Fucoxantina inhibă răspunsul inflamator cauzat de radiații

Contact: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Partea Ⅱ: Fucoxantina modifică calea apelinei-13/APJ în anumite organe ale șoarecilor iradiați

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet și colab.

DISCUŢIE

Obiectivul actualului studiu a fostFucoxantina(FX), datorită proprietăților sale bioactive; i-am examinat acțiunea împotriva modificărilor induse de expunerea la RAD în calea apelin-13/APJ care ar putea afecta sau fi afectată deinflamatorreacții și modificări ale statutului redox.

Datele studiului actual au arătat că expunerea șoarecilor la IR a condus la o inducere remarcabilă a sarcinii oxidative în ficat, rinichi, plămâni și țesuturile splinei, care se manifestă printr-o reglare semnificativă a biomarkerului hipoxiei, HIF{{1 }}a, creșterea MDA (produsul final al peroxidării lipidelor) și reducerea markerilor antioxidanti (GSH-PX și GSH). Aceste date au fost asociate cu o creștere considerabilă a pro-inflamatormolecule (MCP-1 și IL{-6) în țesuturile organelor examinate, reglarea descendentă în -7nAchR splenic și perturbarea sistemului sistemic.inflamatormediatori (TNF-, IL-1, CRP și IL-10). Aceste constatări au fost susținute de investigația histopatologică, în timp ce modificările în arhitectura țesuturilor care au răspuns la daunele oxidative șiinflamaţiesunt evidente.

Aceste rezultate ar putea fi atribuite dezvoltării stresului oxidativ, un statut care decurge din generarea abundentă de ROS sau funcționarea defectuoasă a sistemului de apărare antioxidantă. Yahyapour et al[1] au raportat că inflamația și deteriorarea oxidativă sunt strâns legate de expunerea la IR. Chatterjee[9] a dezvăluit această cronică progresivăinflamaţieși stresul oxidativ sunt implicate într-o varietate de procese patologice și pot duce la boli periculoase.Radiația-leziune pulmonară indusă prin post-radiatiihipoxia este un factor cauzal care mediază generarea continuă de ROS, o creștere a migrației leucocitelor, permeabilitatea vasculară, stimularea formării de colagen și reglarea în sus a eliberării deinflamatorcitokine de către diferite celule, cum ar fi celulele endoteliale, macrofagele alveolare, pneumocitele și fibroblastele [29]. Datele studiului actual ar putea indica un caz de hipoxie. Creșterea HIF-l în țesuturile organelor la șoareci iradiați ar putea semnifica apariția hipoxiei dupăradiatiiexpunere, care ar putea participa la dezvoltarea stresului oxidativ șiinflamaţie. Studiul lui Azab și colab. [30] a precizat că expunerea la radiația y determină o formare exagerată de ROS și direcționează celulele iradiate într-o stare de stres oxidativ care a fost implicată în diverse procese de origine naturală și patologică. Această supraproducție de ROS este însoțită de reducerea activităților antioxidante celulare și a peroxidării lipidelor, a indicilor de oxidare a proteinelor șiinflamatormarkeri în ficatul șobolanilor iradiați. În studiul lui Moustafa și Thabet [31], iradierea șobolanilor cu raze y (6 Gy) a crescut nivelul MDA și a redus enzimele antioxidante |superoxid dismutază (SOD) și catalază (CAT)] și, în cele din urmă, a provocat leziuni ale țesutului hepatic. . De asemenea, expunerea țesutului cerebral la 5 Gy de y-radiatiicreșterea MDA, IL-1 și IL{-6, cuplată cu activitatea enzimatică antioxidantă abrogata (glutation S-transferaza) care a dus la leziuni cerebrale [32].

Este de remarcat faptul că -6 produs ca răspuns la leziuni hepatice și renale este un semnal în cazul leziunilor tisulare[33-35].IL 6 produs ca răspuns la afectarea rinichilor cauzează directinflamaţieși leziuni ale țesutului pulmonar35], ceea ce este în concordanță cu rezultatele prezentate în studiul de față. Cu toate acestea, IL-6 activează splenocitele pentru a produce IL-10 prin -7nAchR, care este necesar pentru a tempera leziunile tisulare, așa cum sa raportat în studiul lui Kinsey [35]. Ei-iradieremicromediul ar putea direcționa activarea persistentă a IL. 6 în țesuturi și pro-inflamatormediatorii (TNF- și IL-1) să fie mai degrabă dăunătoare decât benefice, așa cum se manifestă prin reglarea în jos a nivelurilor -7nAchR și L-10 splenice, așa cum s-a observat în studiul de față. Sprijinind acest punct de vedere, Linard et al. [36] a afirmat că după întregul corp y-iradierede șobolani la 10 Gy, cascade deinflamatorrăspunsurile au fost induse prin concentrațiile crescute de IL-6 și IL.8 asociate cu o scădere a nivelului IL{-10. Mai mult, Galal et al [37] au afirmat că 7 Gy de y-radiatiia crescut biomarkerii hepatotoxicității și a diminuat enzimele de detoxifiere a ROS în ficat și splină asociate cu reglarea în jos a -7nAchR splenice. Reglarea în jos a -7nAchR splenice în grupul RAD ar putea fi legată la pro-inflamatorsi diminuatanti-inflamatoreliberarea de citokine prin calea NF-KB [38]. Mai mult, Wang și colab. [39] a arătat că expunerea celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane la y-radiatiiperturbă joncțiunile celulare prin activareainflamatorCalea de semnalizare NF-kB manifestată prin creșterea stresului oxidativ și nitrozativ și creșterea citokinelor IL-6 și TNF-.

În schimb, administrarea mai multor doze de FX (Fucoxantina) înainte de a-radiatiiexpunere în FX (fucoxantina)plus grupul RAD a diminuat tulburările în sistemul de apărare oxidant/antioxidant și pro-/antiinflamatory echilibrul observat în studiul de față. Acest rezultat s-ar putea datora capacității antioxidante a FX (fucoxantina). Rodrigues et al.40| a raportat că FX (fucoxantina), un carotenoid marin, are o capacitate puternică de captare a radicalilor liberi, ceea ce explică abilitățile sale antioxidante. Aceste abilități ar putea fi atribuite legăturii sale alenice distinctive și 5,6-monoepoxidului, care sunt esențiale pentru captarea radicalilor liberi și protecția celulelor împotriva daunelor induse de H2O2 și UV-B [41]. FX (fucoxantina)a arătat îmbunătățiri în modelul de leziuni cerebrale traumatice prin reducerea conținutului de MDA și restabilirea activității GSH-PX [15]. Ar putea să-și exercite efectele citoprotectoare împotriva leziunii oxidative cu H2O2 în celulele L02 (linia celulară hepatică umană normală) prin inducerea dependentă de fosfatidilinozitol 3-kinază a Nrf-2(factorul legat de factorul nuclear{{9) }}) semnalizare care se manifestă prin scurgere redusă de LDH și ROS intracelular cu GSH intracelular sporit 42|. FX (fucoxantina)este responsabil pentru modificările tonului redox celular șiinflamaţiecare au fost observate în ficatul șobolanilor iradiați la 8 Gy de raze Y fracționate (2 Gy×4; 2 Gy la fiecare 3 zile) prin reglarea nivelurilor de TNF, producția de MDA și conservarea concentrației de GSH |43]. De asemenea, FX (fucoxantina)restabilește sistemul antioxidant redus (GSH, GSH-PX, SOD și CAT) și inhibă nivelul ridicat de generare ainflamatormolecule IL-1 și TNF- care sunt legate de obezitate [44]. Mai mult, Grasa-Lopezet al|45|a arătat că FX (fucoxantina)are un efect progresiv prin creștereaantiinflamatorcitokină adiponectina și diminuarea citokinelor proinflamatorii leptina și CRP. Efectul antiinflamator al FX (fucoxantina)ar putea fi atribuită inhibării inducției NF-kB și suprimării fosforilării proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), care duce la scăderea nivelului de pro-inflamatormediatori care implică NO, prostaglandina E2, IL-1, TNF- și IL{-6în celulele macrofage murine stimulate de lipopolizaharide[14].

Expresia proteică a căii apelinei-13/APJ/NF-KB a crescut în țesuturile hepatice, renale, plămânilor și splinei din grupul de șoareci iradiați concomitent cu dezvoltarea stresului oxidativ șiinflamaţie, după cum s-a observat în studiul actual. Creșterea observată în expresia proteinei apelin-13, API și NF-K B ar putea fi atribuită acțiuniiinflamatormediatori precum IL-6 sau dezvoltarea stresului oxidativ din cauza cantităților mari de MDA formate ca răspuns la ROS generat în mod excesiv în țesuturile organelor din cauzaradiatiiexpunere. Han şi colab. [46] a arătat căinflamaţieCreșterea indusă a expresiei ARNm a apelinei a fost mediată prin IL-6 și interferon-y prin stimularea activității promotorului apelinei, care la rândul său a fost mediată prin calea JAK/STAT. Helmi și colab. 47] au descris că afectarea inimii observată în timpul hipoxiei sistemice cronice se datorează unei creșteri a exprimării relative a ARNm a apelinei, nivelurilor ridicate de MDA și creșterilor substanțiale ale formării ROS în timpul hipoxiei. Reglementarea în sus ainflamatormediatorii și activarea NF-xB sunt evenimente cheie din spatele procesului inflamator. Xu și colab.[48] a stabilit că factorul de transcripție NF-xB a controlat răspunsurile celulare grave la stres și leziuni prin activarea citokinelor (cum ar fi TNF- și IL-1) și a radicalilor liberi de oxigen. Legarea apelinei-13 de receptorul său APJ poate determina exprimarea factorului de transcripție NF-KB, care intensifică manifestarea moleculei proinflamatorii chimiotactice MCP-1 [49,50] și este asociată cu reglarea în jos a expresiei proteinei -7nAchR [38].

Theanti-inflamatorefectul FX (fucoxantina)împotriva y-radiatii-ţesut indusinflamaţiear putea fi interpretată în lumina capacității sale de a controla axa apelin/APJ/NF-kB. Datele prezente au evidențiat ameliorarea semnificativă a căii de semnalizare apelin/APJ/NF-kB la șoarecii care au primit FX (fucoxantina)și apoi au fost expuși la y-radiatii. S-ar putea presupune că gestionarea acestei căi de semnalizare ar putea fi atribuită rolului NF-KB ca regulator al căii apelinei legate mecanic de inhibarea apelinei.inflamatormediator up-reglarea și suprimarea activării NF-kB în țesuturile care suferă deinflamaţie. Kim și colab.|14]și Choi și colab51|au postulat că FX (fucoxantina)este benefic ca terapie antiinflamatoare datorită influenței sale inhibitorii asupra activării NF-kB și fosforilării MAPK.

În studiul de față, a fost detectat un dezechilibru între MMP-2, MMP-9 și TIMP{-1 în ficat, rinichi, plămâni și splina la șoareci expuși la y-iradierecomparativ cu șoarecii martor. Aceasta a fost însoțită de o creștere semnificativă a activității LDH în toate organele, tulburări ale enzimelor funcției hepatice (după cum se arată prin activitățile crescute ale AST și ALT) și ale funcției renale (după cum se arată prin nivelurile crescute de uree și creatinine) și modificări ale arhitecturii organelor. țesuturi care au fost observate în microfotografiile țesuturilor din grupul RAD. Inducerea stresului oxidativ,inflamaţieși reglarea în sus a căii de semnalizare apelin/APJ/NF-kB după y-iradierear putea contribui la consecințele de mai sus și la defalcarea ulterioară a funcțiilor organelor la șoarecii iradiați. Yahyapour și colab. [1a precizat că situația de distrugere oxidativă, cronicăinflamaţie, și consecințele sale care au rezultat după IR pot întrerupe funcțiile organelor iradiate. Galis și Khatri52|au legat dezechilibrul dintre MMP și TIMP și promovarea remodelării vasculare cu inducerea stresului oxidativ și dezvoltareainflamatorrăspunsuri. De asemenea, Nguyen et al.|53| a observat inducerea MMP-2 și MMP-9și reducerea TIMP-1 ca răspuns la reglarea ascendentă a NF-B în PMA (forbol 12-miristat {{7} fibrosarcom uman indus de }acetat). În plus, la pacienții cu carcinom colorectal, dezvoltarea stresului oxidativ îmbunătățește peroxidarea lipidelor membranei celulare, ducând la afectarea permeabilității membranei și la scurgerea LDH și a malat dehidrogenazei (MDH) în circulație[54]. Fluxul de ieșire al enzimei citosolice LDH este legat de viabilitatea celulară și, prin urmare, este un indicator convenabil al distrugerii membranei. Mai multe studii au confirmat că LDH este un marker al leziunii de organ și a corelat creșterea acestuia în țesuturi cu stresul oxidativ șiinflamatorcondiţii 55-58]. Astfel, creșterile LDH care au fost găsite în toate organele prezentului studiu subliniază deteriorarea acelor organe după expunerea la radiații y.

Din datele dezvăluite în studiul de față, FX (fucoxantina)administrare înainte de a-radiatiiexpunerea reduce stresul oxidativ și, în același timp, previne dezechilibrul MMP-2, MMP{-9/TIMP{{-1 și menține integritatea celulară, așa cum este percepută de scurgerea redusă de LDH din ficat, rinichi, plămâni și splina de soareci iradiati. Aceste descoperiri ar putea fi atribuite antioxidantului șianti-inflamatoracțiunile FX (fucoxantina), ceea ce a dus la reglementarea axei de semnalizare apelin-13/API/NF-xB, așa cum a fost interpretată anterior. FX (fucoxantina)administrarea a redus activitățile celulare de MMP-2 și MMP{-9 concomitent cu creșteri ale inhibitorilor MMP tisulari, cum ar fi TIMP-1în celulele fibrosarcomului uman induse de PMA prin inhibarea NF-kB, JNK și p38-MAPK[53]. De asemenea, pre-tratamentul prin FX (fucoxantina)a avut ca rezultat o reducere a scurgerii de LDH, scăderea conținutului de ROS intracelular și creșterea GSH intracelular [42]. Inhibarea LDH a redus necroza hepatică, apoptoza și apariția pro-inflamatormediatori într-un model de șoarece cu insuficiență hepatică acută [58] care ar putea explica îmbunătățirea care a fost observată în organul FX (fucoxantina)plus grupul RAD. Examenul histopatologic al ficatului, rinichilor, plămânilor și splinei în cadrul investigației curente a evidențiat că FX (fucoxantina)posedă un potențial radioprotector remarcabil, așa cum îl presupune atenuarea modificărilor nocive induse de IR asupra profilului biochimic. Aceste date sunt în acord cu cele ale lui Bharathriraja și colab. [59], Zheng și colab. [60] și Wang și colab. [61] care au postulat eficacitatea citoprotectoare a FX (fucoxantina)împotriva diverșilor factori nocivi din diferite organe și a atribuit aceste efecte antioxidantului său șiantiinflamatorproprietăți. De notat, studiul actual pune în lumină un mecanism nou care ar putea contribui la eficacitatea citoprotectoare a FX. (fucoxantina)prin reglarea concertată a colinergicului splenicantiinflamatorreceptorul nicotinic (-7nAchR) și calea apelinei-13/APJ în organele țintă.

După cum se raportează în Mun și colab.[62], există mai mulți radioprotectori care au fost investigați cu diferite mecanisme de acțiuni de protecție, cum ar fi: bergenina (Caesalpinia digyna) care activează căile MAPK și ERK pentru a modularadiatiiefect de deteriorare; N-acetil triptofan glucopiranozid (Bacillus subtilis) care depășește daunele induse de radiații prin recuperarea citokinelor citoprotectoare și a enzimelor antioxidante; zimosan A(Saccharomyces cerevisiae) care protejează împotrivaradiatii-afectarea ADN-ului indusă prin reglarea în creștere a nivelurilor de citokine și psoralen în (Psoralea cory li folia), care inhibă calea de semnalizare PI3K-IKK-IcB indusă de radiații, COX-2 și expresia pro-inflamatorcitokine. S-a demonstrat că N-acetil cisteina și resveratrolul reduc deteriorarea ADN-ului prin inducerea antioxidanților naturali (GSH, SOD și CAT); vitamina C, într-o polieglucozidă și quercetin-3-O-ramnozidă-7-O.glucozidă, au demonstrat protecție împotrivaradiatiiprin reducerea peroxidării lipidelor, așa cum este raportat în Smith și colab. 63]. Oh, et al|64|au raportat că produse naturale de alge, cum ar fi director,fucoxantina, astaxantina și extractele de alge au efecte radioprotectoare, inclusiv proprietăți antioxidante și de eliminare a radicalilor. Cu toate acestea, noile constatări ale studiului actual aruncă lumină asupra unui mecanism nou al FX (fucoxantina)ca radioprotector împotriva y-radiatii-leziuni induse în organele studiate prin reglarea sa concertată a căii de semnalizare apelin/APJ/NF-kB și -7nAchR splenic, un receptor primar al colinergiculuiantiinflamatorcale, deoarece are antioxidant șiantiinflamatorefecte care au condus la modularea markerilor de deteriorare structurală (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 și LDH) și a funcției organelor.

În mod colectiv, rezultatele studiului actual indică faptul căradiatiiactivarea indusă de expunere a semnalizării apelin-13/APJ, care ar putea fi atribuită inducerii stresului oxidativ (așa cum s-a manifestat în acest studiu prin creșterea HIF-1 și MDA și scăderea GSH și GSH- PX), precum șiinflamaţie(după cum se manifestă prin creșteri ale MCP-1, I-6 și NF-KB și scăderi ale IL-10 și -7nAchR). În plus, creșterea stresului oxidativ șiinflamatormediatorii au dus la leziuni structurale în organele examinate (după cum se manifestă printr-o creștere a MMP-2, MMP{-9 și LDH și o scădere a TIMP-1 confirmată de examenul histopatologic). La rândul său, activarea înregistrată a semnalizării apelinei în grupul iradiat părea să participe la creșterea observată în stresul oxidativ șiinflamaţie. Am putea sugera că administrarea sistemică a FX (fucoxantina)are efecte benefice considerabile împotriva daunelor oxidative șiinflamatorstare. Reglementarea apelin-13/API/NF. Axa de semnalizare kB ar putea reprezenta piatra de temelie a mecanismelor de protecție ale FX (fucoxantina)împotrivaradiatiipericole care duc la deteriorarea celulară și colapsul funcțiilor organelor. Ca recomandare. FX (fucoxantina)ar putea fi de folos ca un potențial radioprotector în cazuri deradiatiiexpunere.

REFERINȚE

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S et alRadiația-induse inflamaţieși boli autoimune. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI et al. Portretul luiinflamatorrăspuns la ionizareradiatiitratament. J Inflamm(Lond)2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J și colab. Efectele ionizăriiradiatiiprivind moleculele biologice-—mecanisme de deteriorare și metode emergente de detectare.Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Evaluarea mecanismelor de

radioprotecție și abordări terapeutice aleradiatiicontramăsuri.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen Sistemul LApelin/APJ: o nouă țintă potențială terapeutică pentru boala de rinichi. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: o țintă terapeutică cheie pentru bolile hepatice. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Sistemul Apelin/APJ: o nouă țintă terapeutică pentru stresul oxidativinflamatorboli (recenzie). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al. NOX4-speciile reactive de oxigen derivate determină proliferarea celulelor musculare netede vasculare induse de Apelin-13-prin calea ERKpathway.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S. Stresul oxidativ,inflamaţie, and disease.In: Dziubla T, Butterfield DA(eds).O.xidative Stress and Biomaterials. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC, et al. Efectul protector al activării receptorului de acetilcolină nicotinic alfa 7 asupra bolilor critice și mecanismului acesteia.Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Decend R, FeiJet al. MCP-1 induceinflamatoractivarea celulelor epiteliale tubulare umane: implicarea factorilor de transcripție, a factorului nuclear kappa B și a proteinei activatoare-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Metaloproteinazele matriceale și inhibitorii lor în remodelarea vasculară și bolile vasculare Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K și colab. Modele și metode pentru toxicitatea in vitro. În: Dhawan A, Kwon S (eds). In Vito Toxicology. Cambridge, MA: AcademicPress,2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fucoxantinainhibăinflamatorrăspuns prin suprimarea activării NF-KB și MAPK-urilor