Oboseala în bolile inflamatorii intestinale Reaserch

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSTRACT

Obosealăeste un simptom împovărător, multidimensional și multifactorial, care este asociat cu o gamă largă de boli cronice, care apar în mod specific la aproape 50% dintre pacienții cu boală inflamatorie intestinală (IBD). Deși obișnuit, având în vedere natura sa subiectivă, medicii adesea nu recunosc și tratează insuficient acest simptom debilitant. Există multiple etiologii care pot contribui la oboseală la pacienții cu IBD, inclusiv activitatea bolii, anemie, medicamente, simptome psihosomatice și modificări ale axei intestin-creier. Themanagementul oboseliiîn IBD poate fi o provocare, deoarece de multe ori are mai multe fațete. În această revizuire, rezumăm instrumentele disponibile pentru diagnosticarea și măsurarea oboselii, discutăm etiologiile și facem recomandări pentru gestionarea acestora. Identificăm lacune de cunoștințe pentru evaluarea și tratamentul oboselii și propunem un algoritm care să-i ajute pe medici în evaluarea și gestionarea oboselii în această populație unică. Cu toate acestea, cercetările viitoare sunt necesare pentru a aborda mai multe domenii ale deficitelor de cunoștințe și pentru a îmbunătăți gestionarea oboselii în IBD.

Cuvinte cheie:Anemie; Boala Crohn; Activitatea bolii; Oboseală; boli inflamatorii intestinale; Colită ulcerativă

INTRODUCERE

Obosealăimplică lipsă de energie sau epuizare disproporționată cu efortul fizic, cu limitarea activităților zilnice și care nu este ameliorată prin odihnă [1]. Oboseala este asociată cu multe afecțiuni inflamatorii cronice, cum ar fi boala inflamatorie intestinală (IBD), artrita reumatoidă și scleroza multiplă și duce la un impact negativ asupra calității vieții (QoL). Deși obișnuită, oboseala este adesea subrecunoscută și netratată în populația cu IBD, afectând în detriment calitatea vieții pacienților. Furnizorii de asistență medicală și-au exprimat frustrarea în abordarea acestei plângeri din cauza unei lacune percepute în cunoștințe pentru a o aborda în mod eficient [2]. Oboseala este de două ori mai frecventă la pacienții cu IBD decât la martorii sănătoși [3]. Apare la până la 50 la sută dintre pacienții cu IBD la diagnostic și este mai frecventă în boala Crohn (BC) (48–62 la sută) decât în ​​colita ulceroasă (CU) (42–47 la sută) [4]. Mai multe studii au arătat că oboseala este asociată cu severitatea bolii [5, 6]. Un studiu transversal cu un singur centru a arătat că oboseala are o relație inversă cu remisiunea clinică și endoscopică și că remisiunea profundă are rate mai scăzute de plângeri de oboseală comparativ cu remisiunea clinică numai [7]. Într-un alt studiu transversal pe 247 de pacienți cu IBD, lipsa de energie a fost cel mai împovărător simptom, mai mult decât tulburările gastrointestinale, cum ar fi diareea [8].Obosealăapare la pacienții cu IBD de toate vârstele și de ambele sexe, deși unele studii sugerează o povară mai mare la femei [9]. De asemenea, este asociată cu o lipsă de educație dincolo de școala primară, cu programul de lucru cu fracțiune de normă și cu alte afecțiuni comorbide [10]. Factorii de risc, pe lângă IBD, stau la baza suferinței psihologice, tulburărilor de somn și anemia [5, 6]. După cum era de așteptat, oboseala este asociată cu un impact negativ asupra calității de vie și a funcționării, indiferent de activitatea bolii [11-13]. Într-un studiu prospectiv pe 440 de pacienți, a fost observată o scădere a productivității muncii, adică prezentism, la 62,9% dintre pacienții cu IBD și 27,3% dintre martori (p=0,004). Au existat, de asemenea, costuri medicale indirecte mai mari la pacienții cu IBD decât la controlul (17.766 USD pe an față de 9179 USD pe an, respectiv, p \ 0,03) [14]. Un alt studiu a coroborat această asociere a oboselii cu prezentismul și afectarea generală a activității la pacienții cu IBD, artrită reumatoidă și scleroză multiplă după controlul factorilor socio-demografici, a deteriorării cognitive și a dizabilității [15]. Această revizuire rezumă literatura actuală privind oboseala în IBD, cu accent pe principalele etiologii ale oboselii în IBD, în special inflamație, anemie, deficiențe de micronutrienți, medicamente, axa intestin-creier și tulburări psihologice (Tabelul 1). Propunem o abordare sistematică a evaluării şimanagementul oboseliila pacientii cu IBD. Acest articol se bazează pe studii efectuate anterior și nu conține studii cu participanți umani sau animale efectuate de niciunul dintre autori.

Tabelul 1: Etiologiile oboselii

EVALUAREA OBOSELII

Cândobosealăeste un simptom pernicios, pacientul îl va raporta în general medicului. Cu toate acestea, poate fi incipient devreme și rămâne nerecunoscut. Deși lipsesc datele, un pas inițial important în evaluare ar fi depistarea de rutină a oboselii, întrebând pur și simplu pacientul dacă se simte sau s-a simțit recent obosit. Mai multe scale, dezvoltate pentru a evalua oboseala în bolile cronice, sunt disponibile pentru pacienții cu IBD, așa cum este rezumat în Fig.1. Inventarul multidimensional de oboseală (MFI), un 20-chestionar cu articole, măsoară oboseala în cinci dimensiuni, și anume generală, fizică, motivație, activitate și mentală [16]. IMF-20 este în specialutil deoarece poate fi folosit pentru a evalua receptivitatea la schimbare după intervenții terapeutice. Această scală, deși folosită frecvent pentru a măsura oboseala în IBD, nu a fost validată în IBD [2]. În mod similar, scala de evaluare multidimensională a oboselii (MAF), dezvoltată pentru a studia pacienții cu poliartrită reumatoidă, are 16 itemi pentru a măsura oboseala în patru dimensiuni, și anume severitatea, suferința, gradul de interferență cu activitățile vieții de zi cu zi și momentul oboselii.17]. Evaluarea funcțională a terapiei bolilor cronice-oboseală (FACIT-F) este o 13-subscală de întrebări a Sistemului de măsurare a evaluării funcționale a terapiei bolilor cronice (FACIT) care se concentrează pe oboseala generală, dar nu ia în considerare , mentală și activitate la fel ca IMF. Cu toate acestea, FACIT-F este validat pentru a măsura oboseala în bolile cronice, inclusiv IBD, cu o bună consistență internă, reproductibilitate și sensibilitate [18]. În Chestionarul de oboseală (FQ), pacienții se evaluează între {{0}} și 3; 0 și 3 indicând mai bine decât de obicei și, respectiv, mult mai rău decât de obicei, pentru fiecare dintre cei 11 itemi referitoare la oboseala fizică și psihică [19]. Scala de autoevaluare a pacientului cu IBD-oboseală (IBD-F) evaluează frecvența și severitatea oboselii, precum și experiența pacientului. Această scară are o fiabilitate bună [2] precum și corelarea cu scalele IMF și MAF [20]. Există o lipsă de consens cu privire la scara care este cea mai bună de utilizat pentru a măsura oboseala în populația IBD [21]. Dintre scalele menționate, IBD-F este singura scală specifică pacienților cu IBD. Studiile au arătat că IBD-F se corelează cu instrumentele MFI și MAF. Pacienții cu IBD preferă să folosească scala IBD-F [2]. Lipsa unor scale uniforme de oboseală în cercetarea IBD limitează capacitatea noastră de a face comparații și generalizări. În plus, întrebări despre oboseală există printre domeniile măsurate evaluate prin instrumente de evaluare a calității de vie, cum ar fi chestionarul IBD (IBDQ) [22] și studiul privind rezultatele medicale 36-articolul Sondaj de sănătate pe scurt (SF-36) [23]. Aceste instrumente privind rezultatele raportate de pacient (PRO) au făcut parte din îndrumările FDA pentru industrie cu privire la măsurătorile rezultatelor recomandate în studiile clinice ale IBD din 2016.24]. În mod similar, EuroQol-5D (EQ-5D) este un instrument 5-articol pentru a determina QoL și este validat pentru utilizare în IBD [25]. Cu toate acestea, întrebările despre oboseală reprezintă doar 1 din 32 de întrebări în IBDQ și 4 din 36 de întrebări în SF-36 [23]. Deoarece studiile raportează o îmbunătățire generală a scorurilor sau listează rezultatele domeniilor (adică, vitalitatea) mai degrabă decât oboseala în mod specific, este dificil să se ajungă la concluzii cu privire la rezolvarea simptomelor de oboseală pe baza datelor publicate. Aceste instrumente sunt utilizate în principal în studiile de cercetare clinică pentru evaluarea QoL și nu sunt comune în practica clinică de rutină.

Fig. 1Chestionare validate pentru evaluarea oboselii în IBD

OBOSEA ÎN IBD: ETIOLOGII ȘI MANAGEMENT

Stare proinflamatoare

Este bine cunoscut faptul că oboseala apare în bolile inflamatorii cronice, cum ar fi scleroza multiplă (SM) și lupusul eritematos sistemic (LES). În mod similar, apare la pacienții cu cancer [26, 27]. Se presupune că oboseala este mediată de citokinele inflamatorii [28] și de un sistem imunitar Th1-activat [29], în principal prin axa creier-intestin. Axa creier-intestin este calea bidirecțională dintre sistemul nervos central și enteric, mediată de axa HPA. Citokinele proinflamatorii, ca răspuns la stresul de mediu sau clinic, activează axa HPA prin secreții de factor de eliberare a corticotropinei (CRF) din hipotalamus. CRF stimulează apoi hormonul adrenocorticotrop (ACTH) din glanda pituitară, care apoi stimulează eliberarea de cortizol, un hormon de stres, din glanda suprarenală [30]. Cortizolul are efecte sistemice și poate afecta creierul, ducând la oboseală [30].

Mai multe studii au arătat că oboseala este asociată cu IBD activă clinic. Într-un studiu transversal cu un singur centru, s-a descoperit că 48,7% dintre cei 187 de pacienți cu IBD sufereau de oboseală. După ajustarea pentru vârstă și sex, oboseala a fost invers asociată cu remisiunea clinică și endoscopică, dar nu și histologică [7]. Într-un studiu mai amplu al cohortei de boli inflamatorii intestinale din sud-estul Norvegiei (IBSEN), dintre cei 440 pacienți cu IBD care au avut boala de cel puțin 20 ani și au finalizat FQ, cei cu boală activă clinic au avut scoruri de oboseală mai mari decât cei cu boală inactivă (UC 17,1 versus 12,4, p \{24}},001 și CD 17,5 față de 13,3, p \ 0,001) [6]. Într-un studiu al pacienților cu IBD în remisie clinică, numărul de celule T de memorie și neutrofile a fost semnificativ mai mare (p=0,005 și, respectiv, 0,033), în timp ce cel al monocitelor a fost mai mic (p=0 .011) la cei cu oboseală (n=55) în comparație cu cei fără oboseală (n=29), măsurat de scala CIS-oboseală. În plus, nivelurile de citokine inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNFa), interferonul-c (IFNc), interleukina-12 (IL{-12) și IL{-10 au fost semnificativ mai mari și IL-6 mai mici, sugerând diferențe în activitatea imunologică între cele două grupuri [29]. În plus, datele longitudinale de peste 2 ani din cohorta Mani Toba IBD (n=312) au arătat că oboseala a fost puternic asociată cu inflamația [5]. Într-un studiu pe 67 de copii cu IBD, cei din cel mai scăzut cuartil al scorului z al factorului de creștere asemănător insulinei I (IGF-1) au avut oboseală semnificativ mai mare (p=0,02), precum și niveluri mai ridicate. de IL-10, IL{- 17A, IL{-6 și IFNc [31] implicând căi inflamatorii în patogeneza oboselii. Cu toate acestea, aceste studii nu au determinat remisiunea endoscopică sau biochimică, ceea ce face dificilă determinarea cu precizie a sarcinii inflamatorii subiacente legate de IBD. Într-un studiu (n=288), în care oboseala a fost evaluată în timpul bolii active și în timpul remisiunii profunde, cei aflați în remisiune profundă nu au avut nicio diferență semnificativă în ceea ce privește markerii imuni, adică calprotectina, proteina C reactivă (CRP), IL -17A, IL-6, IL{-1b, IL{-10, IL{- 8, TNFa, IL{-13, IFN, IL{{ 59}} și IL-12, între cei cu oboseală și cei fără oboseală [9]. Astfel, în boala de repaus, inflamația poate să nu aibă un rol semnificativ în patogeneza oboselii. Cu toate acestea, IBD activă cu citokine crescute, cum ar fi TNFa și IFNc, precum și calprotectina fecală crescută, se corelează cu severitatea oboselii [5, 6, 9, 29, 32-34].

Inflamația este asociată cu o stare catabolică mai mare și cu o creștere a consumului de energie în repaus, ceea ce ar putea contribui la oboseală. Într-un studiu pe 75 de pacienți adulți cu BC, cei cu boală activă au avut cheltuieli energetice de repaus (REE) mai mari decât cei aflați în remisie (28,8 ± 5,4 vs 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0 .001) [35] ]. În plus, citokinele proinflamatorii pot duce la anorexie și la o scădere a aportului caloric [36], dereglarea axei HPA [37] și pot promova anxietatea și simptomele depresive prin axa intestin-creier la persoanele susceptibile [38], ceea ce ar putea fi percepută ca oboseală.

În timp ce majoritatea studiilor observă o asociere între inflamație și oboseală, există o eterogenitate între studiile publicate. Într-un studiu realizat de Villoria și colab., la 202 de pacienți cu IBD în remisie clinică, nu a existat nicio corelație între nivelurile CRP, IL-5, IL-8 și IL{-12 și oboseală. scoruri, deși oboseala a fost predominantă în 54 la sută din cohortă. Cu toate acestea, în acest studiu, inflamația endoscopică și calprotectina nu au fost furnizate. CRP medie în toate cele trei grupuri (niciuna, oboseală ușoară și severă) a fost normală și cu o abatere standard mare [39]. Un al doilea studiu prospectiv pe 544 de pacienți cu IBD a constatat că oboseala a fost asociată cu anxietatea, depresia și tulburările de somn, dar nu este asociată cu activitatea bolii. Acest studiu, totuși, a definit boala activă în CD ca un scor indice Harvey-Brad Shaw mai mare de 4 puncte. Acest sistem de notare se bazează pe factori precum durerea abdominală, masa abdominală și complicații precum artralgia. Nu ține cont de măsuri obiective ale bolilor active, precum CRP, calprotectina fecală, markerii endoscopici, ai inflamației [40].

Controlul inflamației

Terapia IBD și controlul inflamației sunt asociate în mod constant cu îmbunătățirea oboselii. În analizele post-hoc ale diferitelor studii randomizate, tratamentul CD cu infliximab, adalimumab, certolizumab sau ustekinumab în comparație cu placebo este asociat cu ameliorarea oboselii, măsurată prin IBDQ, SF-36, EQ-5D și FACIT [41–44] și, în mod similar, la pacienții cu CU, după tratament cu infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab sau tofacitinib [45–49]. S-a observat o îmbunătățire a oboselii și la pacienții cu CU care au fost tratați cu terapii non-biologice, cum ar fi imunomodulatorii și 5-aminosalicilații (ASA) [50]. Vindecarea mucoasei este asociată cu ameliorarea oboselii [51]. Prin urmare, pacienții cu simptome de oboseală în curs de desfășurare în remisie clinică, dar nu remisie endoscopică, pot beneficia și de terapie titrată la această țintă. Recent, consumul de Cannabis sativa în rândul pacienților cu IBD a devenit, de asemenea, mai răspândit odată cu legalizarea sau dezincriminarea la nivel de stat [52]. Există cel puțin 70 de canabinoizi cunoscuți, care sunt ingredientele active ale plantei și acționează asupra sistemului endocanabinoid (ECS) [53]. ECS are un rol în tot tractul gastrointestinal, reglând aportul alimentar, greața și vărsăturile, secreția gastrică, motilitatea, inflamația intestinală și proliferarea celulară [54]. Canabisul a îmbunătățit simptomele legate de IBD, cum ar fi durerea abdominală, diareea și anorexia [55, 56]. Un studiu care a evaluat canabidiolul în tratamentul simptomatic al CU a constatat că oboseala a fost un efect secundar frecvent [57]. Niciun studiu nu a evaluat efectul canabisului sau al derivaților de canabis asupra oboselii în rândul pacienților cu IBD.

Anemie

Anemia apare la până la 20% dintre pacienții ambulatori și până la 68% dintre pacienții spitalizați cu IBD [34, 58] și este o cauză importantă a oboselii. Anemia cu deficit de fier (IDA) este cea mai frecventă anemie în IBD și poate fi cauzată de sângerări gastrointestinale cronice și scăderea aportului nutrițional [59]. Inflamația continuă, ulcerele mucoase și pseudopolipii fragili din punct de vedere mucoasei pot duce la IDA. Deficiența de fier, fără anemie evidentă, nu a fost asociată cu oboseala în cohorta Manitoba de 280 de pacienți [60]. Deficiența de vitamina B12 și folat poate fi, de asemenea, legată de slăbiciune și oboseală [59]. Deficiența de folat și anemie macrocitară rezultată pot apărea în contextul utilizării metotrexatului (MTX) sau al malabsorbției [61]. Deficiența de B12 și anemie macrocitară care rezultă pot apărea la pacienții cu ileită, rezecție ileală [62] sau supra-creștere bacteriană intestinală subțire (SIBO) [63]. Anemia de inflamație cronică poate apărea la cei cu inflamație în curs de desfășurare și afectarea absorbției și metabolismului fierului. Hemoliza poate apărea ca o complicație rară a IBD, precum și în asociere cu terapiile IBD, cum ar fi sulfasalazina și 5-aminosalicilații [64, 65]. În plus, anemia, ca componentă a supresiei măduvei osoase, este asociată cu utilizarea azatioprinei (AZA) și a 6-mercaptopurinei (6-MP), în special la cei cu deficit de tiopurină S-metil transferază (TPMT) sau nivel intermediar. [66].

Managementul anemiei

Numărul complet de celule sanguine (CBC), feritina și măsurarea CRP sunt recomandate la fiecare 3 luni la pacienții cu boală activă și la fiecare 6-12 luni pentru cei aflați în remisie. Măsurătorile de acid folic și vitamina B12 sunt recomandate anual sau în contextul macrocitozei, conform Organizației Europene pentru Crohn și Colită [67]. Evaluarea activității TPMT înainte de și măsurarea de rutină a numărului de celule în timpul terapiei imunomodulatoare este, de asemenea, recomandată [68]. Analiza de bază a anemiei include indici de celule roșii din sânge, numărul de reticulocite, feritina serică, saturația transferinei și măsurarea CRP [67]. Evaluarea ulterioară se efectuează, în general, cu consultarea unui hematolog, dacă există vreo confuzie cu privire la etiologia anemiei. Tratamentul precoce și agresiv al deficitului de fier cu fier parenteral sau oral este recomandat pentru a îmbunătăți rezultatele IBD. Prima este recomandată la cei cu IBD activă pentru a maximiza biodisponibilitatea sistemică și pentru a evita riscul de toxicitate gastrointestinală cu fier oral [69]. Într-un studiu pe 543 de pacienți, s-a descoperit că dintre diferitele preparate parenterale de fier disponibile, carboximaltoza ferică este cea mai eficientă și sigură, cu o rată de răspuns de 79 la sută și cu o rată a evenimentelor adverse de 12.{11}} la sută , și un eveniment advers grav (embolie pulmonară) [70]. Fierul oral este de preferat la pacientii motivati ​​cu boala inactiva. Abordarea de la tratare la țintă poate fi utilă pentru gestionarea pe termen lung a deficienței de fier, ceea ce înseamnă că tratamentul cu fier ar trebui continuat cu scopul normalizării markerilor predeterminați, cum ar fi feritina și saturația cu fier [71]. Vitamina B12 și acidul folic ar trebui să fie suplimentate dacă sunt descoperite magazine până mai jos. Suplimentarea cu folat de 1 mg/zi este doza recomandată. Folatul este recomandat și la pacienții care iau metotrexat sau sulfasalazină și o componentă comună a vitaminelor prenatale, deși doza este mai mică la 400 lg/zi [72, 73]. Doza recomandată de B12 dacă este prezentă deficiență este mai mare de 1000 lg zilnic pe cale orală [72]. Cu toate acestea, metoda optimă pentru suplimentarea cu vitamina B12 este injecțiile parenterale la cei cărora li s-a rezecat mai mult de 60 cm de ileon sau au inflamație ileală legată de CD care are ca rezultat perturbarea absorbției ileale de B12; B12 1000 lg IM lunar este recomandat pentru profilaxie [74].

Alte deficiențe de micronutrienți

Deficiența de macro și micronutrienți poate apărea la pacienții cu IBD ca urmare a mai multor factori, inclusiv malabsorbție, diaree, restricții alimentare autoimpuse sau o stare catabolică și poate duce la oboseală [75]. Dietele restrictive prezintă riscul apariției deficiențelor nutriționale [76], de exemplu, alimentele fără gluten pot avea deficit de calciu, fier, niacină și tiamină, dacă nu sunt fortificate [77]. Pacienții cu IBD au un aport inadecvat de calciu, folați și alimente care conțin fier [78]. Deficiențele de vitamina B6, vitamina B12, folat, feritină și zinc au fost toate legate de creșterea activității bolii, în timp ce deficiențe de vitamina D au fost găsite atât la pacienții activi, cât și la cei aflați în remisiune clinică [32, 78]. Cu toate acestea, s-a demonstrat că deficitul de vitamina D nu are nicio asociere semnificativă cu IBD la pacienții cu oboseală [79]. Testarea și înlocuirea nutrienților deficitari și asigurarea unei diete nutriționale pline, în general în colaborare cu un dietetician cu experiență, ar putea îmbunătăți simptomele, deși datele sunt limitate [32].

Medicamente concomitente

Mai rar, oboseala poate fi un efect advers direct legat de medicație, de exemplu, din cauza AZA, 6-MP sau MTX, mai degrabă decât ca un mecanism secundar de suprimare a măduvei osoase [32]. Într-o serie de cazuri de cinci pacienți cu IBD, întreruperea 6-MP a fost asociată cu ameliorarea oboselii [80]. În plus, vedolizumab și infliximab includ oboseala ca efect secundar potențial, care apare la 6% și, respectiv, 9% dintre pacienți. În timp ce steroizii controlează rapid inflamația și sunt asociați cu o creștere a energiei și chiar cu insomnie, utilizarea pe termen lung poate provoca miopatie și oboseală. Dimpotrivă, insuficiența suprarenală, manifestată prin oboseală severă, poate apărea cu reducerea rapidă a steroizilor [81] și ar justifica confirmarea prin măsurarea cortizolului și a ACTH dimineața devreme. Minderhoud și colab. nu a găsit nicio relație între oboseală și insuficiența suprarenală detectabilă clinic într-un grup de 80 de pacienți bine descriși cu IBD [82]. Va necesita studii de putere mai mare pentru a elucida dacă există o corelație între oboseală și insuficiența suprarenală la această populație, sugerând că această cale de investigare ar trebui să fie limitată la cei cu doze mari și expunere prelungită la steroizi. Alte medicamente, cum ar fi antidepresivele și narcoticele, prescrise mai frecvent pacienților cu IBD decât populației generale, pot fi asociate cu letargie și somnolență [83]. De fapt, consumul de narcotice a fost asociat cu o povară semnificativ mai mare a oboselii la pacienții cu IBD [84]. Consumul de canabis, în special de către pacienții tineri cu IBD, este asociat cu simptome depresive [85], precum și cu un sindrom motivațional, care poate fi interpretat ca oboseală.

Reconcilierea medicamentelor

Microbiomul intestinal alterat și impactul său asupra axei intestin-creier

IBD este asociată cu disbioză și o scădere a diversității microbiomului intestinal, în comparație cu martorii sănătoși. La pacienții cu IBD, există o compoziție funcțională scăzută a bacteriilor și Faecalibacterium prausnitzii și o abundență crescută de Escherichia coli enteroagregativă (EAEC) printre multe alte modificări ale diversității a/b. Permeabilitatea intestinală crescută din cauza inflamației permite conținutului, cum ar fi bacteriile și metaboliții bacterieni, să treacă prin barierele epiteliale în circulația sistemică [86]. Acestea pot acționa pentru a incita sistemul imunitar al gazdei, ducând la inflamație sistemică. Citokinele inflamatorii cresc permeabilitatea axei sânge-creier, care poate juca un rol în percepția crescută a simptomelor de oboseală. Dovezile care susțin această ipoteză provin din studiile efectuate pe pacienți cu sindrom de oboseală cronică (SFC). Cei cu CFS au o diversitate bacteriană scăzută în scaun, similar celor cu IBD [87]. Mai recent, Borren et al. a corelat o abundență redusă de Faecalibacterium spp. la pacienții cu IBD cu oboseală mare și a postulat că acest lucru afectează fluxul bidirecțional de semnale între intestin și sistemul nervos central, rezultând oboseală [87]. Interesant este că o revizuire sistematică recentă a arătat că au existat modificări consistente în microbiomul pacienților care au răspuns la agenți biologici, inclusiv infliximab, adalimumab, vedolizumab și ustekinumab. S-a înregistrat o scădere a abundenței Escherichia și Enterococcus spp. și o creștere a genurilor de specii producătoare de acizi grași cu lanț scurt [88]. Strategiile noastre actuale de manipulare microbiană includ antimicrobiene, bacterioterapia fecale și probiotice. Antimicrobienele au întrebări cu privire la siguranța, specificitatea și durabilitatea lor [89]. O revizuire sistematică a studiilor de control randomizate ale probioticelor a găsit doar sprijin pentru o singură formulare (VSL#3) într-o indicație îngustă de prevenire a recidivei UC. Cu toate acestea, această formulare, așa cum a fost studiată inițial, nu mai există sub acea denumire comercială, dar a fost renumită Visibiome [90]. În acest moment, există modificări microbiene asociate cu activitatea bolii și oboseala, dar în prezent, nu există o strategie strict vizată pentru a manipula microbiomul pentru a gestiona oboseala.

Tulburări de somn și oboseală

Tulburările de somn au fost implicate ca fiind cauza agravării simptomelor, inclusiv durerea și oboseala, în bolile inflamatorii cronice. Somnul slab a devenit un domeniu de interes de cercetare, deoarece se crede că este un factor de mediu care este strâns legat de agravarea simptomelor IBD, în special de oboseală [91, 92]. S-a demonstrat că oboseala semnificativă este strâns corelată cu calitatea slabă a somnului și somnolența în timpul zilei [93]. Studiile privind calitatea somnului pe populație estimează că 32% dintre adulți raportează un somn slab. Deficiența de somn este o problemă și mai frecventă în rândul pacienților cu IBD, cu numeroși autori, inclusiv Graff și colab. sugerând că ratele de somn problematic la persoanele cu IBD atât active, cât și inactive sunt mai mari de 50% [5, 32, 84, 93–96].

Pacienții cu IBD raportează somn inadecvat

Studiile de sondaj confirmă prezența preocupărilor legate de somn la pacienții cu IBD. Majoritatea acestor studii au utilizat chestionare validate pentru a evalua calitatea subiectivă a somnului, inclusiv Indicele de calitate a somnului din Pittsburgh (PQSI), Sistemul de informații de măsurare a rezultatelor raportate de pacient (PROMIS), Scala de impact asupra oboselii modificată (MFIS) sau Scala de somnolență Epworth ( ESS). Datele din aceste studii au fost consistente și pacienții cu IBD, indiferent dacă boala a fost inactivă sau activă, au raportat un somn mai slab decât martorii sănătoși [5, 91, 97-104]. Evaluările subiective ale somnului sugerează că există o asociere puternică între IBD și somn. Pacienții cu IBD raportează un somn mai prost decât martorii sănătoși, iar subiecții cu IBD activ raportează un somn mai slab decât cei în remisie. În plus, pacienții cu IBD au scoruri inferioare la calitatea vieții. Într-un studiu caz-control, Ranjbaran și colab. a constatat că subiecții cu IBD au identificat latența prelungită a somnului, fragmentarea crescută, utilizarea mijloacelor de dormit și scăderea energiei ca factori asociați cu un somn general mai slab [91]. Un alt studiu prospectiv de cohortă a coroborat utilizarea mai mare a medicamentelor pentru somn la pacienții cu IBD [100]. Factorii care limitează somnul reparator identificați de subiecții studiului în aceste sondaje includ durerea din cauza bolii active în curs și simptomele nocturne. Alți factori asociați cu somnul deficitar în rândul pacienților cu IBD includ utilizarea de steroizi, narcotice, terapia anti-TNF, fumatul, sexul feminin și depresia [102, 105, 106]. Pacienții cu IBD sunt vulnerabili la creșterea epidemiei de obezitate și sunt, de asemenea, expuși riscului de apnee obstructivă în somn (OSA) [107]. Interesant este un studiu de polisomnografie realizat de Keefer et al. a constatat că 13% dintre pacienții cu IBD aveau OSA [108]. Prevalența OSA este estimată la aproximativ 20% în populația totală [109].

Studii de polisomnografie

În prezent, există date limitate despre somn la pacienții cu IBD prin parametri obiectivi. În literatură, există două studii care utilizează polisomnografia și două studii care utilizează actigrafia încheieturii mâinii. Actigrafia presupune colectarea datelor de la un senzor purtat pe încheietura mâinii nedominante în timpul somnului. Algoritmii bazați pe computer ajută la analiza caracteristicilor somnului [110]. Deși polisomnografia rămâne standardul de aur pentru studiile de somn, actigrafia încheieturii mâinii are unele avantaje deoarece poate fi făcută în mediul acasă al pacientului, este rentabilă, neinvazivă și mai puțin împovărătoare, astfel încât datele pot fi colectate pe o perioadă mai lungă de timp [110]. ]. Keefer și colegii au fost primii care au efectuat un mic studiu prospectiv folosind atât măsuri subiective (PSQI) cât și obiective (PSG) ale tulburărilor de somn la controlul adulților sănătoși, la pacienții cu IBS și la pacienții cu IBD [108]. În compararea PSQI cu PSG, orele de somn auto-raportate au fost semnificativ corelate cu timpul total de somn PSG. Subiecții cu IBD au avut o calitate mai slabă a somnului prin sondajul PQSI, precum și polisomnografie în comparație cu martorii sănătoși. Cu toate acestea, este interesant că pacienții cu IBD nu par să obțină un scor diferit față de pacienții cu IBS în ceea ce privește parametrii obiectivi sau subiectivi ai somnului. Interesant este că toți acești pacienți au avut boala de repaus, ceea ce sugerează că un alt factor ar putea fi responsabil pentru experiența unui somn mai prost.

Bar-Gil Shitrit și colab. de asemenea, au găsit diferențe similare între pacienții cu IBD cu boală inactivă și martori sănătoși într-un studiu polisomnografic [111]. Ei au efectuat polisomnografie peste noapte pe 36 de pacienți cu IBD inactiv și 27 de martori sănătoși. Rezultatele au arătat un procent mai mic de somn cu mișcare rapidă a ochilor (REM) la subiecții cu IBD în comparație cu martorii sănătoși și mai multe evenimente de desaturare a oxigenului care nu sunt legate de OSA. Recent, a existat un mic studiu care a folosit Fitbit Charge HR, un monitor de somn disponibil comercial [106]. Datele din studiile de actigrafie ale încheieturii mâinii la pacienții cu IBD și studiile polisomnografice la pacienții cu IBD s-au dovedit a avea o latență mai lungă a somnului și o eficiență a somnului mai scăzută [97]. În plus, pacienții cu IBD au avut un număr mai mare de treziri pe timp de noapte [95]. Într-un studiu care utilizează Fitbit charge HR, Sofia și colab. a constatat că fragmentarea somnului a fost asociată cu șanse crescute de a avea o boală activă clinic [104].

Știința din spatele IBD și tulburările de somn

Somnul și relația complicată dintre somn și IBD sunt un domeniu de interes de cercetare, deoarece acum se consideră că sunt un factor important de mediu care poate contribui la apariția bolilor. Există dovezi bune despre legătura dintre privarea de somn și activarea sistemului imunitar și capacitatea de a genera un răspuns imun [112]. Într-o meta-analiză a studiilor experimentale privind privarea de somn, tulburările de somn au fost asociate cu creșteri ale CRP și IL-6 [113]. Cele mai mari studii care arată o relație între modelele de somn alterate și tulburările inflamatorii sunt la lucrătorii în schimburi. Într-un studiu, electricienii de sex masculin (OR 1.7) și lucrătorii bărbați din industria alimentară și a băuturilor (OR 1.6) au avut o tendință crescută semnificativă statistic pentru dezvoltarea UC și CD, despre care se credea că este legată de orele neregulate și modelele de somn întrerupte [114]. Pacienții cu IBD cu somn slab au rate crescute de recidivă a bolii, iar scorurile mai scăzute ale calității somnului sunt predictive pentru inflamația histologică subclinica și recidiva bolii la 6 luni [101]. Într-un alt studiu, pacienții cu CD în remisie au avut un risc de două ori mai mare de recidivă a bolii la 6 luni; cu toate acestea, acest lucru nu a fost observat la pacienții cu CU [102]. Anan Radhakrishnan și colab. a constatat, de asemenea, o incidență mai mare a CU la indivizii cu mai puțin de 6 ore de somn sau mai mult de 9 ore de somn [105]. Există date științifice de bază care susțin relația observată dintre privarea de somn și creșterea stărilor inflamatorii. În modelele experimentale de rozătoare cu colită și privarea de somn, privarea de somn a înrăutățit gradul de colită indusă de sulfat de dextran (DSS) la animale [92]. În plus, creșterile de somn ale markerilor pro-inflamatorii (IL-6, TNFa și CRP) ca răspuns la privarea de somn au fost observate în modelele animale și umane [113, 115-118]. În mod interesant, administrarea IL-6 și TNFa la animale a dus la suprimarea REM [119]. La oameni, administrarea de endotoxine a crescut TNFa, nivelurile de IL-6 și somnul și starea de veghe non-REM [120].

Acesta este produsul nostru împotriva oboselii! Click pe poza pentru mai multe informatii!

Tratamentul tulburărilor de somn

Calitatea slabă a somnului și oboseala rezultată în populația IBD au implicații pentru practicieni. Privarea de somn este un factor de risc modificabil și, prin urmare, trebuie să încorporăm evaluările somnului mai de rutină pentru îngrijirea pacienților noștri cu IBD. Aici descriem o strategie susținută de date pentru a aborda această problemă la pacienții noștri. Prin inducerea remisiunii, gastroenterologii pot îmbunătăți semnificativ calitatea somnului. Având în vedere efectul inflamației asupra somnului, este intuitiv că prin scăderea activității bolii se poate obține o îmbunătățire semnificativă a somnului. Pacienții tratați cu vedolizumab și medicamente anti-TNF au arătat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor sondajului de somn cu diaree nocturnă redusă și mai puțină durere abdominală [121]. De asemenea, este important ca medicii să identifice factorii de risc iatrogeni pentru tulburarea somnului și să modifice regimurile de tratament. Intervențiile eficiente includ încetarea consumului de steroizi și narcotice. În plus, având în vedere asocierea dintre calitatea somnului și comorbiditățile psihiatrice, este nevoie de screening pentru aceste afecțiuni și trimiterea pentru tratament [91].

Atunci când calitatea somnului este îngrijorătoare, terapia cognitiv-comportamentală (TCC) pentru somn s-a dovedit a fi eficientă ca intervenție de primă linie și poate avea un rol important în îngrijirea pacienților cu IBD [98]. Educația despre igiena adecvată a somnului este, de asemenea, importantă [122]. Recent, canabisul a generat mult interes ca opțiune pentru controlul simptomelor IBD. În plus, mulți pacienți cu IBD folosesc canabis ca terapie complementară pentru controlul simptomelor [52]. Pacienții cu IBD raportează o îmbunătățire a somnului cu consumul de canabis, deși această concluzie se bazează pe câteva studii mici. Într-un studiu efectuat pe adulți tineri cu IBD, scorurile de activitate ale bolii pentru consumatorii de canabis au fost similare cu cele ale neutilizatorilor; cu toate acestea, a existat un impact pozitiv perceput asupra calității somnului raportat de pacienții cu IBD [123]. Într-un alt studiu controlat cu placebo, consumatorii de canabis IBD au raportat o îmbunătățire semnificativă a somnului [56]. Melatonina, un hormon natural eliberat de glanda pineală ca răspuns la întuneric, arată ceva promițător. Modelele animale arată o oarecare scădere a markerilor inflamatori [124]. Șobolanii care au indus colită au fost tratați ulterior cu melatonină au arătat o îmbunătățire a colitei [125, 126]. Cu toate acestea, având în vedere datele limitate ale studiilor umane, nu recomandăm acest lucru în mod obișnuit pacienților noștri.

CONCLUZIE

În rezumat, oboseala este un simptom comun și subrecunoscut la pacienții cu IBD, care are un impact negativ asupra calității vieții și poate fi o plângere dificilă din punct de vedere clinic de tratat pe deplin. Am rezumat datele pentru a arăta o corelație clară între oboseală și activitatea bolii și că primul pas în gestionarea acestei plângeri este utilizarea terapiei medicale pentru a obține o remisiune profundă. În plus, este clar că și în populația cu activitate a bolii bine controlată, oboseala rămâne o plângere frecventă. Am oferit o abordare algoritmică bazată pe experiența clinică (Fig. 2), de la un singur centru terțiar de referință pentru evaluarea sistematică a oboselii și tratamentul la pacienții cu IBD. Există multe instrumente de evaluare diferite pentru a măsura oboseala, dar majoritatea scalelor au fost dezvoltate la pacienții fără IBD. Definiția oboselii variază pe unele dintre aceste scale, unii referindu-se la ea ca „vitalitate scăzută”, „energie scăzută” și, prin urmare, nu este clar dacă toate aceste studii măsoară același punct final. În absența unei explicații, în ciuda unei evaluări exhaustive în rândul celor aflați în remisie profundă, considerăm că oboseala poate fi considerată o manifestare extra-intestinală a IBD. În prezent, metodologia de raportare a rezultatelor raportate de pacient (PRO) poate ascunde persistența oboselii în ciuda unei îmbunătățiri generale a scorurilor cu tratamente specifice. Va fi nevoie de o cohortă de pacienți cu IBD în remisie profundă și cu plângeri de oboseală pentru a studia impactul intervențiilor enumerate pentru a putea oferi o strategie riguroasă de management al oboselii la pacienții cu IBD.

REFERINȚE

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Oboseala este invers asociată cu remisiunea endoscopică, dar nu histologică la pacienții cu IBD. Reuniunea științifică anuală ACG și cursul postuniversitar. PO511. 27 octombrie 2019.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Povara simptomelor auto-raportate la persoanele cu boală inflamatorie intestinală. J Colita Crohn. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Suferința psihologică, deficiența de fier, boala activă și sexul feminin sunt factori de risc independenți pentru oboseală la pacienții cu colită ulceroasă. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Date normative bazate pe populație pentru scala de oboseală a bolii inflamatorii intestinale - IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Oboseala cronică este asociată cu afectarea calității vieții legate de sănătate în boala inflamatorie intestinală. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Oboseala și calitatea vieții legate de sănătate în boala inflamatorie intestinală: rezultate dintr-un studiu bazat pe populație în Țările de Jos: cohorta IBD-South Limburg. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoega H, Shah SA, et al. Oboseala este foarte asociată cu o calitate slabă a vieții, dizabilități și depresie la pacienții nou diagnosticați cu boală inflamatorie intestinală, independent de activitatea bolii. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Prezentismul în bolile inflamatorii intestinale: o problemă ascunsă cu impact economic semnificativ. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K și colab. Asocierea oboselii, durerii, depresiei și anxietății cu afectarea muncii și a activității în bolile inflamatorii mediate de imun. Plus unu. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Calitățile psihometrice ale inventarului multidimensional de oboseală (MFI) ale unui instrument de evaluare a oboselii. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Corelații de oboseală la adulții în vârstă cu poliartrită reumatoidă. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Validarea evaluării funcționale a oboselii prin terapia bolilor cronice (FACIT-F) la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Dezvoltarea unei scale de oboseală. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, și colab. Evaluarea oboselii în boala inflamatorie intestinală: comparație a trei scale de oboseală. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Revizuire sistematică: oboseală în boala inflamatorie intestinală. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J și colab. Calitatea vieții: o măsură validă și de încredere a eficacității terapeutice în tratamentul bolii inflamatorii intestinale. Grupul de studiu canadian pentru prevenirea recidivelor Crohn. Gastroenterologie. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Development. Manualul utilizatorului pentru SF-36v2 Health Survey. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.Departamentul de Sănătate și Servicii Umane al SUA Centrul de Administrare a Alimentelor și Medicamentelor pentru Evaluare și Cercetare a Medicamentului (CDER). Colita ulceroasă: ghiduri privind criteriile finale ale studiilor clinice pentru industrie.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Accesat la 12 august 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M și colab. Validarea chestionarului EuroQol la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Aspecte neuroendocrine ale sindromului de oboseală cronică. NeuroImunoModulație. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Oboseala și activitatea citokinelor proinflamatorii la supraviețuitorii cancerului de sân. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Citokinele si sindromul de oboseala cronica. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Oboseala la pacienții cu boală inflamatorie intestinală este asociată cu diferențe distincte în parametrii imunitari. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopurine, o cauză nerecunoscută anterior pentru oboseală la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. J Colita Crohn. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Evoluția clinică după tratamentul cu glucocorticoizi la pacienții cu boală inflamatorie intestinală este legată de suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale: un studiu observațional retrospectiv. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Prevalența ridicată a oboselii în boala inflamatorie intestinală repausă nu este legată de insuficiența corticosuprarenală. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Gestionarea durerii în boala inflamatorie intestinală. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Calitatea somnului și psihopatologia coexistentă au un impact semnificativ asupra poverii oboselii la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Efectele variate de vârstă ale frecvenței consumului de canabis și tulburărilor asupra simptomelor de psihoză, depresie și anxietate la adolescenți și adulți. Dependenta. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Efectul microbiotei intestinale asupra sănătății mentale: axa intestin-creier. Clin Pract. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Oboseala în IBD: epidemiologie, fiziopatologie și management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Caracteristicile microbiomilor fecale și ale colonului se asociază cu răspunsurile la terapiile biologice pentru bolile inflamatorii intestinale: o revizuire sistematică. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Manipularea microbiană ca terapie primară pentru boala Crohn. World J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. Comunitatea P&T. ExeGi câștigă o hotărâre judecătorească împotriva VSL#3 *, ordin permanent blochează publicitatea falsă către medici, consumatori. 2019 iunie.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Relevanța anomaliilor de somn pentru afecțiunile inflamatorii cronice. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Privarea de somn agravează inflamația și întârzie recuperarea într-un model de șoarece de colită. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. Un studiu bazat pe populație al oboselii și dificultăților de somn în boala inflamatorie intestinală. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, și colab. Asocieri între cronotip, tulburări de somn și sezonalitate cu oboseală și simptome ale bolii inflamatorii intestinale. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Somnul și activitatea fizică măsurate prin accelerometrie în boala Crohn. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Tulburări de somn și boala inflamatorie intestinală: un potențial declanșator pentru apariția bolii? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Profiluri de melatonine endogene în boala inflamatorie intestinală asimptomatică. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Oboseala și calitatea somnului la pacienții cu boală inflamatorie mediată imun. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Simptome extraintestinale în sindromul colonului iritabil și bolile inflamatorii intestinale: natură, severitate și relație cu simptomele gastrointestinale. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S și colab. Calitatea afectată a somnului în boala Crohn depinde de activitatea bolii. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Evaluarea relației dintre calitatea somnului și activitatea bolii la pacienții cu boli inflamatorii intestinale. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Tulburări de somn și risc de boală activă la pacienții cu boala Crohn și colită ulceroasă. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Proteina C-re activă ridicată este asociată cu o calitate slabă a somnului, independent de simptomele nocturne la pacienții cu boală inflamatorie intestinală. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.