Dezvoltarea terapiei pentru atrofia musculară spinală: perspective pentru distrofiile musculare și tulburările neurodegenerative Partea 6

Terapia genică SMN1: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

O modalitate alternativă de a crește nivelurile de proteine ​​SMN în motoneuroni și alte tipuri de celule este terapia genică SMN1.

Terapia genică este o nouă metodă de tratament care tratează diverse boli prin modificarea secvențelor ADN. În ultimii ani, din ce în ce mai multe studii au arătat că terapia genică poate îmbunătăți și memoria și are potențiale efecte terapeutice în intervenția în boala Alzheimer, dizabilități de învățare etc.

În primul rând, terapia genică poate viza repararea sau reglarea unor gene legate de memorie. De exemplu, gena APOE joacă un rol important în apariția bolii Alzheimer, iar cercetările actuale au găsit o legătură între variația genei APOE și apariția acesteia în boala Alzheimer. Terapia genică poate fi capabilă să țintească modificări ale genei APOE și să reducă apariția bolii Alzheimer de la sursă.

În al doilea rând, terapia genică poate viza și gene legate de neuroni și sinapse. Cercetările arată că modificările neurotransmițătorilor precum dopamina și acetilcolina pot afecta învățarea și memoria. Terapia genică poate acționa asupra neuronilor pentru a promova transmiterea sinaptică a informațiilor stocate și pentru a îmbunătăți efectele memoriei.

În plus, cercetările privind terapia genică sunt de așteptat să ofere mai multe posibilități de îmbunătățire a memoriei. Oamenii de știință lucrează din greu pentru a studia legătura dintre unele gene și mecanismele creierului, sperând să intervină direct în funcționarea creierului prin terapia genică pentru a promova capacitatea cognitivă și memoria la bătrânețe.

Pe scurt, terapia genică a fost utilizată pe scară largă în medicina modernă și are un mare potențial în îmbunătățirea memoriei. Deși terapia genică pentru creierul uman este încă în stadiu de cercetare, putem crede că, odată cu dezvoltarea continuă a tehnologiei în viitor, terapia genică va aduce mai multe beneficii sănătății și vieții umane. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din numeroasele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului într-o varietate de moduri.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de a vă îmbunătăți memoria

Deoarece SMA este o tulburare monogenetică autozomal recesivă care este cauzată de pierderea funcției proteinei SMN, apare ca o țintă excelentă pentru terapii genetice.

Micul ADNc SMN1 poate fi ambalat cu ușurință într-un vector AAV9 auto-complementar (sc) nereplicator și livrat sistemic. scAAV9 nu numai că livrează ADNc SMN1 către mușchi și alte țesuturi periferice, ci și traversează BBB pentru a ajunge la SNC și motoneuronii spinali [92, 93, 195, 299].

Studiile preclinice au confirmat o expresie crescută a SMN din transferul de gene mediat de AAV în motoneuroni și țesuturi periferice într-un model de șoarece de SMA [17, 93]. Șoarecii SMA care au fost tratați cu terapia genică SMN1 mediată de scAAV9-au prezentat o prelungire semnificativă a duratei de viață de peste 250 de zile [93].

Acest sistem de livrare a genelor virale de succes pentru SMN1 a fost denumit Onasemnogene abeparvovec. Onasemnogene abeparvovec cunoscut în mod obișnuit ca AVXS-101 este comercializat sub denumirea de Zolgensma™. Onasemnogene abeparvovec a devenit prima terapie genetică aprobată în SUA pentru tratamentul pacienților pediatrici cu SMA (cu vârsta de până la doi ani) și de către EMA.

Doza recomandată de 1,1 × 1014 vectorgenoms (vg) per kilogram (kg) greutate corporală este administrată printr-o singură injecție intravenoasă. Părea a fi bine tolerat la pacienții cu SMA de tip 1 sau 2 și la sugarii SMA presimptomatici [125].

Două studii clinice AVXS-101-CL{-101 (START,NCT02122952) și CL-303 (STR1VE-US,NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT038371841 au fost efectuate cu simptome de tip SMA) pacienți care poartă o mutație SMN1 cu două alelice și două copii SMN2 [57, 58, 195, 198]. START a fost un studiu deschis cu 15 sugari SMA de tip 1 înrolați în două cohorte.

Sugarii din copac au primit o doză mică de Onasemnogene abeparvovec (6,7 × 1013 mg/kg). Toți pacienții din cohorta (n=15) erau încă în viață fără ventilație permanentă la vârsta de 20 de luni. În cohorta cu doze mari (12 pacienți, 1,1 × 1014 mg/kg), a devenit detectabilă o creștere față de valoarea inițială de 9,8 puncte la 1 lună și 15,4 puncte la 3 luni în scorul CHOP INTEND. În plus, 11 dintre pacienții cu doze mari au stat neasistați, 9 s-au răsturnat, 11 s-au hrănit pe cale orală și au putut vorbi și 2 au mers independent.

Niveluri crescute ale aminotransferazei au apărut la 4 pacienți care au fost tratați cu prednisolon [195]. Studiul STR1VE-US a fost un studiu de fază 3, deschis, cu doză unică. Pacienții cu SMA cu mutații bialelice SMN1 (deleție sau mutații punctuale) și una până la două copii SMN2 au fost mai tineri de 6 luni și simptomatici.

Ei au primit o singură doză intravenoasă de Onasemnogene abeparvovec de 1,1 × 1014 vg/kg greutate corporală timp de 30-60 min. Monitorizarea pacienților 22SMA a fost programată inițial o dată pe săptămână și după 4 săptămâni o dată pe lună. Toți pacienții au putut sta independent timp de 30 de secunde. 20 de pacienți nu au beneficiat de ventilație permanentă.

Toți, cu excepția unuia dintre cei 12 pacienți din cohorta cu doze mari, au obținut repere motorii semnificative, cum ar fi șederea neasistată și creșteri incrementale în serie ale scorului CHOP INTEND de 50-60 de puncte[57, 58]. Pe baza datelor care au fost colectate în aceste studii, este de așteptat un efect benefic de lungă durată al Onasemnogene abeparvovec asupra funcției motorii.

Efectele adverse au fost bronșiolita, pneumonia și detresa respiratorie. Doar doi pacienți au prezentat daminotransferaze crescute. Mecanismele răspunsului imun și mai ales hepatic observate în aceste studii clinice nu sunt încă pe deplin înțelese. Un pacient a dezvoltat semne de hidrocefalie pentru care mecanismul este neclar.

Rezultatele CHOP INTEND au prezentat beneficii timpurii și rapide. Pacienții au fost capabili să prospere și să înghită eficient fără nicio patologie cardiacă la sfârșitul studiului [57, 58].

Un alt studiu clinic cu Onasemnogeneabeparvovec este în desfășurare ca un studiu deschis de fază 1-2 cu administrare intratecală la pacienții cu SMA de tip 2 (6 luni până la 60 de luni) cu trei copii SMN2 (STRONG, NCT03381729). Studiul STRONG a arătat un câștig susținut în reperele motorii și siguranța tratamentului [90].

Administrarea intratecală ar putea evita potențialele reacții imunologice la pacienții care au fost preexpuși la virus înainte de terapie. Când un individ este expus la infecții endogene cu AAV, poate fi inițiat un răspuns imun. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 la testele lor de screening inițial. 5,6% au prezentat titruri crescute la screening-ul final și au fost excluși de la administrarea Onasemnogene abeparvovec în studiile clinice.

Prin urmare, majoritatea sugarilor SMA ar trebui să beneficieze de administrarea Onasemnogeneabeparvovec atunci când este administrat intratecal [57,58]. A fost inițiat un alt studiu de fază 3 cu administrare intravenoasă la pacienții cu SMA de tip 1 sau 2 presimptomatici cu două sau trei copii ale SMN2 (SPR1NT, NCT03505099). Datele preliminare sugerează că Onasemnogene abeparvovec este bine tolerat atunci când este aplicat la concentrații în coapsă (6,0 × 1013 mg/kg).

Două studii de urmărire pe termen lung (LTFU) sunt monitorizate în prezent până în decembrie 2033 și 2035. LT-001/NCT03421977 este studiul de siguranță de urmărire a 13 pacienți cu SMA de tip 1 din AVXS-101-CL{{10} } (2017–2033), în timp ce LT-002/NCT04042025 (2020–2035) înrolează încă pacienți din STRONG, STR1VE și SPR1NT.

Toate studiile clinice ale Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ de-a lungul timpului lor sunt rezumate în Fig. 3.

Considerații temporale pentru terapiile SMA

Creșterea cantității de proteină SMN în neuroni și alte tipuri de celule nu numai că are avantaje, ci și riscuri. Nivelurile de expresie ale SMN sunt foarte controlate în timpul dezvoltării normale și nu pot fi ajustate prin abordarea terapiei genice. Observațiile din modelele de șoarece susțin că supraexpresia virală ar putea avea efecte secundare adverse pe termen lung prin interferența cu mecanismele complexe de procesare a ARN.

Într-un studiu recent, s-a raportat că supraexprimarea pe termen lung a AAV9-SMN1 induce pierderea dependentă de doză a sinapselor proprioceptive și neurodegenerare în modelele SMAmouse asociate cu pierderea jaloanelor motorii deja atinse [301]. AAV9-SMN1 duce la agregarea citoplasmatică a SMN în neuroni care corespunde unei biogeneze afectate snRNP și anomalii de transcripție pe scară largă în neuronii DRG [301].

Aceste observații indică faptul că ținte terapeutice suplimentare, altele decât genele SMN1 și SMN2, ar trebui evaluate și luate în considerare (vezi mai jos tratamentele non-SMN). Pentru un tratament de succes pe termen lung al SMA, pare important să înțelegem intervalele de timp în care proteina SMN este necesară pentru a preveni dezvoltarea bolii și care tipuri de celule și organe au nevoie de SMN la ce perioade pentru o homeostazie adecvată.

Deficiența de SMN este letală embrionară și SMA se dezvoltă în copilăria timpurie sau chiar prenatal în fereastra de timp critică când sinapsele neuromusculare sunt întărite și devin mature. Constituirea proteinei SMN2 printr-o abordare ASO în perioada postnatală timpurie într-un model de șoarece SMA sever (P 1-4) a fost eficientă în prevenirea apariției bolii.

Rata de supraviețuire a șoarecilor SMA tratați a fost prelungită până la vârsta de 250 de zile [127], ceea ce corespunde unei creșteri de 16-ori. Începerea creșterii SMN la 10 zile după naștere nu a oferit niciun beneficiu. În mod surprinzător, fenotipul bolii este reversibil în formele SMA mai ușoare. Într-un model de șoarece SMA intermediar, tratamentul post-simptomatic non-SMN a avut efecte benefice [86].

Cu toate acestea, întârzierea tratamentului cu doar una sau câteva zile la șoarecii cu SMA de tip 1 severă după apariția simptomelor a scăzut semnificativ beneficiul [93, 249] asupra pierderii motoneuronilor, iar modificările morfologice ale plăcilor terminale neuromusculare au rămas [183]. Deficitele de proteine ​​SMN afectează mai întâi capătul distal al unității motorii [156, 208, 255]. Prin urmare, fereastra de timp optimă pentru restabilirea proteinei SMN în cazuri severe depinde de nivelul de maturare a plăcilor terminale neuromusculare [147].

Studiile cu modele de șoarece de SMA indică faptul că efectul clinic optim în cazurile severe depinde de aplicațiile postnatale timpurii. Acest lucru a fost demonstrat și pentru modelele de abordări terapeutice independente de SMN [291]. În două studii clinice cu pacienți, au fost făcute observații similare.

Începerea tratamentului pre-simptomatic la bebeluși cu două sau trei copii SMN2 a avut efecte semnificativ mai puternice decât începerea terapiei atunci când au apărut deja primele simptome. Când tratamentul cu Nusinersen/Spinraza™ este inițiat la mai puțin de 2 luni de viață, iar după o medie de 2,9 ani de tratament, 100% dintre copii ar putea atinge punctul de hotar al stării pe scaun în mod independent. În plus, 88% dintre pacienți ar putea merge și independent [59].

În schimb, efectele terapiei au apărut semnificativ reduse în studiul de fază 3 cu Nusinersen/Spinraza™, unde terapia a fost inițiată după debutul simptomelor la copiii cu 2 copii ale SMN2. Tratamentul postsimptomatic a dus la o mortalitate redusă, dar numai 51% dintre pacienți au prezentat o îmbunătățire a funcției motorii și doar 8% au fost capabili să stea independent la 13 luni după debutul terapiei [89].

În concluzie, o întârziere a SMNelevației cu câteva săptămâni până la 5 luni poate reduce substanțial atingerea etapelor motorii. Prin urmare, pare important ca terapia la copiii cu SMA să înceapă imediat după diagnostic. Aceste observații oferă, de asemenea, un argument puternic pentru screening-ul sistematic al nou-născuților, pentru a detecta cazurile pre-simptomatice și simptomatice precoce.

Înainte ca simptomele să apară și să înceapă degenerarea ireversibilă a motoneuronilor, bebelușii identificați prin screening-ul nou-născuților trebuie îndrumați imediat la terapie. Când nivelurile SMN sunt foarte scăzute, motoneuronii își pierd funcția într-un interval de timp scurt și progresează către o etapă în care restaurarea ar putea fi limitată, iar fereastra de timp pentru restabilirea cu succes a funcției motoneuronilor și/sau regenerarea celulară ar putea fi ratată.

Cheltuielile pentru o aplicație Spinraza™ în primul an se ridică la aproximativ 400 USD,000–500,000 (sau 400 EUR,000–500,000). În total, se calculează 250,000–300,000 (sau 250,000–300,000) pe an pentru durata de viață a unui pacient.

O singură aplicare a Zolgensma™ costă 2 milioane USD. În scurt timp, un număr tot mai mare de strategii terapeutice țintite pe gene sunt de așteptat să fie aprobate de FDA și EMA. Costurile pentru astfel de terapii ar putea deveni problematice pentru furnizorii de servicii medicale.

For more information:1950477648nn@gmail.com