Endocitoza indusă de excitotoxicitate ca o țintă potențială pentru neuroprotecția accidentului vascular cerebral Partea 2

Prevenirea endocitozei TrkB-FL este relevantă pentru neuroprotecția invivo a accidentelor vasculare cerebrale: Deoarece endocitoza este o cerință pentru necroză, au fost concepute strategii generale de reglare în jos sau epuizare a proteinelor cheie care mediază diferite pași ale procesului endocitar și s-a dovedit că interferează cu neurodegenerarea (Troulinaki și Tavernarakis, 22012).

În ultimii ani, accidentul vascular cerebral a devenit o problemă obișnuită și pentru că leziunile neurologice cauzate de un accident vascular cerebral ne vor afecta direct viața de zi cu zi, pierderea memoriei este relativ frecventă după un accident vascular cerebral. Prin urmare, relația dintre neuroprotecție și memorie după accident vascular cerebral a devenit, de asemenea, un subiect fierbinte.

În primul rând, trebuie să înțelegem că, după un accident vascular cerebral, nervii din creier vor fi afectați într-o anumită măsură, ceea ce va avea un impact direct asupra memoriei noastre. Cu toate acestea, dacă luăm tratament în timp util și măsuri preventive, ne putem proteja în mod eficient nervii și ne putem îmbunătăți memoria.

Cum se efectuează neuroprotecția? În primul rând, trebuie să facem exerciții fizice adecvate. Acest lucru nu numai că ne îmbunătățește condiția fizică, dar promovează și creșterea și recuperarea nervilor. În al doilea rând, dezvoltarea unor obiceiuri bune de viață, cum ar fi menținerea unui somn adecvat și alimentația adecvată, va fi, de asemenea, de mare ajutor pentru neuroprotecția noastră. În cele din urmă, în timpul perioadei de tratament, trebuie să cooperăm activ cu tratamentul medicului și să primim prompt pregătire de reabilitare, pentru a ne restabili eficient funcția neurologică.

În plus, ne putem îmbunătăți memoria prin unele metode. De exemplu, putem dezvolta obiceiuri bune, cum ar fi cititul, ascultarea muzicii și jocurile intelectuale, care ne pot stimula creierul și promovează formarea și menținerea amintirilor. În același timp, putem încerca și un antrenament al memoriei, cum ar fi recitarea de cuvinte, numere, locații geografice etc. Aceste metode ne pot îmbunătăți în mod eficient capacitatea de memorie.

Deși accidentul vascular cerebral va aduce multe neplăceri în viața noastră, atâta timp cât cooperăm activ cu antrenamentul de tratament și reabilitare și dezvoltăm obiceiuri bune de viață și de studiu, putem încă trăi o viață activă și sănătoasă și ne putem proteja nervii și memoria. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoaște pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Prin urmare, fe re nce de îndoială generică la smig ht este considerată o strategie terapeutică cu potențialul de a reduce moartea celulară din cauza insultelor cerebrale acute. Cu toate acestea, potențialele avertismente la această abordare sunt efectele adverse pleiotrope pe care le-ar putea avea, având în vedere că procesele celulare fiziologice esențiale ar fi de asemenea inhibate. Ca alternativă, propunem utilizarea de molecule capabile să interfereze cu endocitoza patologică a proteinelor specifice de supraviețuire neuronale.
Un candidat de luat în considerare este NMDAR, interiorizat prin suprastimularea sa. S-a demonstrat că endocitoza NMDAR-urilor care conțin GluN2B mediază excitotoxicitatea prin mecanisme încă necunoscute (Wu et al., 2017).
Blocarea acestui proces endocitar dependent de clatrină folosind o peptidă care pătrunde celulele (CPP) a fost capabilă să inhibe texcitotoxicitatea în neuronii corticali cultivați. Acest CPP (Tat-YEKL) conține un domeniu de 11 aa al virusului imunodeficienței umane de tip 1 Tatprotein, care permite încărcăturilor atașate să traverseze bariera hematoencefalică și membrana plasmatică, urmată de 12 aa din terminalul C GluN2B corespunzător AP{{9} } motiv de legare.

Această selecție a CPP ca instrumente neuroprotectoare pentru terapia infarctului vascular cerebral pare deosebit de adecvată CERCETĂRI DE REGENERARE NEURALĂ｜Vol 16｜Nr.2｜Februarie 2021｜301Figura 1 ｜ Mecanismul de acțiune al peptidei neuroprotectoare TFL457. o proteină care interacționează cu TrkB (portocaliu) importantă pentru endocitoza indusă de excitotoxicitate, prevenind astfel procesarea secundară a receptorilor și moartea neuronală.

Interacțiunea lui TrkB cu această proteină neidentificată este menținută în prezența peptidei de control TMyc (cerc violet) și moartea neuronală este indusă de insulta excitotoxică. CPP: Peptidă de penetrare celulară; TFL457 și TMyc: CPP-uri derivate din Tat; TrkB: kinaza B înrudită cu tropomiozină; TrkB-FL: receptorul de lungime completă activ catalitic.

deoarece neuronii extrem de endocitici din zona ischemică prezintă o absorbție sporită a peptidelor derivate din Tat (Vaslin și colab., 2009), care are ca rezultat țintirea selectivă a CPP potențial neuroprotector către neuronii deteriorați. În viitor, va fi interesant să se stabilească dacă acest CPP are neuroprotectoare similare. efecte atunci când este utilizat in vivo și poate inhiba în mod specific efectele pro-moarte ale supraactivării NMDAR, păstrând în același timp alte funcții ale receptorului.

Un alt posibil candidat care urmează să fie explorat ca țintă neuroprotectoare este substratul de interacțiune cu kinaza D de 220 kDa (Kidins220), un efect în aval al receptorilor de neurotrofine și al NMDAR esențiali pentru viabilitatea neuronală. Am demonstrat că procesarea Kidins220 de către calpaină în excitotoxicitate este secundară traficului acestei proteine ​​către aparatul Golgi și activării precoce a Rap1-GTPazei (LópezMenéndez și colab., 2019).

În etapele ulterioare ale procesului excitotoxic, reglarea Kidins220 guvernează inactivarea Rap1 asociată cu o scădere a activității ERK care compromite supraviețuirea neuronală. Prin urmare, prevenirea endocitozismului Kidins220 indus de excitotoxicitate ar putea fi investigată ca o modalitate de a inhiba procesarea calpainei a complexelor de activare Rap1 și, astfel, de a interfera cu oprirea cascadelor de supraviețuire Kidins220/Rap1/ERK.

În cele din urmă, am demonstrat deja că interferența endocitozei TrkB-FL este o strategie neuroprotectoare relevantă atât in vitro, cât și in vivo. Am descoperit că excitotoxicitatea scade nivelurile de suprafață ale acestui receptor și, secvenţial, promovează procesarea sa intracelulară de către mai multe proteaze (Tejeda et al., 2019). Mecanismul major al reglajului TrkB-FL este scindarea regiunii sale intracelulare yuxtamembranare de către calpaină (Vidaurre și colab., 2012; Figura 1).

Un mecanism secundar pentru TrkB-FL, dar primar pentru reglarea TrkB-T1, este proteoliza intramembranară reglată prin acțiunea secvenţială metaloproteinază/-secretază, producând eliminarea de către aceste izoforme a ectodomeniilor identice ale receptorilor despre care am demonstrat că acționează ca absorbitori de BDNF (Tejeda et al., 2016).

În total, aceste mecanisme determină o alterare profundă a semnalizării BDNF prin excitotoxicitate, observată nu numai în accident vascular cerebral, ci și în alte tulburări neurologice (Tejeda și Diaz-Guerra, 2017).

Pentru a păstra căile de supraviețuire reglate de BDNF, am proiectat un CPP derivat din Tat (TFL 457) care conține o secvență scurtă de TrkB-FLjuxtamembrană (aa 457-471) despre care am ipotezat că ar putea fi importantă pentru controlul stabilității receptorului și al inexcitotoxicității funcției.

Secvența selectată face parte dintr-o regiune intracelulară stabilită ca fiind importantă pentru reglarea locației și funcției TrkB-FL prin interacțiunea cu un set de proteine ​​diferite care includ Hrs (Huang și colab., 2009).

Am observat că peptida TFL457 a prevenit în mod specific endocitoza TrkB-FL precoce activată de excitotoxicitate, diferit de un control negativ CPP care conține secvențe neînrudite (TMyc). Am emis ipoteza că TFL457 ar putea concura cu unele interacțiuni proteine/e stabilite de secvența 457-471 în TrkB-FL, care ar fi necesară pentru promovarea endocitozei induse de excitotoxicitate.

Deoarece această peptidă va afecta numai interacțiunile stabilite în mod specific de TrkB-FL, endocitoza altor proteine ​​de suprafață nu ar fi afectată. Menținând receptorul neprocesat pe suprafața celulei, TFL457 interferează secundar cu clivajul TrkB-FL prin calpaină și proteoliza intramembranară reglată și, astfel, fosforilarea receptorului Tyr816 și semnalizarea BDNF/TrkB/PLC sunt menținute.

Rezultatul este păstrarea activităților de promovare a proteinei de legare a elementelor de răspuns cAMP și a factorului de amplificare a miocitelor 2 în aval de această cascadă, ceea ce declanșează un mecanism de feedback care favorizează expresia crescută a proteinelor critice de supraviețuire în neuroni, cum ar fi BDNF sau TrkBreceptor însuși, rezultând o neuronalviabilitate crescută.

Peptida neuroprotectoare dezvoltată ar putea fi foarte relevantă pentru terapia vasculară cerebrală, deoarece, într-un model de șoarece de permanentschemie, contracarează reglarea în jos a TrkB-FL în infarct și scade eficient dimensiunea infarctului cu aproape 30% (Tejeda și colab., 2019).

În plus, TFL457 îmbunătățește rezultatul neurologic, așa cum arată o scădere cu 42% a numărului mediu de alunecări într-un test de evaluare a echilibrului și a coordonării motorii.

Prin urmare, aceste rezultate dezvăluie endocitoza TrkB-FL indusă de excitotoxicitate ca o țintă nouă și extrem de relevantă pentru terapia accidentului vascular cerebral și deschid noi căi pentru dezvoltarea de noi medicamente direcționate în mod specific către alte proteine ​​de supraviețuire.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas „AlbertoSols”, Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid (CSIC-UAM), Madrid, Spania

Acord de licență pentru drepturi de autor: Acordul de licență pentru drepturi de autor a fost semnat de autor înainte de publicare.

Verificare plagiat: verificat de două ori de iThenticate. Evaluare de la colegi: revizuit extern de colegi.

Declarație de acces deschis: acesta este un jurnal cu acces deschis, iar articolele sunt distribuite în condițiile licenței Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, care permite altora să remixe, să modifice și să construiască pe baza lucrării în mod necomercial, atâta timp cât se acordă creditul corespunzător și noile creații sunt licențiate în condiții identice.

Deschis peer reviewer: Rayudu Gopalakrishna, University of Southern California, SUA. Fișier suplimentar: Open peer review report 1.

Referințe

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) NMDAR-urile extrasinaptice se opun NMDAR-urilor sinaptice prin declanșarea închiderii CREB și a căilor de moarte celulară. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Rolul esențial al Hrs în reciclarea endocitară a receptorului TrkB de lungime completă, dar nu a acestuia TrkB.T1. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A,Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M,Iglesias T (2019) Excitotoxic targeting of Kidins220 tothe Golgi apparatus precedes calpain cleavage of Rap 1-complexe de activare. Cell Death Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Calpainhydrolysis of alpha- and beta{4}}adaptins reducesclathrin-dependent endocytosis and may promote neurodegeneration. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD (2004) Endocitoza și sortarea degradativă a receptorilor NMDA prin semnale membrana-proximale conservate. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com