Flavonoide - cadouri naturale pentru a promova sănătatea și longevitatea

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Abstract:Îmbătrânirea mamiferelor este însoțită de atrofia progresivă a țesuturilor și organelor și de acumularea de leziuni aleatorii ale ADN-ului macromolecular, proteinelor și lipidelor. Flavonoidele au efecte antioxidante, antiinflamatorii și neuroprotectoare excelente. Studii recente au arătat că flavonoidele pot întârzia îmbătrânirea și pot prelungi o durată de viață sănătoasă prin eliminarea celulelor senescente, inhibarea fenotipurilor de secreție legate de senescență (SASP) și menținând homeostazia metabolică. Cu toate acestea, doar câteva studii sistematice au descris flavonoidele în tratamentul clinic pentru anti-îmbătrânire, ceea ce trebuie explorat în continuare. Această recenzie evidențiază mai întâi asocierea dintre îmbătrânire și deteriorarea macromoleculară. Apoi, discutăm progresele în rolul moleculelor de flavonoide în prelungirea duratei de sănătate și a duratei de viață a organismelor. Acest studiu poate oferi informații cruciale pentru proiectarea medicamentelor și aplicațiile de dezvoltare și clinice bazate pe flavonoide.

Cuvinte cheie:flavonoide; leziuni macromoleculare; durata de sănătate; îmbătrânire

1. Introducere

Îmbătrânirea este considerată a fi unul dintre factorii de risc pentru bolile cronice responsabile de cea mai mare morbiditate, mortalitate și consum de îngrijire a sănătății la nivel mondial [1,2]. Astfel de boli cronice includ ateroscleroza, bolile cardiovasculare, accidentul vascular cerebral, majoritatea cancerelor, diabetul, insuficiența renală, bolile pulmonare cronice, osteoporoza, artrita, orbirea, demența și bolile neurodegenerative. Îmbătrânirea îi va face pe oameni predispuși la sindromul geriatric și la scăderea imunității și a recuperării fizice. Aceste boli cronice apar adesea la persoanele în vârstă. Prin înțelegerea modului în care îmbătrânirea permite patologia, vor apărea noi terapii pentru mai multe boli cronice, oferind o oportunitate de a extinde durata sănătății umane prin țintirea directă a îmbătrânirii [3]. Prin urmare, găsirea de medicamente anti-îmbătrânire care să îndeplinească siguranța și eficacitatea utilizării pe termen lung a fost întotdeauna o strategie importantă de intervenție în domeniul îmbătrânirii.

Flavonoidele sunt o familie diversă de compuși fenolici naturali care se găsesc în mod obișnuit în fructe, legume, ceai, vin și medicina chineză pe bază de plante[4]. Flavonoidele au un schelet de carbon de bază C6-C{3-C{6 15 compus din două inele aromatice și un inel piran. Compușii flavonoizi sunt împărțiți în șase subclase pe baza structurii lor de carbon și a nivelului de carbon. oxidare, care sunt flavone, flavonoli, flavanone, izoflavone, flavanol și antocianine (Figura 1)[5]. Pe lângă binecunoscuta activitate antioxidantă, flavonoidele au și activități antiinflamatoare, vasodilatatoare, anticoagulante, cardioprotectoare, antidiabetice, de protecție chimică, neuroprotectoare și anti-obezitate [5]. Studii recente au arătat că flavonoidele au și activități adecvate anti-îmbătrânire. S-a observat că combinația de quercetină și dasatinib elimină celulele senescente in vitro, îmbunătățește funcția fizică și crește durata de viață a șoarecilor invivo[6]. Mai interesant, în studiile clinice de fază I la pacienții cu boală renală diabetică [7] și idiopatici. boala pulmonară [8], sa demonstrat că administrarea dasatinibului cu quercetină reduce în mod eficient expresia markerilor de îmbătrânire pl6 și SA- -gal. Mai multe flavonoide, cum ar fi fisetina și luteolina, s-au descoperit, de asemenea, că elimină celulele senescente și au efecte anti-îmbătrânire [9,10]. Cu toate acestea, mecanismul anti-îmbătrânire al flavonoidelor nu este încă pe deplin înțeles și sunt necesare mai multe cercetări pentru a oferi o bază pentru aplicațiile lor clinice la om.

Aici, rezumăm cele mai recente progrese ale cercetării privind flavonoidele cu beneficii anti-îmbătrânire. O atenție deosebită este acordată efectului lor asupra întârzierii acumulării de daune nereparate în celulă prin reducerea daunelor cauzate de macromolecule sau îmbunătățirea reparabilității celulei.flavonoideSe discută și rolul flavonoidelor în aspectele preclinice și clinice. Acest lucru are potențialul de a furniza informațiile necesare pentru proiectarea și dezvoltarea medicamentelor bazate pe acești compuși și utilizarea clinică a agenților anti-îmbătrânire.

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

2. Senescența celulară este determinată de daune nereparate

Deși înțelegerea actuală a îmbătrânirii este încă în stadiile incipiente ale descoperirii genetice, dovezile existente arată că îmbătrânirea umană este determinată de echilibrul proceselor de deteriorare și reparare și este afectată de expunerea mediului și de genetică (Figura 2). Una dintre caracteristicile îmbătrânirii este asocierea acesteia cu afectarea macromoleculară. Atunci când organismul nu poate înlocui celulele în voie sau diluează daunele, se acumulează daune intracelulare, rănind celula gazdă și alte celule, afectând funcția acesteia și conducând în cele din urmă la boli legate de vârstă și îmbătrânire în sine. Cele nouă semne distinctive ale îmbătrânirii au fost rezumate [2] și sunt recunoscute pe scară largă de oamenii de știință în materie de îmbătrânire. Instabilitatea genomică uzura telomerilor, modificările epigenetice și pierderea proteostazei sunt principalele cauze de deteriorare. Cele mai comune tipuri de leziuni macromoleculare sunt lezarea proteinelor ADN și a lipidelor.

2.1.Deteriorarea și repararea ADN-ului

S-a considerat că leziunile ADN-ului sunt un candidat puternic ca cauză principală a îmbătrânirii [11]. Leziunile ADN includ modificări oxidative, rupturi simple și duble catene (DSB) și mutații, atât in vitro, cât și in vivo [12,13]. Multe studii au indicat că acumularea de deteriorare a ADN-ului este asociată cu îmbătrânirea[14,15].utilizări hesperidinăDe asemenea, este stabilit un sistem complet de reparare a ADN-ului pentru a repara deteriorarea ADN-ului în celule. Căile proeminente de reparare a ADN-ului în celulele de mamifere sunt repararea prin excizie a bazei (BER), repararea nepotrivirii (MR), repararea prin excizie a nucleotidelor (NER) și repararea ruperii duble-catenari (DSBR). S-a observat că capacitatea de a repara deteriorarea ADN-ului scade. cu îmbătrânirea[16]. Astfel, deteriorarea ADN-ului nereparată se acumulează în continuare în timpul îmbătrânirii. Deteriorarea ADN-ului nereparată poate cauza instabilitate a genomului și poate induce o cascadă de semnal care duce la senescența sau moartea celulelor și la fenotipurile de îmbătrânire celulară asociate [17,18]. Mai mult de 50 de tulburări de reparare a ADN-ului au fost descrise ca având diferite grade de fenotipuri suprapuse cu îmbătrânirea, cum ar fi neurodegenerarea, cancerul și bolile cardiovasculare [19].

Figura 2. Diagrama principalelor influențe și mecanisme prin care deteriorarea macromoleculară induce îmbătrânirea. Daunele (stres genotoxic, stres oxidativ etc.) în factorii genetici sau de mediu dăunează macromoleculelor (inclusiv ADN-ul, proteinele și lipidele) în timpul procesului de îmbătrânire, determinând acumularea de leziuni intracelulare. În același timp, reparabilitatea în celulă scade odată cu îmbătrânirea, ceea ce provoacă acumularea de daune nereparate în celulă. Daunele acumulate nereparate pot duce la mutații sau aberații cromozomiale, ducând la instabilitatea genomului. Telomerii scurtați sever activează răspunsul la repararea și deteriorarea ADN-ului (DDR) și provoacă senescența celulară. Daunele acumulate nereparate afectează autofagia și ER-UPR și au ca rezultat pierderea stoichiometriei complexului proteic. Disfuncția mitocondrială este determinată de NAD plus deprivarea cauzată de repararea ADN-ului nuclear, defecte de autofagie mitocondrială induse de deteriorarea ADN-ului și modificări ale expresiei ADNmt polimerazei care afectează replicarea ADNmt.cistanche a imperiului pierdutDaunele acumulate nereparate distrug calea de detectare a nutrienților, afectând repararea și transducția semnalului. Deteriorarea acumulată nereparată induce senescența celulară și duce la epuizarea fondului de celule stem prin apoptoză indusă de DDR, senescență, diferențiere prematură și modificări în nișa celulelor stem. Senescența celulară afectează comunicarea de la celulă la celulă prin citokine inflamatorii și semnale de creștere inhibitoare.

cistanche poate anti-imbatranire

2.2.Daune proteice

Diferiți factori interni și externi dăunează în mod constant proteinelor intracelulare. Deteriorarea proteinelor, la rândul său, poate afecta nenumărate căi intracelulare, având în vedere abundența lor. Controlul calității proteinelor (PQC) este esențial pentru menținerea unui proteom funcțional. Calitatea proteinei este garantată de mecanismul de translație și de activitatea proteinelor auxiliare (inclusiv chaperonele moleculare), în timp ce degradarea este controlată de funcțiile de autofagie și proteazom. Acumularea de deteriorare a proteinelor în procesul de îmbătrânire se datorează în principal (i) scăderii fidelității translației [20,21], (ii) reglării în jos a chaperonelor proteice [22,23] și (iii) scăderii activității proteazomului [24] și altor factori în sinteza proteinelor și controlul calității. Proteinele deteriorate contribuie la stresul proteostatic, la acumularea de proteine ​​greșite/agregate și la toxicitatea proteinelor, care agravează și mai mult senescența celulelor.

2.3.Daune lipidice

Deteriorarea lipidelor se datorează în principal lipofuscinei, o proteină nedegradabilă și un produs de oxidare a lipidelor, care se acumulează în celulele senescente [25]. Lipofuscina este un lipopigment autofluorescent format din lipide, metale și proteine ​​pliate greșit, care este în special abundent în celulele nervoase, celulele musculare cardiace și piele [26]. Lipofuscina apare ca un alt indicator al celulelor senescente în cultură și invivo [27]. ,28]. Rezultatele cercetărilor recente indică faptul că lipofuscina poate modifica în mod activ metabolismul celular, moartea celulară și apoptoza la diferite niveluri prin inhibarea proteazomilor, slăbirea autofagiei și degradarea lizozomală și acționând ca un grup de ioni metalici pentru a provoca generarea de ROS [29]. natura depozitelor distribuite în țesut poate susține mecanismul de difuzie a lipofuscinei și însămânțarea de noi agregate de lipofuscină [30]. Trebuie remarcat faptul că acumularea daunelor continuă chiar și atunci când diviziunea celulară încetează și poate continua luni sau chiar ani.

2.4. Consecințele moleculare, celulare și sistemice ale acumulării de daune nereparate

Atunci când daunele se acumulează, vor conduce deciziile despre soarta celulelor și evenimentele legate de îmbătrânire. Daunele nereparate sunt strâns legate de consecințele moleculare, cum ar fi stabilitatea genomului, telomerii disfuncționali, modificările epigenetice, homeostazia proteinelor și disfuncția mitocondrială intracelulară în timpul îmbătrânirii. Dovezile acumulate sugerează că deteriorarea ADN-ului este un factor semnificativ al modificărilor epigenetice asociate vârstei [31,32]. Deteriorarea ADN-ului poate provoca stresul homeostaziei proteinelor prin creșterea opririi transcripționale (presiunea transcripțională) sau a zgomotului de transcripție mediat de mutații sau epimutații. Acest lucru poate afecta asamblarea, stoichiometria, plierea corectă și funcționarea proteinelor și a complexelor proteice, ducând la stres și agregare a proteinelor în stare de echilibru. S-au găsit disfuncții motorii legate de vârstă și patologia mitocondrială deteriorată la șoarecii cu deficiență de parkin E3 ubiquitin ligase, ceea ce indică faptul că clearance-ul mitocondrial afectat cauzat de deficiența de parkin poate fi baza patologiei bolii Parkinson [33].fracție de flavonoid purificată micronizat 1000 mg utilizăriRepararea daunelor DINA în sine poate încorda mecanismul de homeostazie a proteinelor [34]. Alimentele vegetariene care conțin lipofuscină reduc performanța atletică a muștelor tinerilor de fructe, iar acumularea proteinelor modificate cu AGE și a proteinei de carbonilare în țesuturile somatice și hemolimfa este accelerată, reducând semnificativ durata de sănătate a muștelor de fructe [35].

Daunele la nivel celular conduc la senescența celulară și epuizează bazinele de celule stem (Figura 2). Compuși precum bleomicina, doxorubicina sau cisplatina cauzează adesea leziuni ireparabile ADN-ului și conduc la senescența celulelor [36]. Eroarea de traducere a crescut semnificativ la muștele îmbătrânite, în timp ce fidelitatea crescută a sintezei proteinelor a prelungit durata de viață între specii [21] Lipofuscina a fost raportată ca un semn distinctiv al celulelor senescente [37]. Acumularea de deteriorare în țesuturi poate afecta și micromediul din nișa celulelor stem sau circulația sistemică a factorilor care afectează îmbătrânirea celulelor stem și a organelor. Au existat rapoarte privind acumularea de leziuni ale ADN-ului legate de vârstă în celulele stem intestinale de Drosophila în vârstă [38] și criptele intestinale ale șoarecilor [39]. Astfel, deteriorarea celulelor accelerează senescența celulelor și a celulelor stem.

Acumularea daunelor afectează, de asemenea, micromediul imunitar și percepția nutrienților în timpul îmbătrânirii. În C.elegans, deteriorarea ADN-ului poate declanșa un răspuns imun înnăscut, sporind proteostaza și rezistența la stres sistemic [40]. Proteina chaperonă HSP70 acționează ca o punte între ubiquitin E3 ligaza PDLIM2 și proteazom pentru a inhiba semnalizarea NF-kB inflamatorie proină[41]. Sistemele de deteriorare și reparare reglează căile de detectare a nutrienților, inclusiv ILS, sirtuine și căile mTOR reglate de protein kinaza activată de AMP (AMPK) [42,43]. ATM-ul senzorului de deteriorare a ADN-ului poate activa calea AMPK ca răspuns la schimbările de energie. mTOR în sine este fosforilat tranzitoriu în urma leziunilor ADN-ului într-o manieră dependentă de ATR (senzor de daune)[4]. Complexul ubiquitin ligază GID reglează activitatea AMPK și durata de viață a organismului [45].

În rezumat, acumularea de leziuni este una dintre principalele cauze ale senescenței celulare, dezechilibrul sistemic dintre celule și principalele semne distinctive ale senescenței.

3. Compușii flavonoizi servesc ca agenți anti-îmbătrânire

În ultimele două decenii, flavonoidele au atras atenția ca molecule naturale promițătoare pentru a preveni îmbătrânirea și bolile legate de îmbătrânire. În funcție de diferitele lor moduri de a interfera cu îmbătrânirea, flavonoidele anti-îmbătrânire sunt împărțite în flavonoide senolitice, flavonoide senomorfe și activitate antisenescence (Tabelul 1).

3.1.Flavonoide senolitice

Celulele senescente și fenotipurile de secreție legate de senescență (SASP) secretate de acestea sunt factori esențiali care conduc la îmbătrânirea țesuturilor și organelor [6]. Prin urmare, abordările terapeutice pentru a ucide în mod specific celulele senescente pot extinde durata sănătății și durata de viață. Compușii "senolitici" pot ucide celulele senescente [75].oteflavonoidQuercetina este eficientă împotriva celulelor endoteliale umane senescente în combinație cu dasatinib, care este mai eficient în eliminarea MEF senescente[46], reducând expresia factorilor SASP[47]. șoareci bătrâni[6] și ameliorează bolile legate de vârstă, cum ar fi bolile cardiovasculare și degenerarea articulației temporomandibulare [76]. Mai mult, într-un studiu clinic deschis, în decurs de trei săptămâni, quercetina orală și dasatinibul au îmbunătățit 6-minute distanța de mers pe jos, viteza de mers și capacitatea de a se ridica de pe scaun și au scurtat bateria funcțională a corpului la cinci zile după ultima doză [5,77].

Într-un grup de 10 polifenoli examinați, fisetina a fost puternic senolitică în fibroblastele murine și umane cultivate, în timp ce luteolina a avut un efect slab asupra curățării celulelor senescente. Fisetina a crescut durata de viață medie și maximă a șoarecilor în vârstă [9]. În special, tratamentul cu fisetină a redus semnificativ mortalitatea, senescența celulară și markerii inflamatori și a crescut anticorpii antivirali atunci când coronavirusul de șoarece asociat cu SARS-CoV-2-a fost expus la agenți patogeni de șoarece vechi [78]. Deoarece fisetina are un efect bun împotriva factorilor inflamatori, a fost utilizată în cercetarea clinică pentru a atenua disfuncția COVID-19 și răspunsul inflamator excesiv la vârstnici (NCT0453729). Burton şi colab. a arătat că luteolina a redus semnificativ proporția de microglie colorate pentru IL-1 și IL{-6 la șoarecii adulți tratați cu LPS [10]. 3.2.Flavonoide senomorfe

Senomorfele se referă la compuși și suplimente alimentare care pot restrânge fenotipurile asociate senescenței prin suprimarea explicită a SASP sau secretomul proinflamator. Rezultatele cercetărilor recente arată, de asemenea, că flavonoidele apigenină, kaempferol și 4,4'dimetoxichalcone au, de asemenea, astfel de efecte "xenomorfe" (Tabelul 1). Apigenina aparține subclasei de flavonoide și mașina întârzie procesul de îmbătrânire prin activarea căii Nrf2 [79]. Apigenina inhibă parțial SASP prin inhibarea semnalizării IL-1a în liniile de celule fibroblaste umane prin IRAK1 și IRAK4, p38-MAPK și NF-kB[49]. Kaempferolul este un flavonol și a inhibat semnificativ expresia IL-6, IL{-8 și IL{-1b, dar nu a afectat în mod considerabil senescența însăși în celulele BJ senescente induse de bleomicină. Un studiu de mecanism celular a arătat că kaempferolul în celulele BJ senescente ar putea fi mediat, cel puțin parțial, prin interferarea cu semnalizarea IRAK1/IkBa/NF-kB p65 [50,80].

3.3. O altă activitate antisenescență a flavonoidelor

În plus, s-a dovedit că un număr tot mai mare de flavonoide întârzie procesul de îmbătrânire. După cum se arată în Tabelul 1, acești compuși includ diferite subseturi de flavonoide. Flavonoidul 4,4’-dimetoxichalcone (DMC) este derivat din Angelica keiskei Koizumi, o plantă cu efecte de promovare a longevității și a sănătății în medicina tradițională chineză. DMC prelungește durata de viață a drojdiei, viermilor și muștelor și încetinește senescența culturilor de celule umane prin intermediul factorilor de transcripție GATA pentru a induce autofagia [51].

Naringenina și nobiletina se găsesc pe scară largă în fructele plantelor Citrus L. din familia Rutaceae. Ambele au efecte antioxidante și pot reduce ROS în celulele senescente. În plus, naringenina are un impact semnificativ asupra reducerii markerilor cardiovasculari ai daunelor cauzate de îmbătrânire [52]. Experimentul de analiză a duratei de viață în Drosophila a arătat că tratamentul cu 400 um/L de naringenină ar putea prelungi durata de viață cu până la 22,62 la sută [53] Cu toate acestea, rolul nobiletinei este în principal în reglarea metabolismului energetic anormal. Nobiletin vizează receptorii orfani legați de receptorii acidului retinoid (ROR) pentru a remodela expresia circadiană și metabolică a genelor, îmbunătățind ritmul circadian și prevenind sindromul metabolic [66]. Mai mult, s-a raportat că nobiletin-ROR optimizează respirația mitocondrială a mușchilor scheletici și promovează îmbătrânirea sănătoasă la șoarecii cu dietă bogată în grăsimi [67].

Genisteina este o izoflavonă derivată din produsele din soia. Genisteina induce autofagia pentru a reduce senescența celulară în celulele musculare netede vasculare[55]. Genisteina a redus creșterile legate de vârstă ale activității NF-kB și expresiei genei proinflamatorii dependente de NF-KB in vivo la șobolani; astfel, poate fi folosit ca compus antiinflamator [56]. Au fost raportate și efecte antisenescence pentru epicatechină. Epicatechina induce inversarea senescenței celulelor endoteliale și îmbunătățește funcția vasculară la șobolani [63]. S-a observat că suplimentarea cu epicatechină îmbunătățește rata de supraviețuire a șoarecilor în vârstă și a fenotipurilor legate de vârstă, cum ar fi degenerarea mușchilor scheletici [64] și disfuncția creierului [65].

Miricetina și dihidromiricetina sunt produse în mai multe plante, în special în unele fructe și legume consumate în mod obișnuit (căpșuni, struguri). Au fost aprobate ca suplimente alimentare în Europa și Statele Unite. Experimentele de supraviețuire arată că ambii compuși prelungesc durata de viață [58,60]. Interesant, s-a raportat că miricetina și dihidromiricetina au efecte anti-AD [81].

Rutina, un compus glicozidic flavonoid natural, a dezvăluit un efect extins anti-îmbătrânire. Rutina poate induce autofagia pentru a prelungi durata de viață a Drosophila tratată cu HDF [68] și poate, de asemenea, îmbunătăți eficient disfuncția metabolică asociată cu îmbătrânirea prin reglarea căii de semnalizare a IIS [69]. Mai mult, administrarea rutinei reduce expresia ROS și a citokinelor proinflamatorii (TNF- și IL-1) în celulele neuronale, care pot preveni dezvoltarea AD și pot proteja creierul îmbătrânit sau încetini procesul neurodegenerativ[70].

Hesperidina este o glicozidă flavanonă derivată din citrice care s-a dovedit a avea diverse proprietăți farmacologice, inclusiv cele antioxidante, de scădere a colesterolului și antiinflamatorii. Aplicarea topică a hesperidinei poate îmbunătăți anomaliile funcționale ale epidermei îmbătrânite, inclusiv funcția anormală de barieră a permeabilității epidermice, diferențierea epidermică, producția de lipide și acidificarea stratului cornos [82]. Hesperidina a reglat Nrf2 și a redus ROS, prelungind semnificativ durata de viață replicativă a drojdiei [71]. Tratamentul cu hesperidin a protejat, de asemenea, eficient inimile șobolanilor în vârstă, prin reglarea în creștere a nivelului de proteine ​​al Nrf2 și creșterea activității antioxidanților enzimatici [72]. În plus, unele alte flavonoide citrice, cum ar fi naringina, hesperetina și neohesperidina, au menținut, de asemenea, eliminarea ROS și activitățile potențiale anti-îmbătrânire în drojdie [83].

Teaflavinele sunt derivate din conversia catechinelor de către polifenol oxidază și peroxidază endogene în timpul producției de ceai negru [84]. Studiile au arătat că teaflavina poate întârzia proliferarea excesivă a celulelor stem intestinale, poate preveni disbioza intestinală și poate inhiba activarea căii de semnalizare Imd, prelungind astfel durata de viață a Drosophila. În același timp, teaflavina este eficientă în prevenirea colitei induse de DSS la șoareci [73]. Mai mult, teaflavina poate proteja împotriva senescenței celulare induse de stresul oxidativ prin activarea Nrf2 într-un model de osteoartrită la șoarece [85]. În plus, tratamentul șoarecilor de vârstă mijlocie cu teaflavină 3-galat a redus senescența în celulele stem neuronale hipotalamice, îmbunătățind în același timp patologia legată de senescență [74].

Pe scurt, flavonoidele cu efecte anti-îmbătrânire sunt diverse atât în ​​​​tipurile lor, cât și în modurile lor de acțiune. Moleculele aceleiași subclase au, de asemenea, ținte anti-îmbătrânire, arătând că sunt necesare cercetări mai detaliate pentru a dezvălui mecanismele lor de reglementare respective.

4. Beneficiile flavonoidelor în atenuarea daunelor de îmbătrânire

Datorită impactului important al daunelor asupra îmbătrânirii celulare și sistemice, îndepărtarea sau repararea daunelor va ajuta la restabilirea stării de echilibru de reparare a daunelor și, astfel, la încetinirea ratei de îmbătrânire. Multe descoperiri sugerează că flavonoidele joacă un rol esențial în reducerea daunelor și refacerea homeostaziei tisulare, așa cum se arată în Figura 3.

Flavonoidele pot reduce daunele celulare cauzate de o varietate de insulte. Quercetina protejează celulele roșii din sânge de stresul oxidativ și genotoxicitatea in vitro [86]. Quercetina poate proteja, de asemenea, celulele de stresul proteinelor pliate greșit în reticulul endoplasmatic [87] Genisteina poate inversa în mod semnificativ plierea greșită a proteinei N-CoR indusă de PML-RAR prin inhibarea legării N-CoR și PML- dependentă de fosforilare selectivă. RAR [88]. Kaempferolul [89] și apigenina [90] pot modifica proteina asociată cu site-ul intern de intrare în ribozom (IRES) pentru a limita infecția virală și a inhiba activitățile virale de translație determinate de IRES. În acest fel, flavonoidele pot reduce daunele celulare de la sursă. Multe flavonoide pot acționa asupra daunelor ADN-ului într-o varietate de moduri. Flavonoidele luteolina, naringenina și rutina atenuează eficient deteriorarea ADN-ului indusă de UVB in vitro [91] și in vivo [92]. S-a raportat că quercetina inversează eficient stresul oxidativ mediat de 1,2-dimetilhidrazină și deteriorarea ADN-ului prin țintirea căii de semnalizare NRF2/Keapl la șobolani [93]. Recent, s-a raportat că nanocapsulele care conțin dihydromyricetin au un factor de protecție solară de 50% (SPF-DNA) împotriva daunelor ADN-ului cauzate de UVB.

radiații și protecție de 99,9 la sută împotriva inducerii leziunilor ADN [94]. Sa constatat, de asemenea, că epicatechina protejează împotriva daunelor ADN-ului induse de N-nitrosodibutilamină (NDBA) și N-nitrozopiperidină (NPIP) în celulele hepatocarcinomului uman [95]. Epicatechina miricetina activează repararea ruperii duble-catenari ale ADN-ului neomolog în celulele intestinale subțiri umane [96]. Prin urmare, flavonoidele pot reduce daunele ADN și pot spori capacitatea de reparare a ADN-ului celulelor, reducând astfel acumularea de daune nereparate.

Se crede că daunele oxidative joacă un rol cheie în procesele patologice legate de îmbătrânire și bolile legate de vârstă, iar mecanismele biochimice care stau la baza au fost elucidate în detaliu [2,97]. Capacitatea antioxidantă este o activitate importantă a flavonoidelor. În celulele APRE-19, dispersia solidă a apigeninei reglează expresia enzimelor antioxidante și reglează autofagia prin calea Nrf2, inhibând astfelafectarea oxidativă a retinei [98]. Într-un model de îmbătrânire naturală de șobolan, fisetina reduce semnificativ pro-oxidanții și crește nivelul de antioxidanți pentru a combate stresul oxidativ indus de îmbătrânire [99]. Dihidromiricetina poate reduce daunele oxidative ale celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane induse de nitroprusiatul de sodiu prin activarea căii de semnalizare PI3K/Akt/FoxO3a [100]. Nobiletina atenuează ROS indus de palmitat și disfuncția mitocondrială în celulele 12 de ficat alfa de șoarece cultivate [101]. În plus, s-a observat că naringenina [102], luteolina [103], genisteina [104], kaempferolul [10.5] și quercetina [106] inhibă daune oxidative într-o varietate de moduri. Prin urmare, flavonoidele pot elimina daunele oxidative din celulele senescente și pot ajuta celulele să depășească îmbătrânirea și bolile legate de îmbătrânire.

Flavonoidele sunt, de asemenea, implicate în procesul de reducere și eliminare a daunelor proteice. Epicatechina reglează în sens pozitiv factorul de alungire a translației eucariote 1A (eEF1A) prin receptorul de laminină de 67 kDa [107]. Tratamentul preadipocitelor cu fisetina a redus fosforilarea proteinei ribozomale S6 kinaze1 de 70 kDa (S6K1). Nobiletin a blocat în mod semnificativ activarea semnalizării Akt/mTOR și a inhibat semnificativ fosforilarea S6K1 și a factorului de inițiere a translației eucariote 4E-binding protein 1 (4EBP1) [108]. S6K cu fosforare vizează elF4B și proteina ribozomală S6 (RPS6). În același timp, 4EBP se leagă de factorul de inițiere eucariotic 4E(eIF4E) la interfața de interacțiune eIF4E-eIF4G pentru a preveni formarea complexului de inițiere a translației [109], afectând astfel fidelitatea traducerii.

Quercetina poate reduce în mod specific nivelul de expresie al HSP70. Studiile anterioare au arătat că inhibitorii HSP90 au activitate senolitică [10]. Luteolina poate atenua modificările patologice și simptomele psoriazisului prin inversarea efectelor expresiei IFN-y și HSP90 și ale secreției exosomale, reglând proporția de celule imunitare și inhibând psoriazisul. Miricetina interferează cu legarea HSP90 și a receptorului TGF Ⅱ, prevenind astfel activarea fibroblastelor. Acest lucru indică faptul că flavonoidele pot regla, de asemenea, activitatea moleculelor însoțitoare. Activitatea proteazomului și autofagia sunt părți importante ale controlului calității proteinelor și o modalitate semnificativă de a elimina proteinele deteriorate. Miricetina este raportată că elimină agregarea proteinelor neurodegenerative prin reglarea pozitivă a mecanismului de degradare a proteazomului [111]. Quercetina și rutina sunt regulatori pozitivi ai factorului de transcripție Nrf2, care îmbunătățește expresia subunităților catalitice proteazomale în neuroni[112]. Fisetina promovează supraviețuirea celulelor nervoase prin îmbunătățirea activității proteazomului atunci când factorii trofici sunt retrași [113]. Rapoartele înrudite indică faptul că toate flavonoidele enumerate în tabelul 2 sunt implicate în reglarea nivelurilor de autofagie[114-121]. În rezumat, flavonoidele pot îmbunătăți controlul calității proteinelor în diferite moduri, reducând astfel daunele proteinelor.

Eliminarea lipofuscinei din celule are ca rezultat reducerea leziunii lipidelor, care este adesea însoțită de o patologie îmbunătățită legată de îmbătrânire. Studiile anti-îmbătrânire asupra flavonoidelor au arătat că acestea pot reduce la minimum lipofuscina în celule. Mai multe studii au arătat că kaempferolul, miricetina, naringina și quercetina pot reduce semnificativ acumularea de lipofuscină la C. elegans, un marker al îmbătrânirii [58,122,123]. Cu toate acestea, rutina și fisetina, care prelungesc și durata de viață a nematodelor, nu pot întârzia acumularea de lipofuscină în celule [122,123]. Quercetina poate inhiba, de asemenea, dezvoltarea autofluorescenței legate de lipofuscină în celulele senescente[124]. În plus, acumularea de lipofuscină este strâns legată de funcția mitocondrială și de metabolismul lipidic [30]. Flavonoidele reglează funcția mito-condrială; de exemplu, luteolina crește respirația mitocondrială în neuronii primari [125]. Flavonoidele pot reduce lipofuscina în celule și pot afecta procesele aferente producției de lipofuscină.

În mod colectiv, flavonoidele reduc eficient daunele ADN-ului, proteinelor și macromoleculelor lipidice prin reducerea insultelor cauzate de daune. În același timp, ele pot îmbunătăți capacitatea de reparare sau eliminare a daunelor, reducând astfel în mod semnificativ rata daunelor nereparate care se acumulează în celule. Datorită rolului important al daunelor nereparate în inducerea senescenței celulare, celulele sau țesuturile pot beneficia de efectele anti-deteriorări ale flavonoidelor.

5. Aplicații clinice ale flavonoidelor asupra îmbătrânirii

După cum sa menționat mai sus, rezultatele preclinice au arătat că flavonoidele au efecte benefice în atenuarea senescenței celulare. Aceste efecte benefice ale flavonoidelor s-ar putea aplica oamenilor și sunt în prezent testate în studii clinice (Tabelul 2). Quercetina senolitică plus dasatinib și fisetină au fost utilizate în tratamentul clinic al osteoporozei, bolii renale diabetice, bolii Alzheimer și alte boli legate de îmbătrânire. Este de remarcat faptul că fisetina a fost inclusă în mai multe studii clinice pentru a îmbunătăți starea de sănătate a populației în vârstă cu COVID-19. În plus, două studii clinice privind eficacitatea fisetinei în reducerea markerilor de fragilitate și inflamație, rezistență la insulină, iar resorbţia osoasă la vârstnici sunt de asemenea recrutate pentru. Alte cercetări clinice legate de flavonoide și îmbătrânire sunt rareori efectuate și numai genisteina a finalizat studii clinice în boala Alzheimer și sindromul metabolic. Rutina și vitamina C au fost, de asemenea, incluse în studiile clinice pentru diabetul zaharat de tip 2.

Pe scurt, deși senoterapia constând din flavonoide a fost inclusă în cercetările clinice privind stările de îmbătrânire și bolile legate de îmbătrânire, nu există încă rezultate experimentale certe. Siguranța și posibilele efecte secundare ale utilizării pe termen lung a flavonoidelor ca medicamente anti-îmbătrânire trebuie, de asemenea, luate în considerare în cercetările clinice viitoare.

6. Observații finale

Flavonoidele pot fi utilizate ca medicamente senolitice pentru a îndepărta celulele senescente din țesuturi, pentru a îmbunătăți fenotipurile fiziologice legate de îmbătrânire și pentru a acționa ca „xenomorfe” pentru a inhiba inflamația și senescența imună cauzate de SASP. În ultimii ani, multe flavonoide au apărut și ca agenți anti-îmbătrânire. De exemplu, nobiletina poate avea un efect anti-îmbătrânire prin inhibarea proteinei ROR de la reglarea ciclului de ritm circadian. În același timp, multe studii au arătat că flavonoidele pot elimina deteriorarea macromoleculelor din celule, pot îmbunătăți capacitatea de reparare a ADN-ului și pot îmbunătăți nivelul de control al calității proteinelor, reducând astfel senescența celulară și îmbunătățind îmbătrânirea sistemică. Datorită rolului central al daunelor macromoleculare în îmbătrânire, terapia cu flavonoide va fi o strategie anti-îmbătrânire eficientă. În plus, flavonoidele quercetina și fisetina au fost incluse într-o varietate de studii clinice privind stările legate de îmbătrânire. Aceste studii preclinice și clinice privind flavonoidele pentru a întârzia îmbătrânirea oferă o bază de date importantă pentru aplicarea flavonoidelor în tratarea îmbătrânirii și a bolilor legate de îmbătrânire.

Deși multe studii au dezvăluit efectele benefice anti-îmbătrânire ale flavonoidelor, trebuie acordată atenție faptului că flavonoidele utilizate în prezent au toxicitate neclară și efecte secundare ale utilizării continue pe termen lung, solubilitate scăzută, metabolism rapid și absorbție slabă a dietei. flavonoide în tractul gastrointestinal, care le împiedică potențialul farmacologic. Din fericire, utilizarea formulărilor de flavonoide pe bază de nanoparticule poate îmbunătăți semnificativ farmacologia flavonoidelor[126]. Avem motive să credem că, odată cu mai multe descoperiri de cercetare, flavonoidele produselor naturale vor îmbogăți în mod inevitabil biblioteca noastră de instrumente anti-îmbătrânire mai puternic și vor oferi opțiuni alternative pentru dezvoltarea și aplicarea medicamentelor clinice anti-îmbătrânire.

Acest articol este extras din Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms