Microbiota intestinală și imunitatea sistemică în sănătate și boli

Abstract

Intestinul mamiferelor este colonizat de trilioane de microorganisme care au evoluat împreună cu gazda într-o relație simbiotică. Deși influența microbiotei intestinale asupra fiziologiei și imunității intestinale este bine cunoscută, dovezile crescânde sugerează un rol cheie pentru simbioții intestinali în controlul răspunsurilor și dezvoltării celulelor imune în afara intestinului. Deși mecanismele care stau la baza prin care simbioții intestinali influențează răspunsurile imune sistemice rămân prost înțelese, există dovezi atât pentru efecte directe, cât și pentru efecte indirecte. În plus, microbiota intestinală poate contribui la răspunsurile imune asociate cu bolile din afara intestinului. Înțelegerea interacțiunilor complexe dintre microbiota intestinală și gazdă este astfel de o importanță fundamentală pentru înțelegerea atât a imunității, cât și a sănătății umane.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Cuvinte cheie: boală inflamatorie, bacterii intestinale, metaboliți, microbiom, răspunsuri imune sistemice

Introducere

Mamiferele sunt locuite de o comunitate diversă de simbioți compusă din trilioane de microorganisme care includ viruși, bacterii, ciuperci și protozoare, cunoscute în mod colectiv sub numele de microbiotă. Microbii colonizează gazdele mamiferelor imediat după naștere, rezultând o relație simbiotică pe tot parcursul vieții. Deși aceste microorganisme sunt prezente în mai multe locuri, inclusiv pielea, plămânii și tractul gastrointestinal, majoritatea covârșitoare a bacteriilor simbiotice rezidă în intestinul distal (1, 2). La adulții sănătoși, microbiota intestinală cuprinde patru phyla majore, și anume Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria și Proteobacteria (3). Speciile bacteriene aparținând acestor phyla variază de-a lungul tractului intestinal, reflectând probabil micromedii distincte și disponibilitatea nutrienților în diferite părți ale intestinului care favorizează creșterea anumitor taxoni bacterieni (3, 4). Există, de asemenea, o eterogenitate semnificativă în compoziția microbiotei în rândul indivizilor sănătoși din și între populații din diferite locații geografice, ceea ce poate contribui la variația mare a răspunsurilor imune la indivizii sănătoși și bolnavi (5, 6). Un rol important al microbiotei intestinale în reglarea fiziologiei și bolii gazdei a fost postulat cu peste o sută de ani în urmă de zoologul rus Élie Metchnikoff (7). Știm acum că microbii care locuiesc în tractul gastrointestinal au o influență profundă asupra fiziologiei gazdei, inclusiv digestia și absorbția alimentelor, biosinteza micronutrienților și protecția împotriva colonizării agenților patogeni (2, 8). În plus, simbioții pot acționa local pentru a modela compoziția și funcția celulelor imune din țesuturile intestinale (1, 9). Creșterea dovezilor indică faptul că bacteriile intestinale pot acționa și de la distanță pentru a influența răspunsurile imune ale gazdei importante pentru apărarea gazdei și patogeneza bolii. În această revizuire, discutăm mecanismele directe și indirecte prin care simbioții intestinali reglează imunitatea și bolile asociate imunității la locurile distale de intestin, în special, ficatul, plămânii și creierul.

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

Mecanisme determinate de microbiota intestinală în imunitatea sistemică

Rolul microbiotei intestinale în dezvoltarea atât a sistemului imunitar intestinal, cât și a celui sistemic a fost dezvăluit pentru prima dată în studii cu animale fără germeni care au evidențiat mai multe anomalii imunologice nu numai în mucoasa intestinală, ci și în structurile limfoide din situsurile sistemice (10, 11). ). Șoarecii fără germeni au, de asemenea, defecte în producția de imunoglobuline, expresia moleculelor antimicrobiene, traficul de celule T și eliminarea patogenului după infecția sistemică (12-15). Deși mecanismul exact prin care microbiota intestinală contribuie la răspunsurile imune la locuri îndepărtate rămâne prost înțeles, studiile până în prezent sugerează, în primul rând, un mecanism direct prin translocarea microbilor intestinali, a componentelor acestora și/sau a metaboliților acestora în circulație și, în al doilea rând, , un mecanism indirect în care stimularea celulelor epiteliale, stromale sau imune din intestin are ca rezultat răspunsuri în aval care sunt transmise sistemic.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Mecanisme microbiene directe

Translocarea bacteriilor și a componentelor acestora

În ciuda faptului că se află în lumenul intestinal, simbioții intestinali și componentele lor se pot transloca prin epiteliu pentru a regla răspunsurile imune dincolo de intestin (Fig. 1). În colon, bariera groasă de mucus constă din două straturi clar distincte care limitează accesul microorganismelor potențial dăunătoare la suprafața mucoasei (16, 17). Cu toate acestea, intestinului subțire îi lipsește un strat de mucus bine delimitat (18), ceea ce poate explica detectarea microbilor intestinului subțire, cum ar fi Enterobacteriaceae și membrii Lactobacillaceae, în țesuturile sistemice în condiții homeostatice, atât la oameni, cât și la animale (19, 20). Componentele conservate structural ale acestor microbi, denumite modele moleculare asociate microbilor (MAMP), cum ar fi lipopolizaharida (LPS) și peptidoglicanul (PGN), se pot transloca și peste bariera intestinală și pot stimula receptorii de recunoaștere a modelelor (PRR), inclusiv Toll. receptori asemănători (TLR) și receptorii asemănător domeniului de oligomerizare (NLR) care leagă nucleotidele, pentru a influența hematopoieza și răspunsurile imune la țesuturile îndepărtate (21) (Fig. 2). Măduva osoasă oferă nișa primară care susține funcția celulelor stem și progenitoare hematopoietice (HSPC), precum și a celulelor imune care se mobilizează și se extind ca răspuns la infecție (22, 23). Tratamentul șoarecilor cu antibiotice cu spectru larg a condus la epuizarea parțială a pool-ului HSPC (24). Mai mult, șoarecii fără germeni aveau subseturi de HSPC diminuate în măduva osoasă în comparație cu animalele fără agenți patogeni specifici (SPF) (25). HSPC-urile la șoarecii fără germeni pot fi restaurate prin administrarea sistemică a acidului -dglutamil-mezo-diaminopimelic (iE-DAP), dipeptida bacteriană care a stimulat proteina 1 care conține domeniul de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD1) și a indus celulele stromale ale măduvei osoase. pentru a secreta citokine care susțin celulele HSPC (Fig. 2) (25). În plus, dezvoltarea celulelor mieloide în măduva osoasă este compromisă la șoarecii fără germeni, rezultând un număr redus de monocite, macrofage și neutrofile în splină și ficat (26). Colonizarea șoarecilor fără germeni cu microbiota șoarecilor SPF sau hrănirea orală cu MAMP, dar nu cu acizi grași cu lanț scurt (SCFA), poate restabili mielopoieza normală (26).

În plus față de reglarea mielopoiezei măduvei osoase, liganzii TLR sistemici reglează ieșirea monocitelor din măduva osoasă prin inducerea expresiei stromei a proteinei chemotactice a monocitelor -1 (MCP-1) (27). Mai mult, microbiota intestinală susține o populație de macrofage splenice derivate din progenitorii mieloizi ai sacului vitelin embrionar (26, 28). Componentele microbiene circulante care provin din microbiota intestinală promovează granulopoieza la starea de echilibru în măduva osoasă prin semnalizarea TLR (Fig. 2) (29, 30). De asemenea, colonizarea neonatală de către microbiota maternă este necesară pentru frecvențele normale ale neutrofilelor periferice și ale progenitorilor restricționați de granulocite/macrofage din măduva osoasă (31). Această reglare a homeostaziei neutrofilelor de către microbiota la nou-născuți a fost mediată prin producția de IL-17 indusă de LPS de către celulele limfoide înnăscute ale grupului 3 intestinal (ILC3), care, la rândul lor, au crescut nivelurile de factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-). LCR) pentru granulopoieză (31). În concordanță cu aceste observații, angajarea LPS și CpG cu TLR4 și, respectiv, TLR9 a indus în mod eficient expresia IL-23 și IL{-1 de către receptorul 1 al chemokinei intestinale C–X3 –C (CX3 CR1) + mononuclear fagocite necesare pentru activitatea ILC3 (32).

Fig. 1. Potenţiale mecanisme microbiene directe în imunitatea sistemică. Microbiota intestinală poate contribui la răspunsurile imune la locuri îndepărtate prin mecanisme directe, cum ar fi translocarea microbilor intestinali și/sau a componentelor acestora sau a metaboliților acestora în circulația sanguină și organele sistemice. BM, măduvă osoasă; DP, dublu pozitiv; MΦ, macrofag; ROS, specii reactive de oxigen; VEGF-B, factorul de creștere a endoteliului vascular B.

Fig. 2. Microbiota intestinală reglează hematopoieza și imunitatea. Microbiota controlează hematopoieza măduvei osoase (BM) prin mai multe procese. Flt3L, ligand tirozin kinazei 3 asemănător FMS; SCF, factor de celule stem; THPO, trombopoietină.

În plus, stimularea NOD1 de către PGN derivat din microbiota intestinală care a intrat în circulație a îmbunătățit capacitatea de ucidere a bacteriilor a neutrofilelor derivate din măduva osoasă pentru a controla sepsisul de la infecția pneumococică (33). Microbiota intestinală poate susține, de asemenea, un subset distinct de neutrofile îmbătrânite, caracterizate printr-o activitate proinflamatoare îmbunătățită (34). Îmbătrânirea neutrofilelor este, în parte, determinată de căile de semnalizare MAMP-uri și TLR-MyD88 (răspunsul primar de diferențiere mieloidă 88) (Fig. 2). Epuizarea microbiotei a redus frecvența neutrofilelor îmbătrânite circulante și a prevenit deteriorarea țesuturilor determinate de inflamație în timpul drepaniei și șocului septic (34). În mod colectiv, aceste date demonstrează că complexitatea microbiotei intestinale intacte și detectarea înnăscută a semnalelor microbiene sistemice este esențială pentru menținerea și funcționarea neutrofilelor. După translocarea din intestin, simbioții bacterieni și MAMP-urile pot avea acces la ficat prin vena portă (Fig. 1). Bacteriile vii, active metabolic pot fi detectate în țesuturile periferice ale indivizilor sănătoși, inclusiv ganglionii limfatici mezenterici (MLN), plămâni, ovar și sân (19, 35-37). Deoarece MLN și ficatul acționează ca un firewall pentru a preveni răspândirea sistemică a unui mic subset de microbi circulanți la starea de echilibru (38, 39), prezența organismelor vii și active metabolic în organele periferice poate fi secundară unei perturbări a intestinului. barieră. Cu toate acestea, sunt necesare eforturi suplimentare pentru a aborda această problemă. Translocarea simbioților bacterieni și a componentelor acestora, cum ar fi LPS, este îmbunătățită la pacienții cu tulburări hepatice cronice, cum ar fi ciroza, boala hepatică alcoolică (ALD) și boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD), care sunt asociate cu permeabilitatea intestinală crescută. (40, 41). LPS poate fi detectat atât în ​​sângele animalelor, cât și al pacienților cu boală hepatică (42, 43). În plus, șoarecii Tlr4–/– au fost protejați de inflamația ficatului și de acumularea de lipide hepatice într-un model nutrițional de steatohepatită non-alcoolică (NASH) (44, 45).

În ficat, MAMP-urile, cum ar fi LPS, par să crească inflamația hepatică și progresia bolii prin stimularea TLR în celulele Kupffer (46-48) (Fig. 1). Stimularea celulelor Kupffer prin semnalizarea TLR4/TLR9 poate duce la o reglare în sus a expresiei factorului de necroză tumorală hepatică (TNF), care, la rândul său, promovează progresia NASH la șoareci (49). De asemenea, translocarea bacteriilor intestinale sau a MAMP-urilor din cauza perturbării barierei intestinale induse de consumul cronic de alcool sau de alți stimuli, cum ar fi factorii dietetici, a fost legată de progresia, la om și la animale, a ALD și, respectiv, NAFLD (50, 51). Deși mecanismul rămâne prost înțeles, s-a sugerat că endotoxemia și activarea ulterioară a celulelor Kupffer dependentă de TLR4-, precum și activarea inflamazomului NLRP3 contribuie la inflamația hepatică, steatoza și fibroza (47, 52-54). Legătura dintre microbiota intestinală și boala hepatică, totuși, rămâne prost înțeleasă. Simbioții bacterieni par să promoveze disfuncția barierei intestinale, deoarece tratamentul cu antibiotice reduce permeabilitatea intestinală și afectarea ulterioară a ficatului, care a fost asociată cu exprimarea îmbunătățită a proteinelor cu joncțiune strânsă și activarea atenuată a celulelor stelate hepatice (55). Deși aceste dovezi sugerează că afectarea funcției de barieră contribuie direct la progresia bolii, leziunile hepatice pot duce, de asemenea, la pierderea integrității barierei intestinale, chiar dacă mecanismul nu este pe deplin înțeles (56). Astfel, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica asocierea dintre permeabilitatea intestinală și inflamația ficatului.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Metaboliți microbieni

Metaboliții microbieni generați în intestin pot intra în circulație și pot afecta răspunsurile imune ale gazdei la locuri îndepărtate (Fig. 1). Microbii intestinali produc o gamă largă de metaboliți care pot fi împărțiți în general în trei grupe principale: (i) metaboliți produși prin fermentarea microbiană/degradarea componentelor dietei, (ii) metaboliți derivați de la gazdă care suferă modificări microbiene și (iii) biosinteză de novo. a metaboliților microbieni (57). SCFA, produse prin fermentarea microbiană a polizaharidelor dietetice derivate din plante, oferă o sursă de energie pentru celulele epiteliale intestinale, dar au și proprietăți imunomodulatoare (9). Cea mai mare parte a SCFA produse în intestin provine din bacterii anaerobe, cum ar fi membrii familiilor Bacteroidaceae, Ruminococcaceae și Lachnospiraceae (58). Cele mai abundente SCFA intestinale - propionat, butirat și acetat - semnalează prin mai mulți receptori cuplați cu proteina G (GPCR), inclusiv GPR43, GPR41 și GPR109A, care sunt exprimați atât de celulele imune, cât și de celulele epiteliale (9). În timp ce GPR43 recunoaște toate cele trei SCFA, GPR41 este activat de propionat și butirat, iar GPR109A recunoaște doar butirat (59, 60). Atât răspunsurile inflamatorii ale mucoasei, cât și cele periferice au fost dereglate la șoarecii fără germeni și Gpr43–/–, ceea ce sugerează că stimularea GPR43 de către SCFA exercită proprietăți imunomodulatoare cruciale în condiții homeostatice (61).

În studiile pe animale, SCFA reglează expansiunea și funcția de supresie a celulelor T reglatoare colonice (Treg) prin GPR43 (62). Aceste proprietăți de reglare imună mediate de SCFA ale celulelor Treg se extind și la sistemul nervos central (SNC) (Fig. 1) (63). SCFA pot regla răspunsurile imune ale mucoasei la diferite locuri de barieră, inclusiv intestinul și plămânii, prin stimularea altor GPCR, cum ar fi GPR109A și GPR41 (60, 64). SCFA pot influența, de asemenea, răspunsurile imune prin inhibarea histon-deacetilazelor (HDAC) (65). În modelele animale și celulele umane in vitro, inhibarea HDAC-urilor mediată de SCFA poate promova un fenotip antiinflamator într-o varietate de celule imune situate în țesuturile periferice (64-69). Un rol pentru SCFA în promovarea homeostaziei intestinale prin reglarea celulelor FOXP3+ Treg colonice este bine stabilit (62, 70–73), dar inhibarea HDAC determinată de SCFA mărește, de asemenea, numărul și funcția celulelor Treg în plămânii (74). SCFA pot influența, de asemenea, răspunsurile celulelor B în intestin, MLN și splină (75). Deși mecanismul prin care SCFA reglează celulele B rămâne prost înțeles, SCFA pot îmbunătăți metabolismul celulelor B, cel puțin parțial prin reglarea proteinei kinazei activate de AMP 5' (AMPK) și a țintei rapamicinei la mamifere (mTOR) (75) . O altă clasă importantă de metaboliți microbieni derivați din metabolismul substanțelor dietetice sunt metaboliții de triptofan care activează receptorul de hidrocarburi arii (AHR) (Fig. 1). AHR este un factor de transcripție inductibil de ligand care este exprimat de mai multe tipuri de celule, inclusiv celulele imune și celulele epiteliale (76). Activarea AHR reglează dezvoltarea postnatală a foliculilor limfoizi intestinali și expansiunea IL-22-producătoare de receptori orfani de acid retinoic-t (ROR t)+ ILC3s (77). Deși IL-22 acționează în principal în intestin prin promovarea homeostaziei intestinale și conferind rezistență împotriva agenților patogeni enterici (77), IL-22 poate exercita și efecte sistemice la șoareci. De exemplu, IL-22 poate induce hepatocitele să producă molecule antimicrobiene care protejează împotriva infecțiilor bacteriene sistemice (78). Astfel, metaboliții de triptofan derivați din microbiotă sunt cruciali pentru menținerea barierei intestinale și pentru protecția împotriva infecțiilor mucoase și sistemice.

Trimetilamina (TMA) este un alt metabolit microbian derivat din dietă. Microbiota intestinală metabolizează lipidele alimentare, fosfatidilcolina, la TMA, care este metabolizată în continuare de enzimele hepatice pentru a genera N-oxid de trimetilamină (TMAO) (Fig. 1) (79). Această cale este deosebit de relevantă pentru dezvoltarea aterosclerozei, deoarece suplimentarea dietei cu colină sau TMAO promovează formarea de macrofage spumoase și plăci de ateroscleroză la șoarecii Apoe–/– predispuși la ateroscleroză (80). Aceste observații au implicații clinice semnificative, deoarece administrarea unui inhibitor cu molecule mici de TMA derivat din microbiotă a atenuat formarea aterosclerozei la șoarecii Apoe–/– (81). De asemenea, microbii pot modifica metaboliții derivați de gazdă care pot influența răspunsurile imune sistemice. De exemplu, acizii biliari primari (BA) sunt sintetizați în ficat din colesterol și ulterior modificați prin conjugare cu glicină sau taurină (82). Ca răspuns la ingestia de alimente, BA primare conjugate sunt eliberate în intestinul subțire, unde pot suferi deconjugare de către bacterii care exprimă sărurile biliare hidrolaze (BSH) care includ membri ai genurilor Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium și Bacteroides (83). Majoritatea BA sunt absorbite în ileon și transportate în ficat prin circulația enterohepatică, în timp ce BA deconjugate, care nu sunt absorbite, ajung în intestinul distal, unde suferă mai multe modificări, inclusiv 7 și/sau -dehidroxilare de către un subset limitat de bacterii. specii pentru a genera BA secundare (83, 84). Deși funcția principală a BA este de a promova emulsionarea și absorbția lipidelor dietetice (82), BA pot, de asemenea, regla răspunsurile metabolice și imune în intestin și la organe îndepărtate prin stimularea mai multor nuclee și GPCR gazdă, inclusiv receptorul farnesoid x (FXR) și receptorul 5 cuplat cu proteina Takeda G (TGR5) (Fig. 1) (85). FXR este exprimat mai ales în celulele epiteliale intestinale și hepatocite și este activat predominant de BA primare (86-88). În schimb, TGR5 este exprimat de o varietate de celule, inclusiv macrofage și celule Kupffer, și activat în primul rând de BA secundare (89-92). Semnalizarea prin FXR și TGR5 poate afecta atât procesele imune, cât și căile metabolice prin stimularea celulelor epiteliale, macrofagelor și celulelor Kupffer în modelele animale de boli hepatice și rezistență la insulină (93-98). Având în vedere rolul BA în reglarea răspunsurilor metabolice și imune, căile de semnalizare BA dependente de microbiotă reprezintă un domeniu relevant pentru îmbunătățirea sănătății. Cu toate acestea, efectele benefice ale țintirii activării TGR5 și FXR necesită investigații suplimentare, inclusiv studii pe oameni la scară largă. De asemenea, microbii pot sintetiza metaboliți, cum ar fi riboflavina, o vitamină din grupa B care este o componentă esențială a metabolismului celular (Fig. 1) (99). Receptorul antigen al celulelor T invariant al celulelor T invariante asociate mucoasei (MAIT) recunoaște metaboliții microbieni ai vitaminei B2, cum ar fi precursorul riboflavinei 5-A-RU legați de molecula prezentatoare de antigen MHC clasa I (MHCI) legată de proteina 1 (MR1) (100). La începutul vieții, metaboliții riboflavinei derivați din bacterii intestinale traversează bariera mucoasei pentru a ajunge la timus, unde stimulează timocitele pentru a conduce dezvoltarea celulelor MAIT (101, 102). Celulele MAIT sunt limfocite asemănătoare înnăscute foarte îmbogățite în pielea omului și a șoarecilor, unde răspund rapid la agenții patogeni (101). Colonizarea șoarecilor fără germeni cu specii bacteriene intestinale specifice, cum ar fi Proteus mirabilis și Klebsiella oxytoca, care exprimă gene care codifică enzimele de sinteză a riboflavinei, poate restabili numărul de celule MAIT din piele (101). Deși celulele MAIT sunt implicate în eliminarea agenților patogeni, contribuția metaboliților riboflavinei derivați din microbiotă în răspunsurile de apărare ale gazdei rămâne de clarificat.

Mecanisme microbiene indirecte

Microbiota intestinală poate acționa asupra celulelor intestinale, care, la rândul lor, transmit semnalele microbiene distal pentru a afecta organele periferice prin cel puțin trei mecanisme: (i) microbiota intestinală poate regla producția de celule epiteliale derivate, macrofage sau dendritice. factori derivați de celule (DC) care promovează activarea și polarizarea celulelor T; (ii) microbii intestinali pot regla traficul de celule imune din intestin către țesuturile îndepărtate și (iii) simbiontii enterici pot promova producția de anticorpi sistemic prin modularea răspunsurilor celulelor B în țesutul intestinal limfoid.

Polarizarea celulelor T

Cel mai bine caracterizat exemplu despre modul în care simbioții intestinali pot acționa asupra celulelor epiteliale intestinale și a celulelor prezentatoare de antigen (APC) pentru a regla activarea și polarizarea celulelor T este oferit de bacteriile filamentoase segmentate (SFB) (103, 104). În condiții homeostatice, aderența intimă a SFB la epiteliul ileonului terminal induce producerea de molecule, cum ar fi proteinele amiloid A serice (SAA) și transferul proteinelor microbiene prin endocitoză către celulele epiteliale intestinale adiacente (IEC), care primește DC și macrofagele locale pentru a promova diferențierea celulelor T helper 17 (TH17) (105-109). După colonizarea SFB, majoritatea celulelor TH17 din lamina propria exprimă receptori de antigen al celulelor T specifici pentru antigenele SFB, care este mediat prin prezentarea dependentă de MHCII a antigenelor SFB prin DC-urile CD11c+. Deși celulele TH17 dependente de microbiotă acționează în principal în intestin, inducția mediată de SFB a celulelor TH17 pare să protejeze gazda împotriva infecțiilor pulmonare (103, 110, 111). De exemplu, șoarecii care găzduiesc microbiotă complexă SFB+ sunt rezistenți la pneumonia cu Staphylococcus aureus în comparație cu animalele SFB-, care s-au corelat cu prezența citokinelor asociate TH17- în lichidul de lavaj bronhoalveolar (110). În mod similar, colonizarea cu SFB a condus la acumularea de celule TH17 în plămâni în timpul infecțiilor fungice (111). Deși aceste constatări implică SFB în susceptibilitatea șoarecilor C57BL/6 la infecția pulmonară, compararea șoarecilor de la diferiți furnizori care pot adăposti o oarecare variabilitate genetică reprezintă un factor de confuzie în interpretarea rezultatelor. Mai mult decât atât, deși rămâne neclar dacă celulele TH17 derivate din intestin mediază protecția împotriva infecțiilor pulmonare bacteriene și fungice în aceste modele, celulele intestinale ale receptorului de chemokine C-C 6 (CCR6) + TH17 care decurg din stimularea SFB pot fi recrutate în plămâni printr-un sistem robust. producția locală de ligand de chemokină C-C 20 (CCL20, care leagă CCR6), unde promovează patologia pulmonară într-un model de artrită autoimună (112). Luate împreună, aceste constatări sugerează că funcția celulelor TH17 în afara intestinului este dependentă de context și variază foarte mult în funcție de mediul lor.

Membri selecționați ai microbiotei intestinale joacă un rol esențial în dezvoltarea celulelor extratimice FOXP3+ Treg (Treg), deoarece receptorii lor antigen al celulelor T recunosc antigenele bacteriene intestinale, inclusiv cele exprimate de speciile Clostridium, Parabacteroides și Helicobacter, spre deosebire de Treg. celule găsite în alte țesuturi (113–115). În plus, colonizarea speciilor de Clostridium în stratul de mucus intestinal a crescut secreția epitelială a factorului de creștere transformator (TGF) și a indoleamină 2,3-dioxigenază (IDO), care a promovat acumularea de celule Treg și a restrâns răspunsurile sistemice IgE (72, 116). ). În plus, ablația selectivă a celulelor Treg după ștergerea secvenței 1 necodificatoare conservată a intensificatorului Foxp3 intrronic (CNS1) a condus la patologii spontane de tip 2 asociate imun în tractul intestinal și plămâni (117). Deși celulele Treg timice sunt suficiente pentru controlul autoimunității sistemice, celulele Treg educate periferic au unele funcții imunosupresoare neredundante în barierele mucoase (117, 118). Celulele FOXP3+ Treg sunt, de asemenea, menținute de acidul retinoic (RA) sintetizat de APC-urile intestinale prin activitatea aldehiddehidrogenazei (ALDH) (119). Interesant este că perturbările aferentelor senzoriale vagale duc la un număr redus de celule Treg în intestin, care coincide cu expresia atenuată a ALDH de către APC (120). APC-urile pot răspunde direct la neurotransmițători prin angajarea receptorilor muscarinici de acetilcolină care promovează expresia ALDH (120). Celulele Treg colonice care reglează arcul neural începe în ficat, unde aferentele senzoriale vagale hepatice transmit semnale din mediul intestinal către trunchiul cerebral prin ganglionul nodozului stâng și, în final, către eferenții vagali și neuronii enterici care sporesc activitatea APC ALDH (120). Foarte important, arcul reflex hepatic-creier-intestin care menține celulele Treg intestinale pare să implice semnale microbiene, deoarece susceptibilitatea la colită la șoarecii cu vagotom hepatic este nemodificată la șoarecii tratați cu antibiotice și la șoarecii cu deficit de MyD88-(120).

Traficul de celule imune

Microbiota intestinală poate afecta, de asemenea, răspunsurile imune sistemice prin reglarea traficului de celule imune (Fig. 3). De exemplu, un subset de ILC2 inflamatorii induse de IL-25-inflamatorii sau induse de helminți care provin din intestin pot migra către plămâni prin chimiotaxia mediată de sfingozină 1-fosfat (121). Migrarea inter-organelor a ILC2 pare să fie dependentă de microbiotă; în timpul tratamentului cu antibiotice, majoritatea ILC2 pulmonare sunt menținute local prin auto-reînnoire, ca răspuns la infecția cu Nippostrongylus brasiliens (122, 123). În plămâni, ILC2 pot contribui la apărarea anti-helminți și la repararea țesuturilor (121).

Fig. 3. Efecte indirecte ale microbiotei intestinale asupra imunității sistemice. Microbiota intestinală poate modula imunitatea sistemică a gazdei prin mai multe mecanisme indirecte prin stimularea locală a celulelor epiteliale și imune care sunt apoi comunicate la locurile distale. GALT, țesut limfoid asociat intestinului; MATE, endocitoză declanșată de adeziune microbiană.

Mai mult, într-un model de artrită autoimună, colonizarea șoarecilor fără germeni cu SFB care induce TH17-a dus la traficul de celule TH17 activate din intestin către splină, unde stimulează formarea și producerea centrului germinativ (GC). de autoanticorpi (124). Cu toate acestea, mecanismul de bază prin care o populație de celule TH17 imprimate în intestin este reținută în splină și dacă acest lucru se întâmplă la animalele adăpostite în mod convențional rămâne neclar. SFB poate, de asemenea, exacerba artrita sistemică, la șoareci, prin diferențierea și ieșirea celulelor foliculare helper (TFH) ale plasturelui Peyer în situsuri sistemice unde pot provoca răspunsuri auto-anticorpi (125). Spre deosebire de aceste observații, celulele homeostatice TH17 provocate de SFB, spre deosebire de cele induse de patogenul intestinal Citrobacter rodentium, au rămas într-o stare nepatogenă și nu au participat la răspunsurile inflamatorii (126). Astfel, rolul SFB în inducerea celulelor patogene TH17 și a răspunsurilor imune sistemice rămâne controversat și nu este complet înțeles. SFB poate promova, de asemenea, diferențierea celulelor TFH a plasturelui lui Peyer, limitând accesul IL-2 la celulele T CD{4+ și sporind expresia limfomului cu celule B 6 (Bcl{-6), un TFH regulator principal al celulei, în DC (125). În aceste studii, SFB a indus prezența celulelor TFH derivate din plasture Peyer în țesuturile limfoide sistemice (125), sugerând că celulele TFH ale plasturelui Peyer pot transmite semnale microbiene distal pentru a regla răspunsurile imune sistemice.

Reglarea răspunsurilor celulelor B

Microbiota intestinală reglează, de asemenea, maturarea liniei B, deoarece șoarecii fără germeni prezintă structuri limfoide afectate și concentrații reduse de imunoglobuline serice (Fig. 3) (12). Simbiontii intestinali stimulează celulele epiteliale intestinale și lamina propria DC pentru a secreta factori, cum ar fi TNF, oxid nitric sintaza inductibilă (iNOS), factorul de activare a celulelor B (BAFF) și un ligand care induce proliferarea (APRIL), care promovează inducerea imunoglobulinei. Celule A (IgA)+ B și diferențierea celulelor plasmatice (127–130). Deși cea mai mare parte a IgA polimerică este produsă în țesutul limfoid asociat intestinului și transcitoză în lumenul intestinal, celulele IgA+ instruite de antigenele derivate din intestin au fost detectate la locurile distale (131). În special, câțiva membri ai filum-ului Proteobacteria pot promova răspunsuri IgA sistemice dependente de celulele T și pot induce celule plasmatice secretoare de IgA în măduva osoasă, ceea ce poate conferi protecție împotriva sepsisului bacterian (131). Prin modularea maturării liniei B, microbiota intestinală poate, de asemenea, să regleze diversificarea repertoriului imunoglobulinelor reactive la microbi. Gena de activare a recombinazei (RAG)--exprimând celulele B timpurii supuse recombinării active V(D)J poate fi urmărită în lamina propria intestinală în timpul înțărcării, care a coincis cu expansiunea marcată a comunității microbiene intestinale (132). Colonizarea animalelor fără germeni cu microbiotă convențională în timpul înțărcării a dus la îmbogățirea celulelor pro-B în lamina propria intestinală și în măduva osoasă (132). În special, diversificarea imunoglobulinei celulelor B a fost crescută selectiv în lamina propria intestinală a șoarecilor convenționali fără germeni, dar nu și la locurile sistemice, evidențiind o perioadă critică în care microbiota intestinală modelează repertoriul local de celule B preimune (132) . În plus, expunerea timpurie la simbioți promovează și diversitatea repertoriului IgG necesară pentru rezistența bacteriană sistemică optimă (133). Astfel, simbioții intestinali pot beneficia de imunitatea sistemică a gazdei prin diversificarea repertoriilor de celule B preimune cu reactivitate antibacteriană.

Simbioții intestinali pot genera anticorpi IgG care pot fi detectați în circulație. În timp ce IgG2b și IgG3 specifice comensalului independente de celule T reactive sunt generate în urma angajării celulelor B prin semnalizarea TLR la șoareci (134), IgG1 dependentă de celulele TFH vizează predominant bacteriile invazive care locuiesc în mucus (135). Inducerea IgG împotriva bacteriilor simbiotice este adesea declanșată de membrii familiei Enterobacteriaceae care se translocă în MLN și splină, în condiții homeostatice (20). Aceste răspunsuri sistemice IgG pot fi provocate împotriva unei componente extrem de conservate a membranei exterioare exprimate de bacterii Gram-negative, cum ar fi lipoproteina mureină, care protejează șoarecii de bacteriemia patogenă (20). Cu toate acestea, rămâne neclar cum bacteriile simbiotice încalcă bariera epitelială pentru a induce răspunsuri de protecție IgG în condiții homeostatice.

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

Alte efecte asupra imunității ficatului

Ficatul este expus constant la componentele microbiene intestinale și metaboliții care circulă în sistemul circulator enterohepatic (136). Ficatul conține celule imunitare, cum ar fi celulele Kupffer, specializate în detectarea și eliminarea bacteriilor transmise prin sânge și servește drept firewall pentru a limita răspândirea sistemică a simbioților intestinali (39, 136). Studiile pe animale au arătat că produsele microbiene intestinale, cum ar fi LPS, pot avea acces prin vena portă la ficat, unde reglează acumularea de celule Kupffer prin promovarea expresiei moleculelor de adeziune în endoteliul sinusoidal (137). În plus, activitatea bactericidă a celulelor Kupffer murine este reglată de microbiota intestinală prin D-lactat derivat din comensală care ajunge la ficat prin vena portă (138). Colonizarea cu simbioți producători de D-lactat sau administrarea de D-lactat purificat la șoareci fără germeni poate restabili clearance-ul patogenului mediat de celule Kupffer, prevenind astfel bacteriemia sistemică (138). Microbiota intestinală contribuie, de asemenea, la reglarea celulelor invariante NKT (iNKT), o populație de ILC care patrulează continuu sinusoidele ficatului. Celulele iNKT recunosc antigenele glicosfingolipidice, prezenți în pereții celulelor bacteriene, care sunt prezentați de molecula asemănătoare MHCI CD1d. În absența microbiotei intestinale, celulele iNKT hepatice murine prezintă un fenotip imatur și o activare afectată, care este restabilită prin colonizarea cu bacterii care exprimă antigenele celulei iNKT (139).

Ca răspuns la bacteriile care au intrat în circulația portală, celulele Kupffer induc gruparea dependentă de receptorul 3 al chemokinei C–X–C (CXCR3) a celulelor iNKT și prezintă antigene prin CD1d, ducând la activarea celulelor iNKT și limitând diseminarea sistemică bacteriană (140). ). Pool-ul de celule hepatice iNKT poate fi reglat pozitiv sau negativ de simbiontii intestinali, în funcție de fundalul genetic al animalelor (141). Cu toate acestea, mecanismul care stă la baza acestor diferențe dependente de tulpină și microbiotă în reglarea numărului de celule hepatice iNKT rămâne în mare parte necunoscut. Spre deosebire de șoareci, celulele iNKT se găsesc în număr mic în ficatul uman sănătos (142), ceea ce sugerează că aceste celule pot fi mai importante la animale decât la oameni. Ficatul conține, de asemenea, o populație de celule IL-17A care produc δ T ( δT{-17), care sunt implicate în eliminarea agenților patogeni prin recrutarea și activarea neutrofilelor. Prezentarea antigenelor lipidice derivate din microbiota intestinală prin expresia hepatocitară a CD1d este necesară pentru homeostazia celulelor δT-17 în ficat (143). Rolul simbioților intestinali este susținut în continuare de observația că șoarecii fără germeni sau animalele tratate cu antibiotice prezintă un număr redus de celule hepatice δT-17, iar recolonizarea cu o microbiotă complexă a restabilit această populație de celule (143). Deși celulele δT-17 și iNKT provocate de microbiotă promovează protecția împotriva infecțiilor transmise prin sânge, activitatea lor aberantă poate alimenta și patologia ficatului. De exemplu, microbiota poate accelera bolile metabolice ale ficatului, cum ar fi NAFLD și NASH, printr-o creștere a celulelor hepatice δT-17 sau iNKT la șoareci (143, 144). Mai multe studii au raportat modificări aberante în compoziția microbiotei intestinale la pacienții cu ALD și NAFLD, cele mai frecvente tulburări hepatice cronice în țările occidentale (145, 146). Cu toate acestea, rolul disbiozei intestinale în ALD și NAFLD rămâne neclar, deoarece rezultatele sunt discordante și contradictorii.

Alte efecte asupra imunității pulmonare

Diagrama intestin-plămân poate fi mediată direct și indirect de simbiontii intestinali (Figurile 1 și 2). Aceste efecte pot apărea devreme, deoarece consumul matern al unei diete bogate în fibre sau suplimentarea cu SCFA în timpul sarcinii poate modifica reglarea genelor în plămânul fetal, ducând la creșterea activității imunosupresoare a celulelor Treg și la protecție împotriva astmului alergic mai târziu în viață (74). În plus, extinderea microbiotei intestinale în timpul înțărcării este asociată cu un răspuns imun viguros care poate limita susceptibilitatea la inflamația pulmonară alergică (147). Rezistența la „amprenta patologică” a sistemului imunitar la începutul vieții necesită inducerea celulelor ROR t + Treg de către SCFA și RA derivate din microbiota intestinală care este stabilită în timpul înțărcării (147). În absența unei microbiote intestinale intacte sau în urma modificărilor mediate de antibiotice ale microbiotei în timpul vieții timpurii, șoarecii sunt foarte sensibili la patologii imune de tip 2 caracterizate prin infiltrarea crescută a eozinofilelor și a celulelor CD4+ TH2 în plămâni și creșterea IgE. concentrații în ser (148, 149). Creșterea SCFA sistemică poate promova generarea de precursori DC din măduva osoasă care ulterior circulă către plămâni și prezintă o activitate fagocitară îmbunătățită, dar o capacitate atenuată de a induce inflamație alergică (64). Efectele protectoare ale propionatului sunt mediate de GPR41, dar nu de receptorul său înrudit GPR43 (64). Cu toate acestea, șoarecii Gpr43–/– prezintă o inflamație pulmonară mai severă în comparație cu tovarășii de tip sălbatic într-un model de inflamație alergică acută a căilor respiratorii (61). Motivul acestor rezultate aparent contradictorii este neclar, dar o posibilitate este ca acești doi receptori SCFA să fie exprimați pe subseturi de celule distincte și, prin urmare, pot afecta diferențial răspunsurile imune pulmonare.

Disbioza intestinală indusă de antibiotice poate promova în continuare inflamația alergică a căilor respiratorii prin deplasarea polarizării macrofagelor în plămâni către fenotipul M2 activat alternativ (150). Mai mult, recunoașterea sfingolipidelor microbiene la începutul vieții poate reduce și mai mult susceptibilitatea la bolile imune de tip 2 prin suprimarea acumularii dependente de ligand 16 de chemokine C–X–C (CXCL16) a celulelor iNKT în plămân (141). Cu toate acestea, aceste studii folosind șoareci tratați cu antibiotice nu au exclus un rol al microbiotei pulmonare în reglarea răspunsurilor imune în plămân.

Există, de asemenea, dovezi pentru rolul microbiotei intestinale în reglarea imunității protectoare împotriva infecțiilor pulmonare. Este necesară o microbiotă intestinală intactă pentru un răspuns optim al celulelor CD4+ TH și al limfocitelor citotoxice CD8+ antigripal în plămâni (151). Amorsarea celulelor pentru a exprima pro-IL-1 și pro-IL{-18 de către componentele bacteriene derivate din intestin este o condiție prealabilă critică pentru eliberarea de citokine dependente de inflamazom care promovează migrarea DC pulmonare către ganglionii limfatici de drenaj pentru Activarea celulelor T (151). Semnalele bacteriene comensale contribuie, de asemenea, la imunitatea anti-virală în plămâni prin creșterea răspunsului macrofagelor la interferonii de tip I și tip II și prin creșterea capacității acestora de a restrânge replicarea virală (152). O dietă bogată în fibre și SCFA pot îmbunătăți și mai mult supraviețuirea animalelor infectate cu gripă prin modificarea hematopoiezei măduvei osoase pentru a promova generarea de monocite Ly6C– cu o capacitate atenuată de a secreta CXCL1 în căile respiratorii, limitând astfel acumularea de neutrofile în plămâni (153) . Între timp, SCFA pot stimula răspunsurile efectoarelor celulelor T antivirale CD8+ modificându-le răspunsurile metabolice (153). În special, metabolitul desaminotirozină (DAT), derivat din degradarea flavonoidelor din plante de către Clostridium orbiscindens, salvează șoarecii de letalitatea indusă de gripă din cauza epuizării microbiotei cu antibiotice (154). DAT poate media protecția gazdei prin creșterea semnalizării interferonului de tip I și creșterea activității fagocitare în plămâni (154).

Deși aceste studii utilizează manipularea cu antibiotice a microbiotei convenționale sau a animalelor gnotobiotice pentru a examina efectele microbilor intestinali asupra imunității pulmonare, utilizarea de șoareci sălbatici sau de animale de companie crescuți fără adăpostire barieră a oferit o nouă strategie de examinare a impactului fiziologic al unui „murdar”. microbiota intestinală (155). Șoarecii cu viață liberă prezintă modificări dramatice în subseturile mieloide și limfoide, inclusiv o creștere izbitoare a celulelor T CD8+ cu memorie efectoare diferențiate în mai multe tipuri de țesut, inclusiv plămâni (155). Șoarecii sălbatici reconstituiți cu microbiom de șoarece (WildR) sunt mai rezistenți la infecția gripală, prezentând titruri virale reduse și o patologie pulmonară mediată imun atenuată în comparație cu șoarecii convenționali (156). Îmbunătățirea raportată a fitness-ului șoarecelui WildR a fost atribuită abrogarii unui răspuns imunitar excesiv în timpul stadiilor incipiente ale infecției virale (156). Cu toate acestea, simbioții WildR sau produsele lor respective care conferă protecție împotriva patologiei pulmonare și un avantaj de supraviețuire rămân neclare.

Alte efecte asupra imunității SNC

Deși SNC a fost în mod tradițional considerat un „organ imun privilegiat”, există o interacțiune bidirecțională între tractul gastrointestinal și sistemul SNC, denumită „axa microbiotă-intestin-creier” (157, 158). Microbiomul intestinal poate afecta sănătatea creierului în numeroase moduri: (i) componentele microbiene și metaboliții pot stimula sistemul imunitar înnăscut al SNC; (ii) microbii intestinali pot produce hormoni și neurotransmițători care sunt transportați în sânge către creier; și (iii) celulele imune circulante activate de microbiota intestinală au potențialul de a circula către SNC, unde pot produce citokine și alți mediatori inflamatori (158). Celulele rezidente ale SNC sunt împărțite în două grupuri principale: celule neuronale și celule gliale non-neuronale, un grup eterogen de celule care este clasificat în continuare în celule macroglie și microgliale (157). Deși practic toate tipurile de celule SNC pot fi influențate de semnale microbiene, vom discuta aici doar rolul microbiotei intestinale în maturarea și funcționarea celulelor microgliale și a astrocitelor, două populații majore de celule implicate în imunitatea creierului. Celulele microgliale, macrofagele rezidente în SNC, provin din progenitorii eritromieloizi extraembrionari ai sacului vitelin (157). Spre deosebire de alte macrofage de țesut derivate din sacul vitelin care pot fi înlocuite continuu cu macrofage cu viață scurtă derivate din măduva osoasă, celulele microgliale sunt de lungă durată și se auto-reînnoiesc postnatal pe toată durata vieții lor (157). În condiții de stare de echilibru, microbiota joacă un rol central în dezvoltarea și maturarea microgliei (159, 160). În absența unei microbiote complexe, animalele prezintă defecte în maturarea, diferențierea și funcționarea microgliale (159, 160). Aceste defecte pot fi explicate printr-o oprire a maturizării lor de dezvoltare (159, 160). Similar cu șoarecii fără germeni, șoarecii SPF tratați cu antibiotice, precum și șoarecii colonizați cu un număr mic de simbioți, cum ar fi Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius și Clostridium cluster XIV, prezintă anomalii morfologice microgliale (159).

Aceste descoperiri sugerează că semnalele derivate dintr-o microbiotă complexă sunt necesare pentru homeostazia microgliei în condiții de echilibru. În plus, microglia la șoarecii fără germeni prezintă răspunsuri limitate la provocările virale și bacteriene, ceea ce sugerează că microbiota intestinală poate stimula creierul să creeze rapid răspunsuri imune împotriva infecției. În timp ce TLR-uri multiple nu sunt necesare pentru întreținerea microgliale în condiții homeostatice, administrarea de SCFA microbieni a restabilit maturarea și funcționarea microglială afectată la șoarecii fără germeni (159). Cu toate acestea, SCFA(ele) care conduc maturizarea și funcționarea microgliale, precum și căile de semnalizare implicate rămân neclare. Pe lângă SCFA, liganzii de triptofan derivați din microbiotă pot influența și activarea microgliale și inflamația creierului prin semnalizarea AHR (Fig. 1) (161). Metaboliții microbieni ai triptofanului pot activa, de asemenea, semnalizarea AHR în astrocite, cel mai abundent tip de celule gliale ale SNC, care, la rândul său, duce la suprimarea inflamației creierului la șoareci (162). Din punct de vedere mecanic, semnalizarea AHR în astrocite reglează programele transcripționale care controlează recrutarea monocitelor inflamatorii LY6C1hi la SNC și activarea microgliei și a monocitelor (162). Bacteriile intestinale pot contribui, de asemenea, la autoimunitatea și inflamația creierului în modelul animal experimental de encefalomielită autoimună (EAE) al sclerozei multiple (SM) (163), o boală degenerativă cronică cauzată de infiltrarea celulelor imune periferice a SNC și, ulterioară, dependentă de celulele T. demielinizare (164). Șoarecii fără germeni sunt protejați de apariția EAE datorită capacității reduse a DC de a induce atât răspunsuri patogene ale celulelor TH1 și TH17, cât și răspunsuri scăzute ale celulelor B autoreactive (165, 166). Recolonizarea șoarecilor fără germeni cu microbiota convențională sau EAE indusă de SFB într-un mod dependent de TH17-(165, 166). Utilizarea de șoareci fără germeni, totuși, este un factor de confuzie în interpretarea rezultatelor. Într-adevăr, la șoarecii care adăpostesc o microbiotă diversă, care conține sau lipsește SFB, nu s-au observat diferențe în susceptibilitatea EAE, în ciuda prezenței celulelor TH17 intestinale (126). Recolonizarea șoarecilor fără germeni cu doi microbi derivați din intestinul subțire, Allobaculum stercoricanis și Lactobacillus reuteri, care exprimă peptide care imită glicoproteina oligodendrocitelor de mielină (MOG), îmbunătățește răspunsurile celulelor TH17 autoreactive MOG specifice și exacerba simptomele EAE (1677). Cu toate acestea, sunt necesare lucrări suplimentare pentru a determina dacă celulele T reactive MOG migrează din intestinul subțire la SNC pentru a exacerba EAE.

Celulele TH17 induse de bacterii intestinale au fost, de asemenea, legate de patogeneza tulburărilor de neurodezvoltare, cum ar fi tulburarea spectrului autist (ASD) (168, 169). Administrarea acidului poliinozinic-policitidilic (poli I: C) la femele gestante pentru a imita infecția virală a condus la dezvoltarea unor anomalii asemănătoare ASD la descendenți care sunt dependente de prezența bacteriilor intestinale care induc TH17-la mamă. (169). Într-un model de scleroză laterală amiotrofică (ALS), un sindrom neurodegenerativ caracterizat prin pierderea progresivă a neuronilor motori din creier și măduva spinării care duce la paralizie rapidă, prezența microbilor imunostimulatori, cum ar fi speciile Helicobacter, a fost asociată cu inflamație și autoimunitate în șoareci cu deficiență în gena C9orf72, cea mai comună variantă genetică a SLA (170, 171). În plus, semnalele microbiene pot regla atât activarea microglială, cât și infiltrarea celulelor mieloide în SNC la șoarecii cu deficit de C9orf72-(171). În schimb, boala SNC a fost exacerbată la șoarecii transgenici Sod1 tratați cu antibiotice și fără germeni, predispuși la SLA, legate de producția redusă a metabolitului microbian nicotinamidă (172). Sunt necesare studii viitoare pentru a elucida în continuare contribuția relativă a speciilor bacteriene individuale la boala SNC și relevanța acestor observații la om.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Concluzii finale

Devine din ce în ce mai clar că simbioții care locuiesc în tractul gastrointestinal au o influență profundă asupra răspunsurilor celulelor imune în țesuturile periferice dincolo de intestin. Modul în care simbioții intestinali influențează răspunsurile imune la locuri îndepărtate rămâne parțial înțeles, dar există dovezi atât pentru mecanismele directe, cât și pentru cele indirecte. Extinderea înțelegerii noastre asupra capacității imunomodulatoare a speciilor bacteriene individuale sau a consorțiilor minime va fi fundamentală pentru proiectarea rațională a terapiilor vizate de microbiotă pentru a preveni sau trata bolile inflamatorii sistemice și infecțiile. Impactul imunologic al unui anumit microbi este dictat de comportamentul acestuia în contextul unei microbiote complexe, pe lângă genetica gazdei și starea bolii. Cu toate acestea, manipularea terapeutică precisă a microbiotei va trebui să țină seama de variabilitatea mare inter-individuală a compoziției microbiotei intestinale. Deoarece metaboliții microbieni, cum ar fi SCFA sau BA au efecte de reglare imună puternice, intervențiile care implică suplimentarea sistemică a metaboliților microbieni sau inhibarea căilor lor de semnalizare pot fi o alternativă mai fezabilă pentru modificarea stabilă a compoziției sau activității microbiotei. O înțelegere suplimentară a mecanismelor prin care metaboliții microbieni acționează pentru a regla imunitatea gazdei va fi esențială pentru o intervenție terapeutică eficientă.

În cele din urmă, deoarece regimurile alimentare joacă un rol important în modelarea compoziției și funcționalității comunității simbiotice intestinale, intervențiile nutriționale oferă o cale suplimentară și accesibilă pentru modularea rezultatelor sănătății gazdei. Deși rămân provocări substanțiale, strategiile care vizează microbiota intestinală și metaboliții acestora pot fi promițătoare pentru tratamentul bolii inflamatorii sistemice.

Referințe

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY și Núñez, G. 2013. Rolul microbiotei intestinale în imunitate și boli inflamatorii. Nat. Rev. Immunol. 13:321.

2 Hooper, LV și Macpherson, AJ 2010. Adaptări imune care mențin homeostazia cu microbiota intestinală. Nat. Rev. Immunol. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. și Núñez, G. 2013. Controlul agenților patogeni și patobionților de către microbiota intestinală. Nat. Imunol. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM și Mazmanian, SK 2016. Biogeografia intestinală a microbiotei bacteriene. Nat. Rev. Microbiol. 14:20.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM şi colab. 2018. Variația regională limitează aplicațiile intervalelor de referință ale microbiomului intestinal sănătos și ale modelelor de boală. Nat. Med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. Semnăturile microbiomului intestinal aritmic prezic riscul de diabet de tip 2. Microb gazdă celulară 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. și Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): celebrarea a 100 de ani de imunologie celulară și nu numai. Nat. Rev. Immunol. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. și Núñez, G. 2017. Microbiota intestinală: rol în colonizarea patogenilor, răspunsurile imune și bolile inflamatorii. Imunol. Apoc. 279:70.

9 Belkaid, Y. și Harrison, OJ 2017. Imunitatea homeostatică și microbiota. Imunitate 46:562.

10 Macpherson, AJ și Harris, NL 2004. Interacțiuni între bacteriile intestinale comensale și sistemul imunitar. Nat. Rev. Immunol. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM și Popper, H. 1963. Răspunsul țesutului limfatic la flora microbiană. Studii pe șoareci fără germeni. A.m. J. Pathol. 42:471.

12 Round, JL și Mazmanian, SK 2009. Microbiota intestinală modelează răspunsurile imune intestinale în timpul sănătății și bolii. Nat. Rev. Immunol. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. și Salomon, JC 1971. Imunoglobuline la șoareci axenici intacți, imunizați și contaminați: studiul IgA seric. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. și Muller, MC 1978. Creșterea populației de plasmocite A imunoglobulinei duodenale la șoarecii axenici asociate cu diferite tulpini bacteriene vii sau moarte de origine intestinală. Infecta. Imun. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. și Yoshikai, Y. 1996. Susceptibilitatea crescută la infecția primară cu Listeria monocytogenes la șoarecii fără germeni se poate datora lipsei acumulării de L-selectin+ CD44+ Celulele T în locurile de inflamație. Infecta. Imun. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. și Hansson, GC 2008. Interiorul celor două straturi de mucus Muc2 dependente de mucină din colon este lipsit de bacterii. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM și Hansson, GC 2011. Cele două straturi de mucus ale colonului sunt organizate de mucina MUC2, în timp ce stratul exterior este un legiuitor al interacțiunilor gazdă-microbiene. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 108 (Suppl. 1):4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. și Holm, L. 2001. Stratul de gel de mucus gastrointestinal aderent: grosimea și starea fizică in vivo. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. Prevalența translocației intestinale la om. Gastroenterologie 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. Imunoglobulina G indusă de microbiota intestinală controlează infecția sistemică cu bacterii simbiotice și agenți patogeni. Imunitate 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO și Almeida, RR 2016. Sensarea înnăscută a microbiotei intestinale: modularea bolilor inflamatorii și autoimune. Față. Imunol. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. et al. 2014. Infecția mobilizează celulele stem hematopoietice prin intermediul receptorului cooperant de tip NOD și semnalizarea receptorului de tip Toll. Cell Host Microbe 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV şi colab. 2017. Semnalizarea imună înnăscută TLR4-TRIF indusă de patogeni în celulele stem hematopoietice promovează proliferarea, dar reduce capacitatea competitivă. Cell Stem Cell 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS și King, KY 2017. Antibioticele afectează hematopoieza murină prin epuizarea microbiotei intestinale. Sânge 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. și Jankovic, D. 2017. Sentirea microbiotei de către NOD1 în celulele stromale mezenchimale reglează hematopoieza murină. Sânge 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. Microbiota intestinală promovează hematopoieza pentru a controla infecția bacteriană. Microb gazdă celulară 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. şi colab. 2011. Celulele stem și progenitoare mezenchimale ale măduvei osoase induc emigrarea monocitelor ca răspuns la liganzii receptori de tip toll-like circulanți. Imunitate 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. O linie de celule mieloide independente de Myb și celulele stem hematopoietice. Știința 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP et al. 2013. Homeostazia neutrofilelor la starea de echilibru este dependentă de semnalizarea TLR4/TRIF. Blood 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. Compușii derivați de microbiotă conduc granulopoieza în stare de echilibru prin semnalizarea MyD88/TICAM. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR și colab. 2014. Microbiota reglează homeostazia neutrofilelor și rezistența gazdei la sepsisul Escherichia coli K1 la șoarecii neonatali. Nat. Med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA et al. 2014. CX(3) CR1(+) fagocitele mononucleare susțin producția de IL-22 de celule limfoide înnăscute asociate colitei. J. Exp. Med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. și Weiser, JN 2010. Recunoașterea peptidoglicanului din microbiotă de către Nod1 îmbunătățește imunitatea înnăscută sistemică. Nat. Med. 16:228.

34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. şi colab. 2015. Îmbătrânirea neutrofilelor este reglată de microbiom. Nature 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. Microbiota țesutului mamar uman. Appl. Mediul. Microbiol. 80:3007.

36 Dickson, RP și Huffnagle, GB 2015. Microbiomul pulmonar: noi principii pentru bacteriologia respiratorie în sănătate și boală. PLoS Pathog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. Microbiomul tumoral uman este compus din bacterii intracelulare specifice tipului tumorii. Science 368:973.

38 Macpherson, AJ și Smith, K. 2006. Ganglionii limfatici mezenterici în centrul anatomiei imune. J. Exp. Med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. Ficatul poate acționa ca un firewall care mediază mutualismul între gazdă și microbiota comensală intestinală. Sci. Transl. Med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB și Brunt, EM 2010. Boala ficatului gras nonalcoolic: patologie și patogeneză. Annu. Rev. Pathol. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. Axa intestinului-ficat și microbiota în NAFLD: fiziopatologie perspectivă pentru țintă terapeutică nouă. Curr. Farmacia. Des. 19:5314.

42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. et al. 2020. Localizare hepatică crescută a lipopolizaharidelor în NAFLD umană și experimentală. Hepatologie 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. Semnalizarea hepatică TLR4 în NAFLD obezi. A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 309:G270.

44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. și Wallace, M. 2007. Semnalizarea receptorului de tip Toll-4 și celulele Kupffer joacă roluri esențiale în patogeneza steatohepatitei non-alcoolice. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. Producătorii de endotoxine cresc în exces în microbiota intestinală umană ca agenți cauzali ai bolii hepatice grase nealcoolice. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS și colab. 2012. Receptorul de tip Toll-4 mediază steatohepatita nealcoolică indusă de obezitate prin activarea proteinei de legare a casetei X-1 la șoareci. Gut 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. și Seki, E. 2013. Receptorul toll-like 2 și acidul palmitic contribuie în mod cooperant la dezvoltarea steatohepatitei nealcoolice prin inflamazom. activare la șoareci. Hepatologie 57:577.

48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. Receptorul 9 asemănător Toll promovează steatohepatita prin inducerea interleukinei-1beta la șoareci. Gastroenterologie 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. şi colab. 2012. Disbioza mediată de inflamazomi reglează progresia NAFLD și obezitatea. Nature 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. Microbiota intestinală contribuie la susceptibilitatea individuală la boala hepatică alcoolică. Gut 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. și Schnabl, B. 2019. Metaboliți mici, posibile schimbări mari: o vedere centrată pe microbiotă a bolii hepatice grase non-alcoolice. Gut 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. și Jonkers, DM 2013. Metabolismul etanolului și efectele sale asupra barierei epiteliale intestinale. Nutr. Apoc. 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU și Thurman, RG 2001. Receptorul toll-like 4 este implicat în mecanismul leziunii hepatice precoce induse de alcool la șoareci. Hepatologie 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA și colab. 2014. Activarea inflamazomului NLRP3 este necesară pentru dezvoltarea fibrozei în NAFLD. J. Mol. Med. (Berl.) 92:1069.

55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. et al. 2015. Reducerea endotoxinei atenuează fibroza hepatică prin suprimarea activării celulelor stelate hepatice și remiterea permeabilității intestinale într-un model de steatohepatită non-alcoolică de șobolan. Mol. Med. Rep. 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. şi colab. 2015. Leziunea hepatică în steatohepatita nonalcoolică contribuie la alterarea permeabilității intestinale. Celulă. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC și Mazmanian, SK 2014. Metaboliți specializați din microbiom în sănătate și boală. Cell Metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. și Bäckhed, F. 2016. De la fibre alimentare la fiziologia gazdei: acizii grași cu lanț scurt ca metaboliți bacterieni cheie. Celula 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. și Offermanns, S. 2012. Receptorii cuplați cu proteine ​​G pentru metaboliți energetici ca noi ținte terapeutice. Nat. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. Activarea Gpr109a, receptorul pentru niacină și butiratul metabolit comensal, suprimă inflamația colonului și carcinogeneza. Imunitate 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. Reglarea răspunsurilor inflamatorii de către microbiota intestinală și receptorul chemoatractant GPR43. Nature 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. și colab. 2013. Metaboliții microbieni, acizii grași cu lanț scurt, reglează homeostazia celulelor Treg colonice. Science 341:569.

63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. et al. 2015. Acizii grași dietetici au un impact direct asupra autoimunității sistemului nervos central prin intestinul subțire. Imunitate 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. Metabolismul microbiotei intestinale a fibrelor alimentare influențează boala alergică a căilor respiratorii și hematopoieza. Nat. Med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. și Medzhitov, R. 2014. Butiratul metabolit microbian reglează funcția macrofagelor intestinale prin inhibarea histonei deacetilazei. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. Butiratul și tricostatina A atenuează activarea factorului nuclear kappaB și secreția de factor de necroză tumorală-alfa și măresc secreția de prostaglandine E2 în celulele mononucleare din sângele periferic uman. Nutr. Res. 28:321.