Inflamația cronică în progresia bolii cronice de rinichi: rolul Nrf2
Mar 16, 2022
Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6şi Bradley A. Warady7
1 Departamentul de Medicină Renală M99, Spitalul Universitar Karolinska din Huddinge, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia;
2Divizia de Nefrologie, Universitatea Stanford, Stanford, California, SUA;
3Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Cincinnati, Cincinnati, Ohio, SUA;
4Departamentul de Medicină, Universitatea British Columbia, Vancouver, Canada;
5Departamentul de Pediatrie, Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, SUA;
6Divizia de Cardiologie, Universitatea New York, New York, New York, SUA; și
7Divizia de Nefrologie Pediatrică, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, SUA
În ciuda progreselor recente în managementulboală cronică de rinichi(CKD), ratele de morbiditate și mortalitate la acești pacienți rămân ridicate. Deși leziunea mediată de presiune este un mecanism bine recunoscut de progresie a bolii în CKD, datele emergente indică faptul că un fenotip intermediar care implică inflamație cronică, stres oxidativ, hipoxie, senescență și disfuncție mitocondrială joacă un rol cheie în etiologie, progresie și patofiziologie. de CKD. O varietate de factori promovează inflamația cronică în CKD, inclusiv stresul oxidativ și adoptarea unui fenotip proinflamator de către celulele renale rezidente. Reglarea factorilor proinflamatori și antiinflamatori prin NF-κB– și factorul nuclear, eritroid 2 ca 2 (Nrf2Transcripția genică mediată, respectiv, joacă un rol critic în răspunsul celulelor glomerulare și tubulare la leziuni renale. Inflamația cronică contribuie la scăderea ratei de filtrare glomerulară (RFG) în CKD. În timp ce rolul inflamației cronice la diabeticiboală de rinichi(DKD) a fost bine elucidat, nu există dovezi substanțiale care să indice că procesele inflamatorii nerezolvate duc la fibroză și eventual stadiu terminalboală de rinichi(ESKD) în mai multe alte boli, cum ar fi sindromul Alport, polichistic autosomal-dominantboală de rinichi(ADPKD), nefropatia IgA (IgAN) și glomeruloscleroza segmentară focală (FSGS). În această revizuire, ne propunem să clarificăm mecanismele inflamației cronice în patofiziologia și progresia bolii pe tot spectrul deboli de rinichi, cu accent peNrf2.
CUVINTE CHEIE:inflamație cronică; boală cronică de rinichi; mitochondrial dysfunction; Nrf2; stresul oxidativ; celule renale rezidente
Tratarea boli renale cronice: extract de cistanche
Leziunea mediată de presiune este un mecanism binecunoscut pentru afectarea structurală în CKD.1, 2, 3 Terapiile care scad presiunea intraglomerulară (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanți ai receptorilor angiotensinei) sunt frecvent utilizate pentru tratamentul CKD și au efecte consistente. asupra mecanismelor patogene legate de tensiunea arterială și proteinurie. Cu toate acestea, efectele inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și ale blocanților receptorilor de angiotensină asupra rezultatelor semnificative clinic, inclusiv încetinirea pierderii progresive a funcției renale și scăderea incidenței ESKD, sunt mai modeste4, 5, 6, 7, 8, 9. Pentru a atenua, opri sau inversa progresia CKD, nefrologii vor trebui să vizeze mecanisme patogenetice, altele decât hemodinamica glomerulară alterată.10,11.
Rolul Nrf2 pentru inflamația cronică în progresia bolii cronice de rinichi
Inflamația cronică și disfuncția mitocondrială sunt din ce în ce mai recunoscute ca contribuind la fibroza renală și ESKD.12,13 Indiferent de etiologia CKD, este probabil ca inflamația cronică să fie prezentă atât ca cauză, cât și ca urmare a patologiei glomerulare și tubulointerstițiale.12,14, 15, 16, 17 În multe forme de CKD, proteinuria este un predictor bine recunoscut al progresiei bolii18, iar pacienții cu proteinurie asimptomatică prezintă inflamație de grad scăzut legată de disfuncția endotelială.19 În timp ce proteinuria contribuie la patologia CKD prin inducerea unor modificări adverse ale funcției glomerulare. , cum ar fi lipsa de selectivitate a barierei glomerulare, hipertrofia glomerulară20 și deteriorarea directă a celulelor epiteliale tubulare, o face și prin promovarea inflamației cronice.21,22.
Rezultatele unei analize cuprinzătoare a hărții de căi a seturilor de gene legate de RFG estimată la 157 de pacienți europeni cu 9 tipuri diferite de CKD au indicat că inflamația și metabolismul au fost cele 2 căi principale în patologia care duce la progresia CKD (Figura 1).23 Starea de echilibru Profilurile de expresie a ARNm în mai multe etiologii ale CKD au evidențiat o reglare în sus a genelor proinflamatorii, inclusiv izoformele antigenului leucocitar uman, receptorii Toll-like 1 și 3 și NF-kB1.23 Această analiză a dezvăluit interacțiuni între gene și proteine și a definit mecanisme cunoscute și noi, care conduc la afectarea biologică în mai multeboli de rinichi, inclusiv boala subțiri ale membranei bazale, FSGS, nefropatia membranoasă, boala cu modificări minime, nefropatia diabetică, nefropatia hipertensivă, IgAN și nefrita lupică.23 Important, factorul nuclear, calea antiinflamatoare eritroida 2 ca 2 (Nrf2), discutată în detaliu ulterior în această revizuire, a servit ca un centru între 2 grupuri de căi inflamatorii și metabolice activate în mai multe etiologii ale CKD, sugerând un mecanism comun de reglare a inflamației și metabolismului.23 Scopul acestei revizuiri cuprinzătoare este de a discuta rolul inflamației șiNrf2în progresia BRC de diferite etiologii.
Figura 1. Inflamația și metabolismul în progresia CKD.23 Inflamația și metabolismul sunt 2 căi principale care conduc la progresia CKD, cuNrf2servind drept hub. Reproducere cu permisiunea Societății Americane de Nefrologie, din: Integrative biology identifies shared transcriptional networks in CKD, Martini S et al., Vol. 25, Issue 11, copyright 2014; permisiunea transmisă prin Copyright Clearance Center, Inc. CKD,boală cronică de rinichi.
Inflamația cronică în progresia CKD
Inflamație cronică și stres oxidativ
Inflamația persistentă de grad scăzut24 și stresul oxidativ (adică, creșterea speciilor reactive de oxigen [ROS])25 sunt parteneri în criminalitate și semne distinctive comune ale fenotipului uremic care promovează îmbătrânirea prematură26 și fibroza renală.27,28 Inflamația și stresul oxidativ participă la o buclă de feedback pozitiv, în care fiecare îl amplifică pe celălalt.29 Stresul oxidativ induce inflamație prin activarea NF-kB cu producția ulterioară de citokine (de exemplu, interleukina [IL]-1 , IL{-1 , necroza tumorală). factorul [TNF], IL-6)30, 31, 32 asociat cu scăderea progresivă a RFG estimată.33 Datele derivate din studiul Chronic Renal Insuficiency Cohort au arătat că IL-6 circulant și receptorul TNF 2 sunt asociat cu incidenta CKD34 și că receptorul TNF 2 este asociat independent cu o pierdere mai rapidă a funcției renale în CKD.35
Celulele renale rezidente în inflamația cronică
Progresia CKD are loc în principal prin fibroza renală, proces în care miofibroblastele activate sunt principalele celule producătoare de colagen.36, 37, 38. Colagenul, predominant colagenul fibrilar I și III, contribuie major la pierderea celulară indusă de fibroză în CKD.39. Printre o serie de abordări care reduc fibroza experimentală, cum ar fi direcționarea factorilor de transcripție, semnalizarea și căile de dezvoltare și modulatorii epigenetici, cum ar fi microARN, abordările antiinflamatorii au primit atenție recentă.11 După cum sa menționat anterior, inflamația cronică este strâns legată de atât inițierea, cât și progresia IRC.40, 41, 42, 43. Spre deosebire de inflamația acută, care este un răspuns imun natural la leziunea renală44,45 care joacă un rol în repararea țesutului renal după expunerea la stimuli nocivi, inflamația cronică este un răspuns dezadaptativ. care rezultă din stimularea persistentă a căilor de semnalizare proinflamatorii.2,3,17,44,46,47.
Deși inflamația acută este marcată de infiltrarea celulelor albe din sânge48, inflamația cronică se caracterizează prin activarea celulelor renale rezidente care prezintă un fenotip proinflamator.49, 50, 51, 52, 53 Activarea celulelor renale rezidente, inclusiv celulele mezangiale, celulele endoteliale. , celulele epiteliale tubulare și podocite, duc la producerea de chemokine proinflamatorii responsabile de perpetuarea ciclului de inflamație cronică care duce în cele din urmă la fibroză renală și pierderea funcției renale (Figura 2).50,53,54.
Figura 2. Activarea celulelor renale rezidente contribuie la inflamația cronică în CKD.53 Celulele renale rezidente proliferează și produc chemokine proinflamatorii responsabile de perpetuarea ciclului de inflamație cronică care duce la fibroză renală. Adaptat cu permisiunea Springer Nature. Nat Rev Immunol. Sistemul imunitar șiboală de rinichi: concepte de bază și implicații clinice. Kurts C și colab. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleukina 6; TNF, factor de necroză tumorală.
Nivelurile crescute de citokine inflamatorii și depunerea matricei extracelulare (ECM) provoacă fibroză tubulointerstițială, expansiune mezangială și o scădere ulterioară a RFG.55 La activare, celulele mezangiale eliberează chemokine și citokine, care acționează local asupra celulelor mezangiale, altor celule glomerulare rezidente. si leucocite. În prezența activării cronice a celulelor mezangiale, expansiunea ECM în spațiul interstițial determină fibroză interstițială, care duce la glomeruloscleroză.50 În modelul clasic de nefrectomie 5/6 CKD, NF-κB este activat și factorul de creștere transformator beta (TGF- ) este reglat în sus.56 NF-kB este un regulator al genelor proinflamatorii care orchestrează și produce sute de citokine și mediatori inflamatori.36,57,58 Activarea TGF- determină fibroză progresivă.2 Podocitele exprimă TGF- după debutul proteinuriei,59. care favorizează ulterior transformarea celulelor epiteliale și mezangiale în fibroblaste și miofibroblaste.2 TGF- determină, de asemenea, ca podocite să producă proteine ECM care se acumulează în tubulointerstițiu.59 TGF- este sintetizat de celulele epiteliale tubulare și miofibroblaste în diferite stadii de-a lungul procesului de rinichi. fibroza.60
Mediatori proinflamatori în CKD
Leziunile glomerulare rezultă din eșecul de a eradica stimulii proinflamatori nocivi în celulele glomerulare sau mutațiile genetice care conduc la o stare proinflamatoare.36,44,50 Factorii care pot contribui la un răspuns proinflamator al celulelor tubulare includ eliberarea de citokine, scurgerea albuminei și a proteinelor complementului, hipoxie rezultată din disfuncția endotelială și vătămarea directă din cauza unor insulte imunologice, infecțioase, toxice, metabolice sau ischemice. funcția la inflamația țesuturilor.61 Hipoxia/ischemia rinichilor contribuie la progresiaboală de rinichiatât prin inflamaţie cât şi prin stresul oxidativ.62 Din moment ceNrf2deficiența crește susceptibilitatea la leziunea renală indusă de ischemie-reperfuzie63, reglarea în sus aNrf2poate proteja rinichii vulnerabili împotriva episoadelor repetate de ischemie în timpul evenimentelor clinice adverse.
Activarea celulelor tubulare promovează deteriorarea ulterioară prin recrutarea și activarea leucocitelor interstițiale, secreția de factori de creștere profibrotici (de exemplu, factorul de creștere derivat din trombocite, factorul de creștere a țesutului conjunctiv și TGF-) și stimularea acumulării și activării miofibroblaștilor care duc la depunerea interstițială de colagen și fibroza.17,64 Multiplii mediatori inflamatori implicați în procesele complexe de inflamație cronică, remodelare, fibroză și pierderea funcției renale sunt rezumați în Figura 3.36 Factorii genetici și epigenetici sunt determinanți puternici ai inflamației în CKD.23,65 O analiză extinsă. a indicat că genotipul este corelat cu prezența inflamației la pacienții cu CKD, așa cum este definit de nivelurile circulante ale CRP de înaltă sensibilitate, în timp ce caracteristicile fenotipice disting mai puțin eficient pacienții cu inflamație de cei fără.66
Figura 3. Mediatorii croniciiboală de rinichi.36 Diferiți mediatori inflamatori sunt implicați în procesele complexe care conduc la pierderea funcției renale. Adaptat cu permisiunea lui Elsevier. Publicat inițial în Eur J Pharmacol. Vol. 820. Lv W şi colab. Inflamație și fibroză renală: evoluții recente asupra moleculelor cheie de semnalizare ca potențiale ținte terapeutice. Paginile 65 până la 76. Copyright 2018, Elsevier. ECM, matrice extracelulară; EMT, transdiferențiere epitelial-mezenchimală; GFR, rata de filtrare glomerulară; ROS, specii reactive de oxigen; TNF, factor de necroză tumorală; TGF-, factor de creștere transformator beta; TWEAK, inductor slab de apoptoză asemănător TNF.
Rolul proinflamator al NF-kB în CKD
În CKD, activarea enzimelor generatoare de ROS (de exemplu, nicotinamida adenin dinucleotid fosfat oxidaza și xantin oxidaza) contribuie la creșterea stresului oxidativ în rinichi.67 Stresul oxidativ declanșează activarea NF-kB, sporind răspunsul inflamator. NF-kB orchestrează și stimulează producerea unei varietăți de citokine și mediatori inflamatori.2,36,57,58 Citokinele produse din multe celule renale rezidente recrutează macrofage în țesutul deteriorat, ceea ce are ca rezultat creșterea producției de factori proinflamatori și glomeruloscleroza progresivă.2 ,3
Rolul antiinflamator al Nrf2 în CKD
Nrf2reprezintă un factor celular critic care a evoluat ca protecție împotriva stresului oxidativ atunci când organismele cu sute de milioane de ani în urmă au început să exploreze lumea de deasupra oceanelor și au fost expuse la oxigen.68, 69, 70, 71 Un membru al familiei de transcripție bZIP. factori – în special în subfamilia CNC – Nrf2 are 7 domenii structurale (Neh1 la Neh7) cu funcții diferite. Nrf2 heterodimerizează cu proteinele sMaf K, G și F în nucleu, ceea ce facilitează recunoașterea unei secvențe amplificatoare cunoscută ca element de răspuns antioxidant care se găsește în regiunile de reglare a peste 250 de gene.3,70,72,73,74.
Rolul Nrf2 în reglarea inflamației
Nrf2 protejează celulele renale și alte țesuturi prin reglarea în creștere a unei serii de gene și, în consecință, atenuând producția de citokine proinflamatorii.15 Moleculele cu niveluri crescute de Nrf2 includ catalaza, superoxid dismutaza, glutation peroxidaza, hemoxigenaza{{3}nicotinamida redusă. adenin dinucleotide fosfat chinona oxidoreductaza și glutamat-cisteină ligaza.15 Este necesar un echilibru între sinteza proteinelor și degradarea proteazomală pentru a menține concentrația intracelulară a Nrf2 la un nivel scăzut.74 Inhibitorul citosol Keap1 se leagă deNrf2în citoplasmă.67,71,75
În condiții normale, Keap1 vizeazăNrf2pentru degradarea de către sistemul ubiquitină-proteazom (Figura suplimentară S1).55,76 În condiții de stres oxidativ, electrofilii și ROS modifică conformația Keap1 prin formarea de aducti direcți cu reziduuri de cisteină senzoriale specifice.55,76 Astfel de modificări modifică interacțiunea. între Keap1 și Nrf2, ducând la scăderea degradării Nrf2 în celulele expuse la stres oxidativ. Nrf2 se translocă apoi în nucleu unde activează transcripția genelor țintă.
Nrf2 suprimă, de asemenea, direct expresia genelor țintă proinflamatorii NF-kB prin legarea de promotorii lor și inhibarea transcripției.77 Diafonia substanțială dintre căile Nrf2 și NF-kB controlează expresia mai multor gene țintă din aval.78 Astfel, Keap{6 }}Nrf2sistemul joacă un rol cheie în faza de rezoluție a inflamației, opunându-se leziunii oxidative și prin inhibarea semnalizării proinflamatorii NF-κB.72,79,80.
Dovezile din regnul animal sugerează că mecanismele de apărare antioxidante bazate pe Nrf2-au evoluat pentru a proteja speciile în condiții extreme.68 Inhibarea activității Nrf2 promovează fenotipul senescent prematur indus de stres81 și expresia Nrf2 scade odată cu îmbătrânirea la șoareci.82. descoperiri recente care arată că reglarea în jos a activității Nrf2 a promovat stresul oxidativ și a accelerat senescența celulară, s-a sugerat că medicamentele care vizeazăNrf2semnalizarea ar putea suprima patologiile asociate senescenţei celulare.83 Din moment ce activitatea deNrf2este redusă în sindromul Hutchinson-Gilford progeria, un sindrom rar de îmbătrânire prematură,84 și un studiu al șoarecilor knockout Nrf2 stresați de călătoriile în spațiu a arătat o generație crescută de metaboliți asociați cu vârsta,85 Nrf2 poate juca un rol protector în procesele de îmbătrânire. Într-adevăr, inflamația persistentă de grad scăzut (adică „inflamarea”) și scăderea expresiei Nrf2 sunt trăsături proeminente ale CKD și ale altor boli ale stilului de viață asociate cu îmbătrânirea prematură68. celulele epiteliale suferă o conversie fenotipică care generează fibroblaste și miofibroblaste producătoare de matrice — contribuie la îmbătrânirea rinichilor86 și poate reflecta un proces de îmbătrânire prematură limitat la țesutul renal.11 Pe măsură ce alte organe suferă procese de îmbătrânire prematură în intestinul inflamat. mediu uremic, progresie aboală de rinichidin cauza fibrozei și inflamației este adesea asociată cu dezvoltarea paralelă a unui fenotip uremic caracterizat prin calcificare vasculară, sarcopenie, osteoporoză etc. (Figura suplimentară S2).87
Rolul Nrf2 pentru inflamația cronică în progresia bolii cronice de rinichi
Rolul Nrf2 în bolile de rinichi
Rezultatele din mai multe studii evidențiază rolul critic al Nrf2 înboală de rinichi.88, 89, 90, 91 O revizuire sistematică recentă a 32 de studii concluzionează că, în timp ceNrf2expresia a fost regulată în mod constant în CKD, NQO1 și HO-1 au prezentat modificări diferite legate de inflamație, comorbidități și severitatea leziunilor renale.92 Jiang și colab.69 au arătat că probele de biopsie renală de la pacienții cu DKD au demonstrat niveluri ridicate de ROS indus de glucoză în celulele mezangiale, precum și activareaNrf2și genele din aval. Prin imunohistochimie, s-a demonstrat că, în timp ce Nrf2 a fost exprimat la niveluri scăzute în glomeruli normali, a fost reglat în sus în glomeruli de la pacienții cu DKD. și 11 indivizi sănătoși care au inclus evaluarea expresiei Nrf2 și NF-kB cu reacție în lanț a polimerazei în timp real au arătat că expresia genei Nrf2 a fost redusă și expresia NF-kB a crescut în celulele mononucleare din sângele periferic de la pacienții aflați în hemodializă, comparativ cu cei de la indivizi sănătoși. şi pacienţii cu IRC care nu necesită dializă.93
Experimentele pe animale demonstrează, de asemenea, un rol cheie pentruNrf2în controlul inflamației uremice. Șoarecii cu Nrf2-knockout cărora li s-a administrat streptozotocină au o producție mai mare de ROS și o leziune oxidativă a ADN-ului și leziuni renale mai pronunțate față de animalele de tip sălbatic tratate în mod similar.69 Activarea afectată a Nrf2 a fost, de asemenea, asociată cu fibroza renală și progresia bolii într-un model de șoarece de glomeruloscleroza focală.94 În conformitate, semnalizarea Nrf2 afectată și activarea NF-kB promovează inflamația și stresul oxidativ într-un model de rinichi rămas de șoarece.15,95.
De asemenea, activarea Nrf2 previne sau atenuează fibroza. Obstrucția ureterală unilaterală la șoareci are ca rezultat o reglare în jos a Keap1, permițând acumularea rapidă a Nrf2 în nucleu și inducereaNrf2-expresia genetică dependentă, care împiedică generarea de ROS. Cu toate acestea, obstrucția pe termen lung duce la o reducere progresivă a Nrf2 nucleare, precum și la niveluri reduse de antioxidanți și creșterea stresului oxidativ, inflamație, fibroză și leziuni tubulare.96 Aceste studii dezvăluie potențiala variabilitate aNrf2expresia în CKD pe baza progresiei bolii, deoarece Nrf2 poate fi reglat în sus în stadiile incipiente din cauza ROS, dar poate fi reglat în jos pe măsură ce boala se agravează și inflamația este exacerbată.
Inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 — o nouă clasă de renoprotectori — s-a dovedit a promova o reducere substanțială a albuminuriei și un risc redus de progresie la ESKD atât în cazul CKD diabetic de tip 2, cât și în cel nondiabetic.97 Ca parte a efectelor renoprotectoare ale sodiului- Inhibitorii cotransportatorului de glucoză 2 par să fie mediați de îmbunătățirea hipoxiei renale98 însoțită de reducerea inflamației99 și îmbunătățirea expresiei apărării antioxidante,100 este de interes faptul că sa raportat recent că dapagliflozinul limitează apoptoza și activează autofagia parțial prin activareaNrf2/HO-1 căi.101
Disfuncția mitocondrială și Nrf2 în progresia CKD
Dovezile acumulate sugerează că disfuncția mitocondrială promovează dezvoltarea și progresia CKD, indiferent de cauza de bază.13 Mitocondriile sunt organite complexe cu diferite funcții, inclusiv generarea de adenozin trifosfat prin fosforilarea oxidativă.102.
Mai recent, înțelegerea noastră a rolurilor pe care le joacă mitocondriile s-a extins dincolo de producția de adenozin trifosfat pentru a include o apreciere a funcției lor ca organele care reglează procesele celulare, cum ar fi proliferarea, diferențierea și moartea.103 Mitocondriile acționează ca un centru central în interiorul celulei, detectarea schimbărilor din mediul celular și redirecționarea rapidă a intermediarilor metabolici pentru a satisface în mod corespunzător cerințele impuse celulei.104 Acum este evident că reprogramarea metabolică joacă un rol critic în răspunsul inflamator.105 Întâlnirea unui agent patogen declanșează o schimbare fenotipică în macrofage, care este caracterizată printr-o scădere a ratei de fosforilare oxidativă și a oxidării acizilor grași și o creștere robustă a ratei glicolizei, sintezei lipidelor și producției de ROS.106,107 Deși ROS sunt necesare pentru a genera atât un răspuns imun înnăscut, cât și unul adaptativ împotriva unei varietăți de invadatorii, cum ar fi bacteriile103, supraproducția lor duce la oxidare stresul care are ca rezultat deteriorarea și disfuncția țesuturilor.30 Această reprogramare metabolică este menită să fie de scurtă durată și limitată la locul infecției sau leziunii. Odată ce stresul a fost eliminat, este esențial ca celulele să revină la homeostazie - o stare echilibrată în care procesele inflamatorii sunt oprite, ROS sunt neutralizate și metabolismul mitocondrial revine la o stare normală de fosforilare oxidativă.108 În CKD, totuși, aceasta „ întrerupătorul de oprire” eșuează și procesele dăunătoare sunt susținute, ducând în cele din urmă la deteriorarea țesuturilor și pierderea funcției renale.44,73.
Nrf2este cunoscut că reduce nivelul ROS și suprimă inflamația; cu toate acestea, studii recente au descoperit că acest factor de transcripție reglează și metabolismul celular și mitocondrial.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 dirijează reprogramarea metabolică prin reglarea metabolismului glucozei și lipidelor, crescând producția eficientă de adenozin trifosfat, promovând mitofagia și crescând biogeneza mitocondrială113112. Suprimând inflamația, reducând nivelurile de ROS și susținând integritatea structurală și funcțională a mitocondriilor, Nrf2 îmbunătățește capacitatea celulei de a se recupera de la stresul celular și restabilește homeostazia celulară.109,112,113.
Rinichii sunt organe foarte metabolice care necesită cantități mari de adenozin trifosfat pentru a funcționa normal.102 Datorită consumului mare de oxigen, rinichii sunt susceptibili la daune cauzate de ROS, care pot accelerarinichiboalasupraproducția de ROS și mitofagia defectuoasă, împreună cu activarea căilor apoptotice, care sunt reglate de mitocondrii, sunt factori interconectați ai progresiei CKD.13 Disfuncția mitocondrială în celulele renale pare să fie implicată în riscul deboală de rinichi. Numărul mai mare de copii a ADN-ului mitocondrial, un marker surogat al îmbunătățirii funcției mitocondriale, a fost asociat cu un risc mai scăzut de CKD, independent de factorii tradiționali de risc și inflamație.115 În schimb, expresia redusă a peptidelor derivate din mitocondrie a fost asociată cu inflamația și reducerea expresie aNrf2În plus, se crede că disfuncția mitocondrială joacă un rol în fibroza renală117 și progresia bolii renale.108 Luate împreună, aceste constatări sugerează că aceste puteri metabolice pot fi o țintă terapeutică pentru atenuarea progresiei bolii renale.boală de rinichi.118 Un studiu recent a arătat că un analog al bardoxolonului metil, un activator puternic alNrf2, conferă protecție împotriva leziunilor mitocondriale induse de proteinurie, atât in vitro, cât și într-un model animal, prin îmbunătățirea echilibrului redox mitocondrial și a funcției mitocondriale.21
Rolul Nrf2 pentru inflamația cronică în progresia bolii cronice de rinichi
Inflamație cronică în spectrul bolilor de rinichi
Sindromul Alport
Inflamația cronică în sindromul Alport, similară cu alte afecțiuni care duc la CKD, este rezultatul activării persistente a căilor de semnalizare pro-inflamatorii.2,3,17,44, 45, 46, 47 S-a descoperit că macrofagele activate contribuie la progresia bolii. în sindromul Alport.2 Șoarecii knockout COL4A3 dezvoltă proteinurie încă de la vârsta de 5,5 săptămâni.119 Excesul de proteine în filtratul glomerular („proteinurie patologică”) activează căile de semnalizare proinflamatorii și profibrotice în celulele epiteliale tubulare proximale2 și duce la exprimarea genelor de codificare. molecule chimiotactice. Aceste molecule promovează infiltrarea celulelor imune, ducând la atrofie tubulară și fibroză tubulointerstițială.2 TGF- este, de asemenea, implicat în procesele de glomerulopatie și fibroză.2,59,120,121 Deoarece pacienții cu sindrom Alport experimentează o pierdere a funcției renale în ciuda utilizării angiotensinei- inhibitori ai enzimei de conversie și blocanți ai receptorilor de angiotensină și există o componentă inflamatorie documentată, efecteleNrf2stimularea cu bardoxolon metil sunt investigate în prezent într-un studiu randomizat controlat (CARDINAL).122
Boala polichistică de rinichi autosomal-dominantă
Inflamația este evidentă devreme în cursul ADPKD atunci când pacienții au o funcție renală normală sau aproape normală. Rezultatele mai multor studii susțin rolul inflamației în dezvoltarea chistului ADPKD și progresia bolii. S-a descoperit că formarea chistului precede acumularea macrofagelor interstițiale, sugerând că aceste celule migrează către locurile de inflamație.123,124 Reglarea creșterii chistului prin factorul inhibitor al migrației macrofagelor oferă un sprijin suplimentar pentru inflamație ca factor stimulator în dezvoltarea chistului și pentru implicarea macrofagelor în ADPKD. .125 Studiile pe animale susțin, de asemenea, un rol semnificativ al inflamației în dezvoltarea și progresia ADPKD. De exemplu, epuizarea macrofagelor din policistina 1, un canal potențial al receptorului tranzitoriu care interacționează (Pkd) 1- șoarece PKD vizat, are ca rezultat un fenotip chistic mai puțin sever și o funcție renală mai bună.126 NF-kB a fost detectat în nucleele de celulele care căptușesc chistul într-un model PKD de șoarece127 și niveluri crescute de citokine proinflamatorii, inclusiv IL-1, TNF și IL{-2, au fost raportate în ADPKD.128,129 Aceste observații indică faptul că inflamația cronică poate nu numai că promovează inițierea bolii și cistogeneza prin efectorii săi celulari, dar joacă, de asemenea, un rol în expansiunea chistului și progresia bolii.123,125 Într-adevăr, sa raportat recent că activareaNrf2ameliorează stresul oxidativ și cistogenia într-un model de șoarece de ADPKD.91
Nefropatie IgA
Inflamația în IgAN rezultă din formarea complexului imun al IgA1 cu deficit de galactoză în mezangiul glomerular.130 Formarea complexului imun apare în urma multiplelor „lovituri” imunopatogenice secvențiale131, 132, 133, inclusiv inducerea răspunsurilor inflamatorii locale în glomeruliA, IgAN. și activarea și deteriorarea celulelor mezangiale. Celulele mezangiale activate secretă componente ale ECM și eliberează mai mulți mediatori care contribuie la leziuni renale, inclusiv citokinele proinflamatorii și profibrotice,134 care stimulează proliferarea celulelor mezangiale și recrutarea celulelor inflamatorii în glomerul.132 Mediatorii inflamatori modifică, de asemenea, expresia genelor în podocite, rezultând în leziuni podocitelor („diafonia glomerulopodocitară”) și filtrarea complexelor imune IgA, inclusiv glomeruloscleroza segmentară.132,135, 136, 137, 138 Un studiu pe animale a sugerat că stimulareaNrf2calea are potențialul de a modula inflamația în IgAN. La șoarecii cu IgAN indusă accelerată și progresivă, stimulareaNrf2calea cu antrochinol a inhibat activarea celulelor T și a prevenit activarea domeniului pirinei din familia NLR care conține 3 inflamazomi. De asemenea, a îmbunătățit semnificativ proteinuria, funcția rinichilor și histopatologia la șoarecii IgAN accelerați și progresivi cu boală stabilită.139
Rolul Nrf2 pentru inflamația cronică în progresia bolii cronice de rinichi
CKD diabetic
Căile de semnalizare proinflamatoare și produsele lor din aval apar ca noi biomarkeri în DKD și pot fi ținte terapeutice promițătoare la pacienții cu această boală.140 DKD implică activarea căilor inflamatorii cronice care contribuie la progresia bolii141 și este asociată cu mai multe tipuri de celule inflamatorii, molecule, și căi, inclusiv macrofage, mastocite și transcripție mediată de NF-κB a citokinelor inflamatorii, inclusiv IL-1, IL-6, IL-18 și TNF.141, 142, 143 , 144, 145 O semnătură a proteinelor inflamatorii circulante îmbogățite în membrii superfamiliei receptorilor TNF a prezis riscul 10-an de ESKD în diabet,146 sugerând că medicamentele care vizează inflamația ar putea ajuta la stoparea progresiei DKD. Modificările ultrastructurale ale membranei bazale glomerulare rezultă din prezența markerilor de fază acută ai inflamației, cum ar fi moleculele și căile induse de IL-6.147 NF-κB conduc la modificări structurale și anomalii funcționale caracteristice DKD și, în cele din urmă, , insuficienta renala la acesti pacienti.141 Un rol pentruNrf2în DKD a fost găsit într-un studiu pe șobolani diabetici, care dezvăluie că funcționarea afectată a rinichilor a fost corelată cu stresul oxidativ și cu reducerea translocațieiNrf2în nucleu.148 rezultatele unui studiu asupra șoarecilor Nrf2-knockout tratați cu streptozotocină au dezvăluit o protecție redusă împotriva inflamației, afectarea funcției renale, fibroză și leziuni oxidative.149
Glomeruloscleroza segmentară focală
Deși leziunea și pierderea podoccitelor pot fi factorii principali ai FSGS150, se crede că inflamația joacă, de asemenea, un rol cheie în progresia bolii.151,152 Implicarea inflamației în etiologia FSGS a fost sugerată de descoperirea unui grup interstițial mai mare de diferențiere {{ 3}}celule T pozitive și macrofage în biopsiile de rinichi de la pacienții cu FSGS.153 Stresul oxidativ contribuie, de asemenea, la patogenia FSGS.154 Deteriorarea podocitelor duce la leziuni suplimentare mediate de eliberarea de citokine (de exemplu, TGF-), care are ca rezultat recrutarea monocitelor, macrofagelor și celulelor T și exprimarea și secreția îmbunătățite a altor citokine (de exemplu, IL-1 și TNF) și chemokine.152 Funcția de bază a rinichilor la pacienții cu FSGS este invers corelată cu amploarea sclerozei globale și fibroza tubulointerstițială, inclusiv excreția urinară de IL-12, interferon-, IL-4, IL{-5 și IL{-13.155 Infiltrarea celulelor inflamatorii în FSGS are ca rezultat acumulare de MEC mezangială, care poate provoca colaps glomerular („varianta colaps”).152 Lezarea celulelor epiteliale tubulare duce la o transformare în celule mezenchimale, având ca rezultat depunerea matricei de colagen și fibroză tubulointerstițială.152,156 Acest mediu proinflamator și profibrotic a fost implicat în progresie. de FSGS și poate provoca cicatrici glomerulare și eventual ESKD.157 Un rol ptNrf2în progresia FSGS a fost găsită în modelul de șobolan Imai, în care semnalizarea afectată Nrf2 în combinație cu activarea NF-kB a promovat inflamația și stresul oxidativ, ambele fiind asociate cu glomeruloscleroza progresivă.158
Concluzie
Dovezile tot mai mari sugerează un rol semnificativ al inflamației și căilor metabolice în progresia CKD de etiologii multiple.23 Analiza de diafonie a căilor legate de GFR estimată dezvăluie că majoritatea căilor de semnalizare a CKD se adună fie într-un cluster legat de inflamație, fie de metabolism. .23 Tiparele de expresie a ARNm la starea de echilibru pe tot spectrul CKD sunt în concordanță cu reglarea în sus a genelor inflamatorii.23Nrf2calea servește ca un hub care leagă căile metabolice și inflamatorii în CKD.23 Expresia reprimată a acestui factor citoprotector este legată de mai multe mecanisme patogene cunoscute pentru a promova fibroza și progresiaboli de rinichi, cum ar fi senescența, inflamația, disfuncția mitocondrială și hipoxia tisulară; prin urmare,Nrf2activarea este o țintă atractivă pentru oprirea progresiei CKD.12,13,61,62 Creșterea acțiunii Nrf2 și a mediatorilor săi din aval în CKD are potențialul de a atenua, opri sau chiar inversa declinul funcției renale.
Rolul Nrf2 pentru inflamația cronică în progresia bolii cronice de rinichi
Dezvăluire
PS: consilii științifice consultative pentru Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma și Baxter Healthcare. GMC: consiliu de administrație pentru Satellite Healthcare, Inc.; consultant/consilier pentru Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit și Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: consiliu consultativ medical pentru Reata Pharmaceuticals, Inc.; birou de difuzoare pentru BioPorto Inc.; lider de opinie cheie pentru Alnylam Pharmaceuticals și Dicerna Pharmaceuticals; coinventor pentru brevetele depuse pentru utilizarea NGAL ca biomarker al leziunii renale; acorduri de licență cu Abbott Diagnostics și BioPorto Inc. pentru dezvoltarea NGAL ca biomarker al leziunii renale. AL: comitet consultativ pentru Reata Pharmaceuticals, Inc.; granturi de la Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca și Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: consilier consultant pentru Alexion Pharmaceuticals și Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: comitet consultativ pentru Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: comitet consultativ pentru Reata Pharmaceuticals, Inc.; comitetul medical consultativ al Fundației pentru Sindromul Alport; consultant pentru Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. și UpToDate, Inc.; sprijin de cercetare de la National Institutes of Health și Baxter Healthcare.
Mulțumiri
Această lucrare a primit sprijin de la Reata Pharmaceuticals, Inc.
Contribuții ale autorului
PS, GMC și BAW au redactat manuscrisul. PD, AL, SPA și SP au oferit informații editoriale.
Material suplimentar
Fișier suplimentar (PDF).
Figura S1. Mecanismul molecular al Keap1-Nrf2în timpul răspunsului la stres oxidativ76 În condiții normale, Nrf2 este degradat și inactivat după ce a fost capturat de homodimerii Keap1. În condiții de stres oxidativ, interacțiunea dintre Keap1 și Nrf2 este inactivată, rezultând scădereaNrf2degradare. Translocarea nucleară a Nrf2 stabilizat permite activarea transcripțională a genelor țintă Nrf2. Cys, resturi de cisteină; Keap1, proteină asociată ECH-like-1; Nrf2, factor nuclear, eritroid 2 ca 2; Ub, degradare dependentă de ubiquitină-proteazom. Reproduce cu permisiunea lui Nezu M et al. Direcționarea sistemului KEAP1-NRF2 pentru a preveniboală de rinichiprogresie. Sunt J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basel, Elveția.
Figura S2. Progresia luiboală de rinichica parte a proceselor de îmbătrânire prematură în CKD.87 Mediul uremic toxic promovează inflamația și exprimarea reprimată aNrf2, un fenomen legat de stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială, hipoxia tisulară și senescența. Dovezile sugerează că aceste caracteristici sunt factorii majori ai unui fenotip îmbătrânit prematur în CKD, inclusiv îmbătrânirea vasculară precoce (calcificarea vasculară), sarcopenia, osteoporoza, insuficiența cardiacă, depresia și disfuncția cognitivă. În plus, aceleași caracteristici pot determina îmbătrânirea timpurie a rinichilor prin fibroză și inflamație renală. Pe lângă factorii hemodinamici și metabolici, inflamația și fibroza pot conduce la progresia bolii renale, creând un cerc vicios. Nefrologii pot interveni în acest scenariu utilizând strategii de tratament viitoare stabilite, noi și presupuse, cum ar fi ACEi/ARB, SGLT2i, agonistul Nrf2 și inhibitorii MR. inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei/blocant al receptorilor angiotensinei (IECA/ARA); BRC, cronicăboală de rinichi; MR, receptor de mineralocorticoizi;Nrf2, factor nuclear, eritroid 2 ca 2; inhibitor al proteinei de transport sodiu-glucoză 2 (SGLT2i).
Referințe
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Hiperfifiltrarea glomerulară: definiții, mecanisme și implicații clinice. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. O actualizare privind patomecanismele și terapiile viitoare ale sindromului Alport. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025–1036.
3. Sindromul Savige J. Alport: efectele sale asupra barierei de fifiltrare glomerulară și implicații pentru tratamentul viitor. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Efectul scăderii tensiunii arteriale și al clasei de medicamente antihipertensive asupra progresiei hipertensiuniiboală de rinichi: rezultate din studiul AASK. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Un studiu randomizat de control intensiv versus standard al tensiunii arteriale. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. Efectele controlului tensiunii arteriale asupra bolii renale progresive la albi și negri. Modificarea dietei în grupul de studiu al bolilor renale. Hipertensiune. 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Efectele losartanului asupra rezultatelor renale și cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Efectul renoprotector al irbesartanului antagonist al receptorilor de angiotensină la pacienții cu nefropatie datorată diabetului de tip 2. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT și colab. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau blocantele receptorilor de angiotensină în monoterapie întârzie deteriorarea funcției renale la taiwanezboală cronică de rinichipopulatie. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Regândirea progresiei CKD ca proces de echilibru punctat. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Vizând progresia deboală cronică de rinichi. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Actualizare privind inflamația în boala cronică de rinichi. Purificarea Sângelui. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Disfuncția mitocondrială la diabeticiboală de rinichi. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Rolul imunitar și inflamator în boala renală. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Contribuția celor afectațiNrf2-Keap1 calea către stresul oxidativ și inflamația în insuficiența renală cronică. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Targeting inflflammation: new therapeutic approaches inboală cronică de rinichi(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Procese inflamatorii în fibroza renală. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Predictive value of spot versus 24-ora măsurători ale proteinuriei pentru moarte, stadiu terminalboală de rinichisau progresia bolii renale cronice. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. Disfuncția endotelială și inflamația în proteinuria asimptomatică. Rinichi Int. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Fiziopatologia proteinuriei și valoarea acesteia ca măsură de rezultat înboală cronică de rinichi. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. Analogul metil al bardoxolonului atenuează leziunile tubulare induse de proteinurie prin modularea funcției mitocondriale. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinuria: detecție și rol în progresia bolii renale native. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. Biologia integrativă identifică rețelele transcripționale partajate în CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Inflamație cronică în boala renală în stadiu terminal și dializă. Transplant Nephrol Dial. 2018;33(suppl 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Elefantul în uremie: stresul oxidant ca concept unificator al bolilor cardiovasculare în uremie. Rinichi Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Inflamație și îmbătrânire prematură în stadiu avansatboală cronică de rinichi. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oxidaza 4 protejează împotriva fibrozei renale în timpul leziunii renale cronice. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Neutralizarea factorului de necroză tumorală-alfa reduce fibroza renală și hipertensiunea la șobolanii cu insuficiență renală. Sunt J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. Integrarea stresului ER, stresului oxidativ și răspunsului inflamator în sănătate și boală. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Vizând factorul de transcripțieNrf2pentru a ameliora stresul oxidativ și inflamația înboală cronică de rinichi. Rinichi Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Rolul inflamației în afectarea tubulo-interstițială asociată cu nefropatia obstructivă. J Inflflamm (Londra). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosteron, stresul oxidativ și activarea NF-kB în bolile cardiovasculare și renale legate de hipertensiune. Free Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Inflamația și progresia CKD: studiul CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Markerii inflamației prezic riscul de dezvoltare pe termen lungboală cronică de rinichi: un studiu de cohortă bazat pe populație. Rinichi Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Biomarkeri ai inflamației și progresiei bolii cronice de rinichi. Rinichi Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, et al. Inflamația și fibroza renală: evoluții recente asupra moleculelor cheie de semnalizare ca potențiale ținte terapeutice. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Managementul CKD: o privire în viitor. Rinichi Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Fibroza renală: noi perspective asupra patogenezei și terapiei. Rinichi Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. Prezentare generală a bazei celulare și moleculare a fibrozei renale. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Hipoxie cronică și leziune tubulointerstițială: o cale finală comună către insuficiența renală în stadiu terminal. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. The suffocating kidney: tubulointerstitial hypoxia in end-stage renal disease. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Progrese recente în înțelegereaboală cronică de rinichi. F1000Res. 2015;4. Facultatea F1000 Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, et al. Prevalența crescută a stresului oxidant și a inflamației la pacienții cu boală renală cronică moderată până la severă. Rinichi Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Rolul sistemului imunitar înboală de rinichi. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. Fiziopatologia și tratamentul bolilor renale: contribuții de la șobolan. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. Prezentare generală a factorilor care contribuie la patofiziologia bolii renale progresive. Rinichi Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Origini diverse ale miofibroblastului - implicații pentru fibroza renală. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Rolul celulelor imune în leziuni renale acute și reparații. Nefron. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Noi perspective asupra rolului celulelor rezidente renale în patogeneza nefritei lupice. Coreean J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Jucătorii: celule implicate în boala glomerulară. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Structura și funcția endoteliului în sănătatea și boala rinichilor. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Celulele mezangiale și inflamația glomerulară: de la patogeneză la noi abordări terapeutice. Medicamentul Curr vizează alergia inflamatorie. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Sistemul imunitar șiboală de rinichi: concepte de bază și implicații clinice. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Clasificarea și managementul sindromului Alport. Rinichi Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2activator pentru tratamentul bolilor de rinichi. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Triterpenoidul sintetic RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restabilește activitatea Nrf2 și atenuează stresul oxidativ, inflamația și fibroza la șobolani cuboală cronică de rinichi. Xenobiotica. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. Reglarea NF-kappaB în sistemul imunitar. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. Semnalizarea NF-kB în inflamație. Transductul de semnal țintă Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Rolul transformării factorului de creștere-beta1 în progresia bolii renale Alport. Rinichi Int. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Legătura mecanicistă între inflamație și fibroză. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Rolul celulelor renale senescente în fiziopatologia diabeticuluiboală de rinichi. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Fine LG, Norman JT. Hipoxia cronică ca mecanism de progresie aboli renale cronice: de la ipoteză la terapii noi. Rinichi Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. TheNrf2activatorul triterpenoid, CDDO-imidazolida, protejează rinichii de leziuni de ischemie-reperfuzie la șoareci. Rinichi Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Este o lume Smad: reglarea semnalizării TGF-beta în rinichi. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. Perspective noi din studiile genetice și epigenetice în înțelegerea fenotipului uremic complex. Transplant Nephrol Dial. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. Predictorii genotipici și fenotipici ai inflamației la pacienții cuboală cronică de rinichi.Transplant Nephrol Dial. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Efectul activatorilor NRF2 care modulează redox asupraboală cronică de rinichi. Molecule. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Înțelegerea rolului factorului de transcripție citoprotector factorul nuclear eritroid 2 legat de factorul 2 - lecții din evoluție, regnul animal și sindroame progeroide rare. Transplant Nephrol Dial. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. Rolul protector alNrf2în nefropatia diabetică indusă de streptozotocină. Diabet. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Factorul de transcripție NRF2 ca țintă terapeutică pentru bolile cronice: o abordare de medicină a sistemelor. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Inflamație și îmbătrânire prematură înboală cronică de rinichi. Toxine (Basel). 2020;12:227.
72. Ma Q. Rolul deNrf2în stres oxidativ și toxicitate. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Roles of Nrf2 in protecting kidney from oxidative damage. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Rolul protector alNrf2in boala renala. Antioxidanți (Basel). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Sistemul Nrf2- keap1 versus NF-kB: binele și răul înboală cronică de rinichi? Biochimie. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Țintirea sistemului KEAP1-NRF2 pentru a preveniboală de rinichiprogresie. Sunt J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2suprimă răspunsul inflamator al macrofagelor prin blocarea transcripției citokinelor proinflamatorii. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Calea de semnalizare Nrf2: roluri esențiale în inflamație. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F, et al. ÎmbunătățireaNrf2calea prin întreruperea Keap1 în leucocitele mieloide protejează împotriva sepsisului. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. Activarea semnalizării Nrf2-antioxidanților atenuează răspunsul inflamator NFkappaB și provoacă apoptoza. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Inhibarea factorului nuclear legat de factorul eritroid 2 (Nrf2) de caveolin-1 promovează senescența prematură indusă de stres. Celulă Mol Biol. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2activitatea se pierde în măduva spinării și în astrocitele sale de șoareci în vârstă. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z și colab. Un rol inhibitor al Nrf2 în reglarea senescenței și a disfuncției miocardice după infarctul miocardic. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L și colab. Reprimarea antioxidantuluiNRF2calea îmbătrânirii premature. Celulă. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2 contribuie la creșterea în greutate a șoarecilor în timpul călătoriilor în spațiu. Comuna Biol. 2020;3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. Atenuarea senescenței și a tranziției epitelial-mezenchimale în rinichiul îmbătrânit prin restricție calorică pe termen scurt și mimetice de restricție calorică prin modularea semnalizării AMPK/mTOR. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Boala cronică de rinichiși îmbătrânirea prematură. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2în sănătate și boală: implicații clinice actuale și viitoare. Clin Sci (Londra). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, un inhibitor puternic al Keap1-Nrf2interacțiunea proteină-proteină, atenuează inflamația renală la șoareci prin restrângerea stresului oxidativ și a activării NF-kB. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. Căile activate NF-kB/Nrf2 și Wnt/b-catenina sunt asociate cu metabolismul lipidic la pacienții cu BRC cu microalbuminurie și macroalbuminurie. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. Activarea luiNRF2ameliorează stresul oxidativ și cistogenia la polichistic autozomal dominantboală de rinichi. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Revizuirea sistematică a sistemului factorului nuclear eritroidian 2-related factor 2 (NRF2) în boala renală cronică umană: modificări, intervenții și relație cu morbiditatea [ e-pub înainte de tipărire]. Transplant Nephrol Dial. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Accesat 8 iunie 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2și expresia ARNm NF-kB înboală cronică de rinichi: un accent pe pacienții fără dializă. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antrochinonolul reduce stresul oxidativ prin creștereaNrf2calea de semnalizare și inhibă inflamația și scleroza la șoarecii cu glomeruloscleroză segmentară focală. Free Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Triterpenoidul sintetic RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) restabilește funcția endotelială afectată de activitatea redusă a Nrf2 în boala cronică de rinichi. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Calea de apărare celulară Nrf2- Keap1 și răspunsul proteinei de șoc termic 70 (Hsp70). Rol în protecția împotriva stresului oxidativ în obstrucția ureterală unilaterală neonatală precoce (UUO). Chaperoni de stres celular. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Inhibitori ai proteinei cotransportatoare sodiu-glucoză-2 (SGLT-2) și agonişti ai receptorului peptidei asemănătoare glucagon{-1 (GLP{{-1) pentru diabetul de tip 2: revizuire sistematică și meta-rețea analiza studiilor randomizate controlate. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Rolul hipoxiei renale în patogeneza diabeticuluiboală de rinichi: o țintă promițătoare pentru agenții renoprotectori mai noi, inclusiv inhibitorii SGLT2? Rinichi Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Rolul inhibitorilor de tip 2 al cotransportatorului de sodiu al glucozei dapagli- flflozin asupra nefropatiei diabetice la șobolani; inflamație, angiogeneză și apoptoză [e-pub ahead of print]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Accesat 8 iunie 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Inhibitori de cotransportatori de sodiu glucoză și stres oxidativ: o actualizare. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Activarea autofagiei și suprimarea apoptozei de către dapagliflozin atenuează boala inflamatorie intestinală experimentală la șobolani: țintirea căilor AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE și Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Disfuncția mitocondrială la diabeticiboală de rinichi. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitocondriile în reglarea imunității înnăscute și adaptative. Imunitate. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Mitocondriile ca centru central al sistemului imunitar. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Ambele B, Cassel SL. Mitocondriile în semnalizarea imună înnăscută. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolismul ca forță de ghidare pentru imunitate. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. Semnalizarea TLR mărește activitatea bactericidă a macrofagelor prin ROS mitocondrial. Natură. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. Semnele distinctive ale disfuncției mitocondriale înboală cronică de rinichi. Rinichi Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. TheNrf2rețeaua de reglementare oferă o interfață între metabolismul redox și intermediar. Trends Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2sistem: un aparat senzor-efector pe bază de tiol pentru menținerea homeostaziei redox. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Reglarea Nrf2 de către speciile reactive de oxigen mitocondriale în fiziologie și patologie. Biomolecule. 2020;10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 are un impact asupra bioenergeticii celulare prin controlul disponibilității substratului pentru respirația mitocondrială. Biol Open. 2013;2:761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Rolul emergent alNrf2în funcția mitocondrială. Free Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Stresul oxidativ înboală cronică de rinichi. Pediatr Nephrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, et al. Asocierea dintre numărul de copii ADN mitocondrial în sângele periferic și CKD incidentă în studiul riscului de ateroscleroză în comunități. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Expresia redusă a mușchilor scheletici a peptidelor derivate din mitocondrie humanin și MOTS-C șiNrf2înboală cronică de rinichi. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. Melatonina suprimă fibroza corticală renală prin inhibarea reorganizării citoscheletului și a disfuncției mitocondriale prin reglarea miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Legătura dintre tulburarea oxidării mitocondriale a acizilor grași și afectarea rinichilor. Fata Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Colagen COL4A3 knockout: un model de șoarece pentru sindromul Alport autosomal. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomerular pathology in Alport syndrome: a molecular perspective. Pediatr Nephrol. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. Integrina alfa1beta1 și factorul de creștere transformator-beta1 joacă roluri distincte în patogenia glomerulară Alport și servesc ca ținte duble pentru terapia metabolică. Sunt J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Designul studiului și caracteristicile inițiale ale studiului CARDINAL: un studiu de fază 3 al Bardoxolonului metil la pacienții cu sindrom Alport. Sunt J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, ed. PolichisticBoală de rinichi. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, et al. Relația temporală între dezvoltarea chistului renal, hipertensiunea arterială și hipertrofia cardiacă într-un nou model de șobolan polichistic autosomal recesivboală de rinichi. Presă de sânge pentru rinichi Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. Factorul inhibitor al migrației macrofagelor promovează creșterea chistului la polichisticboală de rinichi. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, et al. Macrofagele promovează creșterea chistului în boala polichistică de rinichi. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Efectele genelor specifice care activează RAGE asupra polichisticuluiboală de rinichi. Sunt J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Citokinele din fluidele din rinichii polichistici. Rinichi Int. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. O cale mediată de factor de necroză tumorală alfa care promovează polichistul autozomal dominantboală de rinichi.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. nefropatie IgA. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. Rolul emergent al patogenezei nefropatiei IgA. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Noi perspective asupra patogenezei nefropatiei IgA. Pediatr Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. nefropatie IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Activarea celulelor epiteliale tubulare prin TNF-alfa derivat din mezangia: comunicarea glomerulotubulară în nefropatia IgA. Rinichi Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Leziuni podoccite induse de citokinele derivate din mezangiale în nefropatia IgA. Transplant Nephrol Dial. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Excreția cumulativă a podocitelor urinare reflectă progresia bolii în nefropatia IgA și nefrita purpurei Schönlein-Henoch. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, și colab. Efectul imunoglobulinei A1 agregate de la pacienții cu nefropatie cu imunoglobulina A asupra expresiei nefrinei în podocite. Nefrologie (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Activarea podocitelor prin TNF-alfa derivat din mezangia: comunicare glomerulo-podocitară în nefropatia IgA. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF și colab. Antrochinonolul atenuează un model accelerat și progresiv de nefropatie IgA la șoareci prin activareaNrf2calea și inhibarea celulelor T și a inflamazomului NLRP3. Free Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Mecanismele inflamatorii ca noi biomarkeri și ținte terapeutice pentru diabeticiboală de rinichi.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Inflamația la diabeticiboală de rinichi. World J Diabet. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Rolul citokinelor inflamatorii în nefropatia diabetică. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Molecule și căi inflamatorii în patogeneza nefropatiei diabetice. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Asocierea markerilor de inflamație urinară și declinul renal la diabeticii de tip 1 microalbuminuric. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Citokine inflamatorii în nefropatia diabetică. J Diabet Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. O semnătură a proteinelor inflamatorii circulante și dezvoltarea bolii renale în stadiu terminal în diabet. Nat Med. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Markeri de fază acută ai inflamației și structurii glomerulare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. J Am Soc Nephrol. 2005;16(suppl 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Terapia antiinflamatoare moduleazăNrf2-Keap1 în rinichi de la șobolani cu diabet. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. Prevenirea nefropatiei diabetice induse de streptozotocină prin MG132: roluri posibile aleNrf2și IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Spectrul podocitopatiilor: o viziune unificatoare asupra bolilor glomerulare. Rinichi Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Cum cauzează proteinuria leziuni renale progresive? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Fiziopatologia glomerulosclerozei segmentare focale. Pediatr Nephrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. Caracterizarea infifiltratelor de celule imune renale la copiii cu sindrom nefrotic. Pediatr Nephrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. Glomeruloscleroza segmentară focală activă este asociată cu oxidarea masivă a albuminei plasmatice. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Impactul citokinelor Th1 și Th2 în progresia sindromului nefrotic idiopatic din cauza glomerulosclerozei segmentare focale și a bolii cu modificări minime. J Nephropathol. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Spre o teorie unificată a progresiei renale. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Modificări imunologice implicate în patogeneza glomerulosclerozei segmentare focale. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Rolul activării sistemului angiotensinei intrarenale, stresului oxidativ, inflamației și activității factorului 2 asociat factorului nuclear eritroid-2 în progresia glomerulosclerozei focale. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
