Eterogenitatea diabetului: celule B, fenotipuri și medicină de precizie: lucrările unui simpozion internațional al Institutului de Nutriție, Metabolism și Diabet al Institutului Canadien de Cercetare în Sănătate și al Institutului Național de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi al Institutului Național de Sănătate din SUA

Abstract

Au trecut o sută de ani de la descoperirea insulinei – o realizare care a transformat diabetul dintr-o boală fatală într-o afecțiune cronică gestionabilă. Deceniile de la această realizare importantă au adus inovații și progrese din ce în ce mai rapide în cercetarea diabetului și îngrijirea clinică. Pentru a sărbători munca importantă a secolului trecut și pentru a ajuta la trasarea unui curs pentru continuarea acesteia în următorul, Institutul de Nutriție, Metabolism și Diabet al Institutului Canadien de Cercetare în Sănătate și Institutul Național de Diabet și Digestiv și al Institutului Național de Sănătate din SUA. Kidney Diseases a organizat recent un simpozion internațional comun, care a reunit o cohortă de cercetători cu interese și medii diverse din ambele țări și nu numai pentru a discuta despre încercarea lor colectivă de a înțelege mai bine eterogenitatea diabetului și, astfel, de a obține informații pentru a informa noi direcții în tratamentul și prevenirea diabetului. . Acest articol rezumă lucrările acelui simpozion, care a cuprins cercetări de ultimă oră în diferite aspecte ale biologiei insulelor, eterogenitatea fenotipurilor diabetice și starea actuală și perspectivele medicinei de precizie în diabet.

Click aici pentru a afla ce este Cistanche

Introducere

Au trecut 100 de ani de la descoperirea insulinei – fără îndoială una dintre cele mai importante realizări medicale ale secolului al XX-lea. Inainte ca Frederick G. Banting si colegii sai sa faca aceasta descoperire importanta, diabetul a fost fatal, punand viata persoanelor care l-au dezvoltat in cateva luni pana la cativa ani. Cu toate acestea, izolarea și extracția insulinei și comercializarea ei ulterioară, au transformat diabetul în afecțiunea cronică gestionabilă care este astăzi, cu atât mai mult cu cât progresele cercetării terapeutice, tehnologice și clinice în diabet au continuat să îmbunătățească gestionarea diabetului.

Într-adevăr, deși descoperirea insulinei a schimbat peisajul diabetului pentru totdeauna, s-ar putea argumenta în mod rezonabil că epoca modernă a managementului diabetului a început cu adevărat abia în ultimul sfert al secolului trecut. De exemplu, cine și-ar fi putut imagina în 1976 — la mai bine de 50 de ani de la apariția insulinei — că testul hemoglobinei glicate (HbA1c), efectuat pentru prima dată la acea vreme pe cinci pacienți internați cu diabet zaharat (1), va deveni un test standard de aur pentru evaluarea diabetului, determinarea indicațiilor terapeutice și chiar diagnosticarea diabetului? Raportul inițial care descrie testul HbA1c a afirmat că „concentrația hemoglobinei A1c pare să reflecte cel mai bine concentrația medie de zahăr din sânge în săptămânile sau lunile anterioare” și că „monitorizarea periodică a nivelurilor hemoglobinei A1c oferă o modalitate utilă de documentare a gradului de control al glucozei. metabolismul la pacienții diabetici” (1). De la publicarea acestui articol de reper, progresele translaționale atât în ​​ceea ce privește aplicarea clinică a măsurării HbA1c, cât și îmbunătățirile rezultate în managementul medical al diabetului au fost impresionante și s-au produs într-un ritm mult mai rapid.

S-au întâmplat atât de multe încât este greu de crezut că abia în 1993, cu mai puțin de 30 de ani în urmă, au fost publicate rezultatele Studiului pentru controlul și complicațiile diabetului (2) și lumea a înțeles pe deplin atât importanța crucială a realizării aproape controlul glicemic normal și valoarea substanțială a testului HbA1c în monitorizarea acelui efort. Cu mai puțin de 20 de ani în urmă, în 2002, am aflat din studiul de cercetare a Programului de prevenire a diabetului (3) că debutul diabetului de tip 2 poate fi întârziat sau evitat prin modificarea stilului de viață sau farmacoterapie. Și, cu mai puțin de 3 ani în urmă, a fost publicat încă un studiu de referință, acesta raportând că un curs de teplizumab cu anticorpi anti-CD3 ar putea întârzia progresia către diabetul clinic de tip 1 la persoanele cu risc ridicat (4). Toate acestea au fost realizări majore ale cercetării care au modificat și mai mult cursul managementului diabetului.

Herba Cistanche

Alte descoperiri importante au avut loc, de asemenea, în succesiune rapidă. Noi clase de medicamente - în special inhibitorii 2 de cotransportator sodiu-glucoză și agoniştii receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului - au apărut pe piață, oferind beneficii cardiovasculare și renoprotectoare dincolo de efectele lor glicemice, așa cum au fost evaluate de HbA1c (5). Au existat, de asemenea, progrese uriașe în chirurgia bariatrică, iar standardele de îngrijire medicală în diabet de la American Diabetes Association (ADA) includ acum îndrumări cu privire la rolul său în tratamentul pacienților corespunzători cu diabet de tip 2 (6). Tehnologia a contribuit, de asemenea, în mod semnificativ la gestionarea îmbunătățită a diabetului, cu progrese impresionante realizate în monitorizarea continuă a glucozei (7) și apariția sistemelor hibride de administrare a insulinei în buclă închisă disponibile comercial (8). Au existat, de asemenea, extinderi ale bazei de cunoștințe care sprijină îngrijirea, educația și sprijinul pentru diabet, subliniind faptul că nu există o dietă „unică pentru toate” pentru persoanele cu diabet (9), recunoscând că pacienții ar trebui să fie în centrul ciclul de luare a deciziilor clinice pentru managementul diabetului (10) și subliniind necesitatea de a atenua inechitățile în distribuția determinanților sociali ai sănătății și în furnizarea de îngrijiri medicale (11).

Toate aceste evoluții au informat strategiile recomandate în prezent pentru gestionarea diabetului, așa cum se reflectă în liniile directoare ale numeroaselor organizații profesionale, inclusiv Standardele ADA de îngrijire medicală în diabet. În mod colectiv, aceste progrese ne-au condus la abordarea mai individualizată a tratamentului de astăzi. Folosind diabetul de tip 2 ca exemplu, acum suntem încurajați să ne bazăm selecția terapiilor farmacologice pe prezența sau absența comorbidităților, cum ar fi boala cardiovasculară aterosclerotică și boala renală cronică, independent de HbA1c a pacientului - o schimbare bazată pe dovezile cercetării clinice până în prezent. . În plus, furnizorii sunt, de asemenea, încurajați să ia în considerare importanța relativă a stării de greutate a fiecărui pacient, riscul de hipoglicemie și constrângerile financiare (12).

Cu toate acestea, aceste recomandări mai individualizate, deși neprețuite, în general nu sunt considerate a fi „medicină de precizie”, care poate fi definită ca „o abordare emergentă pentru prevenirea și tratamentul bolilor care ia în considerare variațiile oamenilor în gene, mediu și stil de viață” ( 13). În esență, medicina de precizie este procesul de aplicare a științei biologice pentru a potrivi cea mai potrivită terapie cu cea mai potrivită persoană la momentul cel mai potrivit. Pe măsură ce intrăm în al doilea secol de îngrijire a diabetului de la descoperirea insulinei, medicina de precizie reprezintă cu adevărat următoarea frontieră pentru diabet, iar în următorii ani, cercetarea diabetului se va concentra tot mai mult pe promovarea acestei abordări.

Cistanche tubulosa

În 2013, Franks et al. (14) au raportat că viitorul cercetării privind cel mai bun mod de stratificare a medicamentelor pentru diabet va necesita o înțelegere completă a interacțiunii tuturor elementelor negenetice la care oamenii pot fi expuși (nutriție, activitate fizică, somn, stres etc.) cu elementele cuantificabile. elemente ale fiziomului nostru (de exemplu, genomul, proteomul și metabolomul). Numai în acest fel terapiile de precizie vor deveni o parte de rutină a managementului medical pentru toate persoanele cu diabet, așa cum sunt acum doar pentru cei cu forme monogenice rare ale bolii pentru care factorii fizionomici au fost mai pe deplin elucidați.

Pentru a sărbători încheierea primului secol de inovare a diabetului și pentru a introduce o nouă eră în care medicina de precizie va înflori cu siguranță, Institutul de Nutriție, Metabolism și Diabet al Institutului Canadien de Cercetare în Sănătate (CIHRINMD) și National Institutes of Health din SUA. Institutul de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi (NIH-NIDDK) a organizat recent un simpozion comun. Intitulată „Heterogeneity of Diabetes: b-Cells, Phenotypes, and Precision Medicine”, această colaborare pentru prima dată între primele institute de cercetare a diabetului din Canada și SUA a reunit cercetători din ambele țări și nu numai, virtual, pentru a discuta despre provocările și oportunitățile în căutarea lor. pentru a înțelege mai bine eterogenitatea diabetului și, astfel, a obține perspective care ar putea trasa noi direcții în tratament și prevenire.

Acest articol rezumă lucrările acelui simpozion.

Cistanche capsule și pastile Cistanche

Concluzie

Pe măsură ce încheiem sărbătorirea a 100 de ani de la descoperirea insulinei, suntem recunoscători pentru numeroasele progrese tehnologice, terapeutice și de cercetare recente care au contribuit la îmbunătățirea calității vieții persoanelor cu diabet zaharat și la creșterea șanselor lor de a trăi fără efecte devastatoare. complicatii. Acum știm că putem preveni atât diabetul de tip 1, cât și diabetul de tip 2 și ne aflăm într-un moment interesant cu terapia de înlocuire celulară. Primul secol de inovare a diabetului ne-a poziționat bine ca comunitate științifică pentru a introduce o nouă eră în care medicina de precizie va înflori. Pe cât de importantă a fost descoperirea insulinei pentru gestionarea diabetului în urmă cu 100 de ani, la fel va fi și medicina de precizie, deoarece ne conduce către realizări importante în următorul secol.

Acest simpozion ne-a întărit credința într-un viitor în care promisiunea medicinei personalizate va fi pe deplin realizată. Discuțiile de-a lungul acestui simpozion au subliniat faptul că următorii pași vor necesita clasificări diagnostice mai precise ale diabetului, o identificare mai detaliată a subtipurilor și o mai mare elucidare a eterogenității tiparelor de tratament. Cu toate acestea, participanții la simpozion au recunoscut în mod clar că, indiferent de progresele tehnologice, preferințele individuale ale pacientului vor trebui în continuare luate în considerare, iar pacienții ar trebui și vor rămâne în centrul îngrijirii diabetului. Adagia familiară că „medicina este o artă, nu o știință” este deosebit de relevantă pentru medicina de precizie, deoarece succesul și utilitatea finală a acestei abordări vor depinde atât de înțelegerea furnizorilor, cât și de acceptarea și interacțiunea pacienților. Credem că dezvoltarea și extinderea ulterioară a medicinei de precizie este noua frontieră pentru acest următor secol de inovație în diabet.

referințe

1. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, Saudek C, Lehrman M, Cerami A. Corelation of glucose regulation and hemoglobin A1c in diabetes mellitus. N Engl J Med 1976;295:417–420

2. Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al.; Grupul de cercetare pentru controlul diabetului și complicațiile. Efectul tratamentului intensiv al diabetului zaharat asupra dezvoltării și progresiei complicațiilor pe termen lung în diabetul zaharat insulino-dependent. N Engl J Med 1993;329:977–986

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, şi colab.; Grupul de Cercetare pentru Programul de Prevenire a Diabetului. Reducerea incidenței diabetului de tip 2 cu intervenție în stilul de viață sau metformină. N Engl J Med 2002;346:393–403

4. Herold KC, Bundy BN, Long SA și colab.; Grupul de studiu TrialNet pentru diabetul de tip 1. Un anticorp anti-CD3, teplizumab, la rudele cu risc de diabet de tip 1 [corecția publicată apare în N Engl J Med 2020;382:586]. N Engl J Med 2019;381:603–613

5. Yamada T, Wakabayashi M, Bhalla A, et al. Rezultate cardiovasculare și renale cu inhibitori SGLT-2 versus agoniştii receptorului GLP-1 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică: o revizuire sistematică și o meta-analiză de rețea. Cardiovasc Diabetol 2021;20:14

6. Asociația Americană de Diabet. 8. Managementul obezității pentru tratamentul diabetului de tip 2: Standarde de îngrijire medicală în diabet—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S100–S110

7. Rodbard D. Monitorizarea continuă a glicemiei: o revizuire a studiilor recente care demonstrează rezultate glicemice îmbunătățite. Diabetes Technol Ther 2017;19(Suppl. 3): S25–S37

8. Dovc K, Battelino T. Sisteme de administrare a insulinei în buclă închisă la copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 1. Expert Opin Drug Deliv 2020; 17:157–166

9. Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Terapia nutrițională pentru adulții cu diabet zaharat sau prediabet: un raport de consens. Diabetes Care 2019;42:731–754

10. Asociația Americană de Diabet. 4. Evaluarea medicală cuprinzătoare și evaluarea comorbidităților: Standarde de îngrijire medicală în diabet-2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S40–S52

11. Hill-Briggs F, Adler NE, Berkowitz SA, et al. Determinanții sociali ai sănătății și diabetului: o revizuire științifică. Diabetes Care 2020;44:258–279

12. Asociația Americană de Diabet. 9. Abordări farmacologice ale tratamentului glicemic: Standarde de îngrijire medicală în diabet—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S111–S124

13. Biblioteca Naţională de Medicină. Ce este medicina de precizie? Accesat la 23 iulie 2021. Disponibil la https://ghr.nlm.nih.gov/primer/precisionmedicine/definition

14. Franks PW, Pearson E, Florez JC. Interacțiuni gene-mediu și tratament genetic în diabetul de tip 2: progres, capcane și perspective. Diabetes Care 2013;36:1413–1421

15. Noguchi GM, Huising MO. Integrarea aporturilor care modelează eliberarea hormonilor insulelor pancreatice. Nat Metab 2019;1:1189–1201

16. Huising MO. Reglarea paracrină a secreției de insulină. Diabetologia 2020;63:2057–2063

17. van der Meulen T, Donaldson CJ, C aceres E, et al. Urocortin3 mediază controlul cu feedback negativ dependent de somatostatină al secreției de insulină. Nat Med 2015;21:769–776

18. Blum B, Hrvatin S, Schuetz C, Bonal C, Rezania A, Melton DA. Maturarea funcțională a celulelor beta este marcată de un prag crescut de glucoză și de expresia urocortinei 3. Nat Biotechnol 2012;30:261–264

19. Croze ML, Flisher MF, Guillaume A, et al. Semnalizarea inhibitoare a receptorului de acizi grași liberi 4 în celulele delta reglează secreția de hormon insular la șoareci. Mol Metab 2021;45:101166

20. Benninger RKP, Hodson DJ. O nouă înțelegere a eterogenității celulelor b și a funcției insuliței in situ. Diabet 2018;67:537–547

21. Dybala MP, Hara M. Heterogeneity of the human pancreatic islet. Diabet 2019;68: 1230–1239

22. Johnston NR, Mitchell RK, Haythorne E, et al. Huburile de celule beta dictează răspunsurile insulelor pancreatice la glucoză. Cell Metab 2016;24:389–401

23. van der Meulen T, Mawla AM, DiGruccio MR, et al. Celulele beta virgine persistă de-a lungul vieții într-o nișă neogenă din insulele pancreatice. Cell Metab 2017;25:911–926.e6

24. Westacott MJ, Ludin NWF, Benninger RKP. Subpopulațiile de celule b organizate spațial controlează dinamica electrică pe insulele Langerhans. Biophys J 2017;113:1093–1108

25. Kravets V, Dwelet JM, Schleicher WE, et al. Arhitectura funcțională a insulelor pancreatice: celulele de prim răspuns conduc răspunsul de primă fază [Ca21]. bioRxiv. 24 decembrie 2020 [preprint]. DOI: 10.1101/2020.12.22.424082v1

26. Tong X, Dai C, Walker JT, et al. Acumularea de picături de lipide în insulele pancreatice umane este dependentă atât de vârsta donatorului, cât și de starea de sănătate. Diabet 2020;69:342–354

27. Brissova M, Shostak A, Fligner CL, et al. Insulele umane au mai puține vase de sânge decât insulițele de șoarece, iar densitatea structurilor vasculare a insulelor este crescută în diabetul de tip 2. J Histochem Cytochem 2015;63:637–645

28. Murakami T, Hitomi S, Ohtsuka A, Taguchi T, Fujita T. Sisteme portale pancreatice de insulină-acinare la oameni, șobolani și alte mamifere: microscopie electronică de scanare a modelelor vasculare. Microsc Res Tech 1997;37:478–488

29. Almac¸a J, Weitz J, Rodriguez-Diaz R, Pereira E, Caicedo A. Pericitul insulei pancreatice reglează diametrul capilarului și fluxul sanguin local. Cell Metab 2018;27:630–644.e4

30. Baskin DG. O perspectivă istorică asupra identificării tipurilor de celule în insulele pancreatice Langerhans prin tehnici de colorare și histochimice. J Histochem Cytochem 2015;63: 543–558

31. Rickels MR, Norris AW, Hull RL. O poveste despre două pancrease: patologia exocrină și disfuncția endocrină. Diabetologia 2020;63:2030–2039

32. Hull RL, Gibson RL, McNamara S, et al. Imunoreactivitatea interleukinei-1b insulare este o caracteristică precoce a fibrozei chistice care poate contribui la insuficiența celulelor B. Diabetes Care 2018;41:823–830

33. Bogdani M, Blackman SM, Ridaura C, Bellocq JP, Powers AC, Aguilar-Bryan L. Anomalii structurale în insulițe de la copiii foarte mici cu fibroză chistică pot contribui la diabetul legat de fibroza chistică. Sci Rep 2017;7:17231

34. Hart NJ, Aramandla R, Poffenberger G, et al. Diabetul asociat cu fibroza chistică este cauzat de pierderea insulelor și de inflamație. JCI Insight 2018;3:e98240

35. Moon JS, Won KC. Disfuncția celulelor a pancreatice în diabetul de tip 2: copii bătrâni pe bloc. Diabetes Metab J 2015;39:1–9

36. Camunas-Soler J, Dai XQ, Hang Y, et al. Patch-seq leagă transcriptomele unicelulare cu disfuncția insulelor umane în diabet. Cell Metab 2020;31:1017–1031.e4

37. Dai XQ, Camunas-Soler J, Briant LJB, et al. Deteriorarea heterogenă a funcției celulei a în diabetul de tip 2 este legată de starea de maturare a celulelor. bioRxiv. 8 aprilie 2021 [preprint]. DOI: 10.1101/ 2021.04.08.435504

38. Gorn L, Faradji RN, Messinger S, et al. Impactul transplantului de insuliță asupra controlului glicemic, așa cum este demonstrat de un sistem de monitorizare continuă a glicemiei. J Diabetes Sci Technol 2008;2:221–228

39. Latres E, Finan DA, Greenstein JL, Kowalski A, Kieffer TJ. Navigarea pe două drumuri către normalizarea glucozei în diabet: dispozitive automate de livrare a insulinei și terapia celulară. Cell Metab 2019;29:545–563

40. Naftanel MA, Harlan DM. Transplantul de insuliță pancreatică. PLoS Med 2004;1:e58; test e75

41. McCall M, Shapiro AMJ. Actualizare despre transplantul de insuliță. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007823

42. Krentz NAJ, van Hoof D, Li Z, et al. Fosforilarea NEUROG3 leagă diferențierea endocrină de ciclul celular la progenitorii pancreatici. Dev Cell 2017;41:129–142.e6

43. Krentz NAJ, Lee MYY, Xu EE și colab. Profilul transcriptomului unicelular al șoarecelui și progenitorilor pancreatici derivați de HESC. Rapoarte despre celulele stem 2018;11:1551–1564

44. Balboa D, Barsly T, Lithovius V, et al. Maturarea funcțională, metabolică și transcripțională a celulelor beta derivate din celule stem. bioRxiv. 1 aprilie 2021 [preprint]. DOI: 10.1101/ 2021.03.31.437748

45. Nair GG, Liu JS, Russ HA, et al. Recapitularea grupării celulelor endocrine în cultură promovează maturarea celulelor b derivate din celule stem umane. Nat Cell Biol 2019;21:263–274

46. ​​Veres A, Faust AL, Bushnell HL, et al. Graficul identității celulare în timpul diferențierii celulelor b umane in vitro. Natura 2019:569:368–373

47. Bonner-Weir S, Orci L. Noi perspective asupra microvasculaturii insulelor Langerhans la șobolan. Diabet 1982;31:883–889

48. Reinert RB, Cai Q, Hong JY, et al. Factorul de creștere endotelial vascular coordonează inervația insulelor prin intermediul schelei vasculare. Dezvoltare 2014;141:1480–1491

49. Lin RZ, Moreno-Luna R, Li D, Jaminet SC, Greene AK, Melero-Martin JM. Celulele care formează colonii endoteliale umane servesc ca mediatori trofici pentru grefarea celulelor stem mezenchimale prin semnalizare paracrină. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111: 10137–10142

50. Lin RZ, Lee CN, Moreno-Luna R, et al. Neutrofilele neinflamatorii gazdă mediază grefarea rețelelor vasculare realizate prin bioinginerie. Nat Biomed Eng 2017;1:0081

51. Wang K, Lin RZ, Hong X și colab. Diferențierea robustă a celulelor stem pluripotente umane în celule endoteliale prin modularea temporală a ETV2 cu ARNm modificat. Sci Adv 2020;6: eaba7606

52. Yoshihara E, O'Connor C, Gasser E, et al. Organoizii umani, asemănător insulelor, imuno-evazive, ameliorează diabetul. Nature 2020;586:606–611

53. Pedraza E, Brady AC, Fraker CA, et al. Schele PDMS tridimensionale macroporoase pentru transplantul de insulițe extrahepatice. Transplant de celule 2013;22:1123–1135

54. Tomei AA, Manzoli V, Fraker CA, et al. Proiectarea dispozitivului și optimizarea materialelor pentru acoperirea conformă pentru insulele Langerhans. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:10514–10519

55. Coronel MM, Geusz R, Stabler CL. Atenuarea stresului hipoxic pe insulele pancreatice prin biomaterial generator de oxigen in situ. Biomateriale 2017;129:139–151

56. Stabler CL, Li Y, Stewart JM, Keselowski BG. Ingineria biomaterialelor imunomodulatoare pentru diabetul de tip 1. Nat Rev Mater 2019;4:429–450

57. Moya ML, Hsu YH, Lee AP, Hughes CCW, George SC. Rețele capilare umane perfuzate in vitro. Tissue Eng Part C Methods 2013;19: 730–737

58. Oram RA, Sims EK, Evans-Molina C. Beta cells in type 1 diabetes: mass and function; adormit sau mort? Diabetologia 2019;62:567–577

59. Tersey SA, Nishiki Y, Templin AT, et al. Stresul reticulului endoplasmatic al celulelor insulare B precede apariția diabetului de tip 1 la modelul de șoarece diabetic nonobez. Diabet 2012;61:818–827

60. Marhfour I, Lopez XM, Lefkaditis D, et al. Exprimarea markerilor de stres reticulului endoplasmatic în insulele pacienților cu diabet de tip 1. Diabetologia 2012;55:2417–2420

61. Thompson PJ, Shah A, Ntranos V, Van Gool F, Atkinson M, Bhushan A. Eliminarea țintită a celulelor beta senescente previne diabetul de tip 1. Cell Metab 2019;29:1045–1060.e10

62. Herold KC, Gitelman S, Greenbaum C, şi colab.; Grupul de studiu al Rețelei de toleranță imună ITN007AI. Tratamentul pacienților cu diabet de tip 1 nou debut cu un singur curs de mAb anti-CD3 Teplizumab păstrează producția de insulină până la 5 ani. Clin Immunol 2009;132:166–173

63. Comitetul de redactare pentru Grupul de studiu TrialNet Oral Insulin Diabetes de tip 1; Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ. Efectul insulinei orale asupra prevenirii diabetului la rudele pacienților cu diabet de tip 1: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318: 1891–1902

64. Linsley PS, Greenbaum CJ, Nepom GT. Descoperirea căilor către terapii personalizate în diabetul de tip 1. Diabet 2021;70:831–841

65. Evans-Molina C, Sims EK, DiMeglio LA, et al.; Grupul de studiu TrialNet pentru diabetul de tip 1. b Disfuncția celulară există cu mai mult de 5 ani înainte de diagnosticarea diabetului de tip 1. JCI Insight 2018;3:e120877

66. Sims EK, Bahnson HT, Nyalwidhe J, şi colab.; Grupul de studiu al peptidei C reziduale de schimb T1D. Secreția de proinsulină este o caracteristică persistentă a diabetului de tip 1. Diabetes Care 2019;42:258–264

67. Rodriguez-Calvo T, Chen YC, Verchere CB, et al. Procesarea și secreția prohormonului celulelor B alterate în diabetul de tip 1. Diabet 2021;70: 1038–1050

68. Sims EK, Chaudhry Z, Watkins R, et al. Creșterile raportului seric proinsulină-cpeptidă a jeun preced apariția diabetului de tip 1. Diabetes Care 2016;39:1519–1526

69. Krishnan P, Syed F, Jiyun Kang N, Mirmira RG, Evans-Molina C. Profiling of ARNs from human insule-derrived exosomes in a model of type 1 diabet. Int J Mol Sci 2019;20:5903

70. Engin F, Yermalovich A, Nguyen T, et al. Restaurarea răspunsului proteic desfășurat în celulele b pancreatice protejează șoarecii împotriva diabetului de tip 1 [corecția publicată apare în Sci Transl Med 2013;5:214e11]. Sci Transl Med 2013;5:211ra156

71. Lee H, Lee YS, Harenda Q, et al. Dediferențierea celulelor beta indusă de ștergerea IRE1a previne diabetul de tip 1. Cell Metab 2020;31: 822–836.e5

72. Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB Jr, et al. Accelerarea îmbătrânirii celulelor b determină diabetul, iar senoliza îmbunătățește rezultatele bolii. Cell Metab 2019;30:129–142.e4

73. Brawerman G, Thompson PJ. Terapii cu celule beta pentru prevenirea diabetului de tip 1: de la bancă până la pat. Biomolecules 2020;10:1681

74. Chen J, Hui ST, Couto FM, et al. Deficitul de proteine ​​care interacționează cu tioredoxină induce semnalizarea Akt/Bcl-xL și masa celulelor beta pancreatice și protejează împotriva diabetului. FASEB J 2008; 22:3581–3594

75. Xu G, Chen J, Jing G, Shalev A. Prevenirea pierderii celulelor B și a diabetului cu blocante ale canalelor de calciu. Diabet 2012;61:848–856

76. Ovalle F, Grimes T, Xu G, et al. Verapamilul și funcția celulelor beta la adulții cu diabet de tip 1 cu debut recent. Nat Med 2018;24:1108–1112

77. Thielen LA, Chen J, Jing G, et al. Identificarea unei molecule mici antidiabetice, disponibile pe cale orală, care reglează expresia TXNIP și acțiunea glucagonului. Cell Metab 2020;32: 353–365.e8

78. McCarthy MI. Pictând o nouă imagine a medicinei personalizate pentru diabet. Diabetologia 2017;60:793–799

79. Wasserfall C, Nead K, Mathews C, Atkinson MA. Ipoteza pragului: rezolvarea ecuației hrănire vs natură în diabetul de tip 1. Diabetologia 2011;54:2232–2236

80. Leete P, Oram RA, McDonald TJ, et al.; Echipa de studiu TIGI. Studiile insulinei și proinsulinei în pancreas și ser susțin existența endotipurilor neuropatologice ale diabetului de tip 1 asociate cu vârsta la diagnostic. Diabetologia 2020;63:1258–1267

81. Jacobsen LM, Bocchino L, Evans-Molina C, et al. Riscul de progresie la diabet de tip 1 este foarte variabil la persoanele cu autoanticorpi multipli după screening. Diabetologia 2020;63:588–596

82. Leete P, Willcox A, Krogvold L, et al. Profilurile diferențiale de insulită determină gradul de distrugere a celulelor b și vârsta la debutul diabetului de tip 1. Diabet 2016;65:1362–1369

83. Redondo MJ, Steck AK, Sosenko J, și colab.; Grupul de studiu TrialNet pentru diabet zaharat de tip 1. Polimorfismul genei factor de transcripție 7-ca 2 (TCF7L2) și progresia de la pozitivitate cu autoanticorpi unici la mai mulți la persoanele cu risc de diabet de tip 1. Diabetes Care 2018;41:2480–2486

84. Ferrara-Cook C, Geyer SM, Evans-Molina C, et al.; Grupul de studiu TrialNet pentru diabetul de tip 1. IMC în exces accelerează autoimunitatea insulară la copiii mai mari și adolescenții. Diabetes Care 2020;43:580–587

85. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversia la autoanticorpi multipli insulelor și riscul de progresie spre diabet la copii. JAMA 2013;309:2473–2479

86. Nadeau KJ, Regensteiner JG, Bauer TA și colab. Rezistența la insulină la adolescenții cu diabet zaharat de tip 1 și relația acesteia cu funcția cardiovasculară. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: 513–521

87. Nadeau KJ, Zeitler PS, Bauer TA, et al. Rezistența la insulină la adolescenții cu diabet zaharat de tip 2 este asociată cu capacitatea de efort redusă. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3687–3695

88. AZI Grupul de studiu. Creșterea rapidă a hipertensiunii arteriale și a nefropatiei la tinerii cu diabet zaharat de tip 2: studiul clinic TODAY. Diabetes Care 2013;36:1735–1741

89. Consorțiul RISE. Contraste metabolice între tineri și adulți cu toleranță redusă la glucoză sau diabet de tip 2 recent diagnosticat: I. observații folosind clampa hiperglicemică. Diabetes Care 2018;41:1696–1706

90. Consorțiul RISE. Contraste metabolice între tineri și adulți cu toleranță redusă la glucoză sau diabet de tip 2 diagnosticat recent: II. Observații folosind testul oral de toleranță la glucoză. Diabetes Care 2018;41:1707–1716

91. AZI Grupul de studiu. Un studiu clinic pentru menținerea controlului glicemic la tinerii cu diabet zaharat de tip 2. N Engl J Med 2012;366:2247–2256

92. Bjornstad P, Hughan K, Kelsey MM, et al. Efectul terapiei chirurgicale versus medicale asupra bolii renale diabetice de peste 5 ani la adolescenții obezi sever cu diabet de tip 2. Diabetes Care 2020;43:187–195

93. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Prevalența diabetului zaharat secundar bolilor pancreatice (tip 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012;28:338–342

94. Woodmansey C, McGovern AP, McCullough KA, et al. Incidența, demografia și caracteristicile clinice ale diabetului zaharat al pancreasului exocrin (tip 3c): un studiu de cohortă retrospectiv. Diabetes Care 2017;40:1486–1493

95. Pendharkar SA, Mathew J, Petrov MS. Prevalența specifică vârstei și sexului a diabetului zaharat asociat cu boli ale pancreasului exocrin: un studiu bazat pe populație. Dig Liver Dis 2017;49:540–544

96. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG, et al.; Participanții la conferința de recomandare PancreasFest. Detectarea, evaluarea și tratamentul diabetului zaharat în pancreatita cronică: recomandări de la PancreasFest 2012. Pancreatology 2013;13:336–342

97. Bellin MD, Whitcomb DC, Abberbock J, et al. Caracteristicile pacientului și bolii asociate cu prezența diabetului zaharat la adulții cu pancreatită cronică din Statele Unite. Am J Gastroenterol 2017;112:1457–1465

98. Cho J, Scragg R, Petrov MS. Diabetul postpancreatită conferă un risc mai mare de cancer pancreatic decât diabetul de tip 2: rezultate dintr-un registru național de cancer. Diabetes Care 2020;43: 2106–2112

99. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. Prevalența diabetului diagnosticat la adulți după tipul de diabet: Statele Unite ale Americii, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:359–361

100. Asociația Americană de Diabet. 2. Clasificarea și diagnosticarea diabetului zaharat: Standarde de îngrijire medicală în diabet zaharat—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1):S15–S33

101. Riddle MC, Philipson LH, Rich SS, et al. Diabetul monogenic: de la cunoștințe genetice la precizie bazată pe populație în caz. Reflecții de la un forum de experți al editorilor de îngrijire a diabetului. Diabetes Care 2020;43:3117–3128

102. Udler MS. Diabet de tip 2: gene multiple, boli multiple. Curr Diab Rep 2019;19:55

103. Lango Allen H, Johansson S, Ellard S, et al. Variantele de risc poligenic pentru susceptibilitatea diabetului de tip 2 modifică vârsta la diagnosticare în diabetul monogen HNF1A. Diabet 2010;59: 266–271

104. Udler MS, McCarthy MI, Florez JC, Mahajan A. Scoruri de risc genetic pentru diagnosticul diabetului și medicina de precizie. Endocr Rev 2019;40: 1500–1520

105. Goodrich JK, Singer-Berk M, Son R, et al.; Consorții AMP-T2D-GENES. Determinanți ai penetranței și expresivității variabile în condiții metabolice monogenice în 77.184 de exomi. Nat Commun 2021;12:3505

106. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M, et al. Lociurile genetice ale diabetului de tip 2 informați de asociații cu mai multe trăsături indică mecanismele și subtipurile bolii: o analiză de clustering soft. PLoS Med 2018;15:e1002654

107. Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Renale. Studiul RADIANT își propune să facă lumină asupra formelor neobișnuite de diabet. Accesat la 30 iunie 2021. Disponibil la https://www.niddk.nih.gov/health-information/professionals/diabetes-discoveries-practice/radiant-study-aims-to-shine-light-on-unuusual-forms of- Diabet

108. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Managementul hiperglicemiei în diabetul de tip 2, 2018: un raport de consens al Asociației Americane de Diabet (ADA) și Asociației Europene pentru Studiul Diabetului (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669–2701

109. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. Actualizare 2019 privind managementul hiperglicemiei în diabetul de tip 2, 2018: un raport de consens al Asociației Americane de Diabet (ADA) și Asociației Europene pentru Studiul Diabetului (EASD). Diabetes Care 2020;43:487–493

110. Dennis JM, Henley WE, Weedon MN, şi colab.; Consorțiul MASTERMIND. Sexul și IMC modifică beneficiile și riscurile sulfonilureelor ​​și tiazolidinedionelor în diabetul de tip 2: un cadru pentru evaluarea stratificării utilizând datele din studiile clinice și individuale de rutină. Diabetes Care 2018;41: 1844–1853

111. Dennis JM, Shields BM, Hill AV, şi colab.; Consorțiul MASTERMIND. Medicina de precizie în diabetul de tip 2: markerii clinici ai rezistenței la insulină sunt asociați cu răspunsul glicemic modificat pe termen scurt și lung la terapia cu inhibitori DPP-4. Diabetes Care 2018;41:705–712

112. Dennis JM. Medicina de precizie în diabetul de tip 2: utilizarea modelelor de predicție individualizate pentru a optimiza selecția tratamentului. Diabet 2020;69:2075–2085

113. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Chirurgia metabolică versus terapia medicală convențională la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: urmărirea 10-anală a unui studiu deschis, unic, controlat, randomizat. Lancet 2021;397: 293–304

114. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al.; Anchetatorii STAMPEDE. Chirurgia bariatrică versus terapia medicală intensivă pentru diabet: 5-rezultate anuale. N Engl J Med 2017;376:641–651

115. Aminian A. Gastrectomia cu mânecă: procedura chirurgicală metabolică de elecție? Trends Endocrinol Metab 2018;29:531–534

116. Jackness C, Karmally W, Febres G, et al. O dietă foarte scăzută în calorii imită efectul benefic precoce al bypass-ului gastric Roux-en-Y asupra sensibilității la insulină și a funcției celulelor B la pacienții cu diabet de tip 2. Diabet 2013;62:3027–3032

117. Yoshino M, Kayser BD, Yoshino J, et al. Efectele dietei versus bypass gastric asupra funcției metabolice în diabet. N Engl J Med 2020;383: 721–732

118. Hofsø D, Fatima F, Borgeraas H, et al. Bypass gastric versus sleeve gastrectomy la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Oseberg): un studiu controlat, unic, triplu-orb, randomizat. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:912–924

119. Aminian A, Vidal J, Salminen P, et al. Recidiva tardivă a diabetului după intervenția chirurgicală bariatrică: nu este rar, dar nu este un eșec. Îngrijirea diabetului 2020; 43:534–540

120. Still CD, Wood GC, Benotti P, et al. Predicția preoperatorie a remisiunii diabetului de tip 2 după operația de bypass gastric Roux-en-Y: un studiu de cohortă retrospectiv. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:38–45

121. Aron-Wisnewsky J, Sokolovska N, Liu Y, et al. Scorul DiaRem avansat îmbunătățește predicția remisiunii diabetului 1-an post-Roux-en-Y bypass gastric. Diabetologia 2017;60: 1892–1902

122. Plaeke P, Beunis A, Ruppert M, De Man JG, De Winter BY, Hubens G. Review, performance comparison, and validation of models predicting type 2 diabetes remission after bariatric surgery in a Western Europe population. Obes Surg 2021;31:1549–1560

123. Chen R, Mias GI, Li-Pook-Than J, et al. Profilul omic personal dezvăluie fenotipuri moleculare și medicale dinamice. Celula 2012; 148:1293–1307

124. Zhou W, Sailani MR, Contrepois K, et al. Multi-omica longitudinală a dinamicii gazdă-microb în prediabet. Nature 2019;569:663–671

125. Piening BD, Zhou W, Contrepois K, et al. Profiluri omice personale integrative în perioadele de creștere și pierdere în greutate. Cell Syst 2018;6: 157–170.e8

126. Ahadi S, Zhou W, Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, et al. Markeri personali de îmbătrânire și genotipuri dezvăluiți prin profilare longitudinală profundă. Nat Med 2020;26:83–90

127. Li X, Dunn J, Salins D, et al. Sănătate digitală: urmărirea fiziomilor și a activității folosind biosenzori portabili dezvăluie informații utile legate de sănătate. PLoS Biol 2017;15:e2001402

128. Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, Contrepois K, Moneghetti KJ, et al. O abordare longitudinală a datelor mari pentru sănătatea de precizie. Nat Med 2019; 25:792–804

129. Hall H, Perelman D, Breschi A, et al. Glucotipurile dezvăluie noi modele de dereglare a glucozei. PLoS Biol 2018;16:e2005143

130. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Diferențele etnice în incidența prediabetului în rândul imigranților în Canada: un studiu de cohortă bazat pe populație. BMC Med 2019;17:100

131. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Variația etnică a conversiei prediabetului în diabet în rândul populațiilor de imigranți în raport cu rezidenții născuți în Canada: un studiu de cohortă bazat pe populație. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e000907

132. Chiu M, Austin PC, Manuel DG, Shah BR, Tu JV. Derivarea punctelor limită ale IMC specifice etnice pentru evaluarea riscului de diabet. Diabetes Care 2011;34: 1741–1748

133. Weisman A, Tu K, Yong J, et al. Validarea unui algoritm de diabet de tip 1 folosind înregistrări medicale electronice și date administrative de asistență medicală pentru a studia incidența populației și prevalența diabetului de tip 1 în Ontario, Canada. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e001224

134. Haffner SM, Lehto S, R€onnemaa T, Py€or€al€a K, Laakso M. Mortalitatea prin boala coronariană la subiecții cu diabet de tip 2 și subiecții nondiabetici cu și fără infarct miocardic anterior. N Engl J Med 1998;339:229–234

135. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Relația dintre vârstă și bolile cardiovasculare la bărbați și femei cu diabet zaharat în comparație cu persoanele nediabetice: un studiu de cohortă retrospectiv bazat pe populație. Lancet 2006;368:29–36

136. Rawshani A, Sattar N, Franz en S, et al. Mortalitatea în exces și bolile cardiovasculare la adulții tineri cu diabet zaharat de tip 1 la vârsta de debut: un studiu de cohortă la nivel național, bazat pe registre. Lancet 2018;392:477–486 137. Ravaut M, Sadeghi H, Leung KK, et al. Prezicerea rezultatelor adverse din cauza complicațiilor diabetului cu învățare automată folosind date administrative de sănătate. NPJ Digit Med 2021;4:24

138. Booth GL, Creatore MI, Moineddin R, et al. Cartierele de netrecut, sărăcia și riscul de diabet în rândul imigranților recent în Canada, în comparație cu rezidenții pe termen lung. Diabetes Care 2013;36:302–308

139. Creatore MI, Glazier RH, Moineddin R, et al. Asocierea accesibilității pe jos în cartier cu modificarea excesului de greutate, a obezității și a diabetului zaharat. JAMA 2016;315:2211–2220

140. Booth GL, Luo J, Park AL, Feig DS, Moineddin R, Ray JG. Influența temperaturii mediului asupra riscului de diabet gestațional. CMAJ 2017;189:E682–E689

141. Chung WK, Erion K, Florez JC, et al. Medicina de precizie în diabet: un raport de consens de la Asociația Americană de Diabet (ADA) și Asociația Europeană pentru Studiul Diabetului (EASD). Diabetes Care 2020;43:1617–1635

142. Whitcomb DC. Primer pentru medicina de precizie pentru tulburari cronice complexe. Clin Transl Gastroenterol 2019;10:e00067

143. Kodama K, Zhao Z, Toda K, et al. Studiul de asociere la nivelul genomului bazat pe expresie leagă proteina care leagă vitamina D cu autoantigenitatea în diabetul de tip 1. Diabet 2016;65:1341–1349

144. Kodama K, Horikoshi M, Toda K, et al. Studiul de asociere la nivelul genomului bazat pe expresie leagă receptorul CD44 din țesutul adipos cu diabetul de tip 2. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:7049–7054

145. Peterson TA, Fontil V, Koliwad SK, Patel A, Butte AJ. Cuantificarea variației în utilizarea tratamentului pentru diabetul de tip 2 în cinci sisteme majore de sănătate ale Universității din California. Diabetes Care 2021;44:908–914

146. Rajkomar A, Oren E, Chen K, et al. Învățare profundă scalabilă și precisă cu fișe electronice de sănătate. NPJ Digit Med 2018;1:18

147. Florez JC. Medicina de precizie in diabet: este timpul? Diabetes Care 2016;39:1085–1088

148. Ahlqvist E, Storm P, K€ar€aj€am€aki A, et al. Subgrupuri noi de diabet zaharat la adulți și asocierea lor cu rezultatele: o analiză de grup bazată pe date a șase variabile. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:361–369

William T. Cefalu,1 Dana K. Andersen,2 Guillermo Arreaza-Rub ın,1 Christopher L. Pin,3 Sheryl Sato,1 C. Bruce Verchere,4–6 Minna Woo,7–9 și Norman D. Rosenblum,10 –12 în numele comitetului de planificare a simpozionului, moderatori și vorbitori

1 Divizia de Diabet, Endocrinologie și Boli Metabolice, Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și de Rinichi, National Institutes of Health, Bethesda, MD

2 Division of Digestive Diseases and Nutrition, National Institute of Diabet and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD

3 Departamente de Fiziologie și Farmacologie, Pediatrie și Oncologie, Universitatea din Western Ontario și Divizia de Genetică și Dezvoltare, Institutul de Cercetare pentru Sănătatea Copiilor, Institutul de Cercetare în Sănătate Lawson, Londra, Ontario, Canada

4 departamente de chirurgie și patologie și medicină de laborator, Universitatea British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada

5 BC Spitalul de Copii, Vancouver, British Columbia, Canada

6 UBC Center for Molecular Medicine and Therapeutics, Vancouver, British Columbia, Canada

7 Departamente de Medicină și Imunologie, Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

8 Division of Endocrinology and Metabolism, University Health Network și Sinai Health System, Toronto, Ontario, Canada

9 Toronto General Hospital Research Institute, Toronto, Ontario, Canada