen. Patru pacienți au primit doze crescătoare de 6 până la 12 mg și 16 pacienți au primit o injecție intratecală de 12 mg.

Pacienții din grupul de 12 mg au prezentat realizări incrementale în etapele motorii ale dezvoltării la scorul Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) (de la momentul inițial până la ultima vizită p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Probabilitatea de supraviețuire permanentă fără ventilație a fost de asemenea crescută semnificativ.

Examinarea țesutului post-mortem a evidențiat o distribuție uniformă a Nusinersen în toată măduva spinării, inclusiv motoneuroni și creier, care a coincis cu o includere îmbunătățită a exonului 7 în SMN2 și o creștere a proteinei SMN [88]. Studiile ulterioare cu tratamentul cu Nusinersen la 28 de pacienți cu SMA de tip 2 și de tip 3 (vârsta 2-5 ani) timp de aproximativ 3 ani au arătat un beneficiu pe termen lung (CS2; NCT01703988 și CS12; NCT02052791).

Pacienții au început cu doze crescătoare (3, 6, 9, 12 mg timp de 253 de zile) urmate de o perioadă de tratament cu 12 mg la fiecare 6 luni de peste doi ani (CS12) [54]. Acesta a fost urmat de studiul SHINE (NCT02594124) prin aplicarea continuă a 12 mg Nusinersen pentru a evalua efectele clinice pe termen lung ale Nusinersen.

Tratamentul în primii trei ani a dus la îmbunătățirea funcției motorii și la stabilizarea activității bolii, care a diferit semnificativ de istoria naturală a bolii. Participanții cu SMA cu debut mai târziu la CS2/CS12/SHINE au prezentat creșteri ale distanțelor de mers pe jos care nu au fost observate în cohortele de istorie naturală [210] cu stabilizarea oboselii și îmbunătățiri ale funcției ambulatorii pe parcursul tratamentului cu Nusinersen (~5,5 ani) [209].

Rezultatele fazei 1/2 au încurajat proiectarea a două studii mari, multicentrice, randomizate, controlate de simulare, de fază 3 cu Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) la pacienții cu SMA de tip 1 și CHERIS (NCT02292537) la pacienții cu SMA de tip 2. Studiul ENDEAR (NCT07219) ) a inclus 122 de pacienți SMA de tip 1 la vârsta de 7 luni sau mai mici. Aceștia au fost randomizați pentru a primi mai multe doze intratecale de Nusinersen sau o procedură simulată într-un raport de 2 la 1 [89]. În studiul CHERISH (NCT02292537) 126 de copii au fost desemnați aleatoriu, într-un raport de 2:1, pentru a primi doze multiple de 12 mg Nusinersen. sau o procedură simulată.

Vârsta mediană la debutul studiului a fost de 4 ani (2-9 ani) în grupul Nusinersen și de 3 ani (2-7 ani) în grupul de control [196]. În ambele studii, copiii tratați au arătat o îmbunătățire semnificativă a funcției motorii în comparație cu grupurile de control. În studiul ENDEAR, supraviețuirea globală a fost mai mare în grupul tratat cu Nusinersen decât în ​​grupul de control.

O observație foarte izbitoare a fost făcută, deoarece sugarii cu o durată mai scurtă a bolii la debutul studiului au avut mai multe șanse de a beneficia de Nuusinersen decât cei cu o durată mai lungă a bolii. Momentul esențial de inițiere a tratamentului cu Nusinersen pentru beneficiul terapeutic maxim este în prezent în curs de investigare într-un studiu de fază 2 pe pacienți pre-simptomatici (NURTURE, NCT02386553).

Cei 25 de pacienți incluși sunt încă în viață și nu necesită ventilație permanentă. Toți pacienții pot sta fără sprijin și pot merge cu sau fără asistență și încă fără suport de ventilație [59]. În decembrie 2016, Nusinersen/Spinraza™ a devenit disponibil la o doză recomandată de 12 mg per tratament pentru toți pacienții. În prezent, siguranța și eficacitatea dozelor mai mari sunt în centrul atenției studiului DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE este subdivizat în părți A, B și C.

Partea A este un studiu deschis care se concentrează pe siguranța și tolerabilitatea Nusinersen (3 × 28 mg doze de încărcare și 2 × 28 mg doze de întreținere). Partea B ar trebui să demonstreze că dozele mai mari îmbunătățesc rezultatele participanților măsurate prin CHOP INTEND și capacitatea motorii.

Această parte este concepută ca un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ cu sugari și pacienți SMA cu debut mai târziu. Pacienții vor primi 4×12 mg doze de încărcare, urmate de 2×12 mg doze de întreținere sau 2×50 mg doze de încărcare și 2×28 mg doze de întreținere.

Participanții care primesc 12 mg de Nusinersen, aprobat de FDA, vor servi drept controale. Partea C deschisă va evalua siguranța și tolerabilitatea pacienților în tranziție care au fost deja tratați cu Nusinersen timp de cel puțin un an.

Ei vor primi o singură doză inițială de 20 mg, urmată de două doze de întreținere de 28 mg la patru și opt luni după începerea terapiei. Procesul DEVOTE va fi apoi urmat de studiul de extensie deschis ONWARD (NCT04729907) ca o extensie pe termen lung.

Programele de acces extins (EAP) pentru Nusinersen au fost inițiate în mai multe țări pentru a verifica beneficiile terapeutice cu îmbunătățirea funcției motorii [10, 83,100, 199, 232]. Două studii pe pacienții cu SMA cu adult (vârsta medie 16-65 și 18-72) au fost raportate recent de Hagenacker și colab., și Maggi și colab. [111, 184]. Rezultatul primar în ambele studii a fost o creștere a scorului HFMSE.

Maggi şi colab. în plus, a raportat că scorul RULM (Modulul pentru membrele superioare revizuite) s-a îmbunătățit în mod semnificativ la persoanele care se îngrijesc [184]. Ambele studii oferă dovezi ale siguranței și eficacității lui Nusinersen la pacienții cu SMA de tip 2 și de tip 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com